培美曲塞聯(lián)合長春瑞濱治療一線化療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的療效研究

魯亮，劉愛華，張漢群，曹輝，李勇，馮志宇，李杭*

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者常用的治療手段是化療、手術(shù)和/或放療，預(yù)后較差。該類患者若一線化療方案失敗后，常更換化療藥物或采用最佳支持治療，如單藥吉西他濱、阿霉素、伊立替康等，但治療藥物有限，療效不佳。研究表明，培美曲塞對多種腫瘤有效［1-2]。培美曲塞治療宮頸癌的臨床效果研究早有報道［3]。有研究證實長春瑞濱對許多實體瘤及淋巴瘤有抗癌活性［4]，對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌也具有抗癌活性［5]。因此，對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌一線化療方案失敗或復(fù)發(fā)者，使用培美曲塞聯(lián)合長春瑞濱化療具有可行性。本研究旨在探討培美曲塞聯(lián)合長春瑞濱作為二線藥物對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的療效和毒副作用。

1 資料與方法

1.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn) （1）經(jīng)組織病理學(xué)檢查明確診斷為宮頸癌；（2）同步放化療后疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)；（3）行一線聯(lián)合化療方案后疾病再次出現(xiàn)進(jìn)展；（4）經(jīng)CT、MRI或超聲檢查有一個可測量的病灶；（5）血常規(guī)檢查基本正常，肝、腎功能檢查無明顯異常；（6）凝血功能基本正常。

1.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn) （1）有嚴(yán)重的心血管疾??；（2）對培美曲塞及長春瑞濱過敏；（3）合并其他惡性腫瘤；（4）治療前2周內(nèi)出現(xiàn)凝血功能異常；（5）乙型肝炎及HIV感染者；（6）合并相關(guān)疾病需要使用抗凝藥物治療；（7）濫用藥物或酒精成癮；（8）有人格障礙或精神疾病。

1.3 臨床資料 回顧性分析2014年1月—2017年12月貴州省人民醫(yī)院收治的29例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的臨床資料。

1.4 治療方法 培美曲塞（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，商品名：賽珍）的劑量及用法為500 mg/m2，靜脈滴注（時間＞10 min），第1天。使用培美曲塞前1周患者開始每天口服葉酸400 μg，并肌肉注射維生素B121000 μg；使用培美曲塞前1 d、當(dāng)天及使用后第1天口服地塞米松4 mg/次，2次/d。整個治療周期內(nèi)每天服用葉酸400 μg，在最后1次培美曲塞給藥后21 d停服葉酸；維生素B12每3周期注射1次。長春瑞濱（海南越洋生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)，商品名：酒石酸長春瑞濱）的劑量及用法為30 mg/m2，靜脈滴注，第1天和第8天。每21 d為1個周期，共化療4～6個周期。治療期間每周至少檢查1次血常規(guī)，若患者出現(xiàn)3～4級的血液學(xué)毒性，則推遲化療，如果推遲時間超過2周，則退出研究組。

1.5 近期療效和毒副作用評價 治療結(jié)束后進(jìn)行療效評價，根據(jù)實體腫瘤的療效評定（RECIST 1.1）標(biāo)準(zhǔn)［6]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），有效率（ER）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。根據(jù)美國國立癌癥研究所（NCI）制定的通用毒性評價標(biāo)準(zhǔn)（CTC3.0版）評定毒副作用級別［7]，分為0～4級。

本研究價值：

宮頸癌患者在一線方案化療后疾病有可能出現(xiàn)進(jìn)展或緩解后再次出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，此時二線藥物選擇非常有限，并且療效欠佳，通常選用單藥化療，如吉西他濱、伊立替康、紫杉醇、培美曲塞、長春瑞濱等。本研究觀察了培美曲塞聯(lián)合長春瑞濱對一線化療失敗的復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性宮頸癌的療效，結(jié)果顯示，二藥聯(lián)用的近期療效較好，毒副作用患者可耐受，遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步研究。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 16.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計數(shù)資料以相對數(shù)表示，計算ER和DCR；率的比較采用χ2檢驗，療效比較采用非參數(shù)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 29例患者中位年齡為48歲（35～56歲）；體能狀態(tài)評分（ECOG）1分21例，2分8例；鱗癌24例，腺癌5例；盆腔外出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶24例，盆腔內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶5例；化療4個周期6例，5個周期9例，6個周期14例。

2.2 近期療效 29例患者至少完成4個周期的化療，無CR患者。29例患者中6例（20.7%）PR，中位PR為2.4個月（1.8～10.2個月），行6個周期化療；9例（31.0%）SD，中位SD為3.8個月（3.2～15.2個月），其中1例行5個周期化療、8例行6個周期化療；14例PD（48.3%），其中6例行4個周期、8例行5個周期化療。ER為20.7%（6/29），DCR為51.7%（15/29）。中位無疾病進(jìn)展生存（PFS）時間為6.5個月（2.6～13.7個月），中位總生存（OS）時間為10.2個月（2.6～30.1個月）。

宮頸鱗癌、腺癌患者行培美曲塞聯(lián)合長春瑞濱的療效、ER、DCR比較，盆腔內(nèi)、外有轉(zhuǎn)移病灶患者行培美曲塞聯(lián)合長春瑞濱的療效、ER、DCR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1～2）。

表1 宮頸鱗癌、腺癌患者行培美曲塞聯(lián)合長春瑞濱化療的近期療效〔n（%）〕Table 1 Short-term efficacy of pemetrexed combined with vinorelbine chemotherapy in patients with different pathological types of cervical cancer

表2 盆腔內(nèi)、外有轉(zhuǎn)移病灶患者行培美曲塞聯(lián)合長春瑞濱的近期療效比較〔n（%）〕Table 2 Short-term efficacy of pemetrexed combined with vinorelbine chemotherapy in patients with different metastatic lesions of cervical cancer

2.3 毒副作用 患者均有不同程度的毒副作用，較重的（3～4級）毒副作用包括白細(xì)胞計數(shù)減少、中性粒細(xì)胞計數(shù)減少、血小板計數(shù)減少，其次是惡心嘔吐、貧血、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（見表3）。經(jīng)過給予粒細(xì)胞集落刺激因子升白細(xì)胞、白介素11升血小板，輸注血小板、濃縮紅細(xì)胞及保肝、營養(yǎng)支持處理，患者均能按周期完成化療，未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。

表3 培美曲塞聯(lián)合長春瑞濱治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的毒副作用（n=29）Table 3 Toxic side effects of combined chemotherapy with pemetrexed and vinorelbine in recurrent and metastatic cervical cancer

3 討論

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者幾乎不能治愈，因復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性病灶常為多發(fā)性，初始治療時已經(jīng)行過放化療治療，因此再次通過手術(shù)或/和放療很困難，通?？紤]系統(tǒng)姑息性化療及對癥支持治療，或參加臨床試驗，盡可能減輕患者痛苦及延長患者生命。順鉑為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌最有效的化療藥物［8]。但絕大多數(shù)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者初始化療時使用順鉑，因此對鉑類藥物不再敏感［9-10]。一線聯(lián)合化療方案包括順鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗、順鉑+紫杉醇、順鉑+拓?fù)涮婵岛涂ㄣK+紫杉醇［11-14]。培美曲塞作為二線治療藥物治療宮頸癌的效果已有報道［15]，臨床研究顯示，PR為15%（4/27），SD為59%（16/27），PFS和OS分別為3.1個月和7.4個月。南非研究報道顯示，培美曲塞治療宮頸癌的有效率為21%［16]。長春瑞濱二線治療宮頸癌的研究顯示，CR為2.3%（1/44），PR為9.1%（4/44），SD為22.7%（10/44），DCR 為 34.1%（15/44）［17]。 美 國M.D.Anderson癌癥中心也報道了長春瑞濱對宮頸癌的活性［18]。

本研究培美曲塞聯(lián)合長春瑞濱二線治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。近期療效方面，PR和SD分別為20.7%和31.0%，DCR為51.7%；PFS和OS分別為6.5、10.2個月。研究顯示，培美曲塞聯(lián)合長春瑞濱化療的PR均優(yōu)于其單藥化療，SD優(yōu)于單藥長春瑞濱，低于單藥培美曲塞，PFS和OS均優(yōu)于其單藥化療［13，15]。因此，對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，培美曲塞聯(lián)合長春瑞濱作為二線治療方案在近期療效方面優(yōu)于其單藥化療。分層分析顯示，培美曲塞聯(lián)合長春瑞濱化療對宮頸鱗癌、腺癌療效類似，對盆腔內(nèi)、外出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶患者效果也無差異。

本研究顯示，化療過程中最常見的毒副作用是血液學(xué)毒性，比較嚴(yán)重的毒副作用（3級和4級）包括白細(xì)胞計數(shù)減少、中性粒細(xì)胞計數(shù)減少、血小板計數(shù)減少?？傊委熯^程中患者基本能耐受，無治療性相關(guān)死亡。

本研究的病例數(shù)有限，未設(shè)對照組，采用單組分析，結(jié)論尚不確定，今后將繼續(xù)收集病例進(jìn)一步驗證。培美曲塞聯(lián)合長春瑞濱治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者二線化療的療效需要更多臨床研究進(jìn)一步證實。