骨誘導(dǎo)性磷酸鈣陶瓷——從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用

樊渝江 張興棟 四川大學(xué)國(guó)家生物醫(yī)學(xué)材料工程技術(shù)研究中心 （成都 610064）

生物材料，又稱(chēng)為生物醫(yī)用材料，是20世紀(jì)中后期迅速發(fā)展起來(lái)的一類(lèi)高技術(shù)材料，其主要功能是用于人體的組織或器官的診斷、修復(fù)、替換及增進(jìn)其功能等。生物材料的作用機(jī)理與藥物不同，其功能的實(shí)現(xiàn)不須通過(guò)新陳代謝或免疫反應(yīng)等生物學(xué)過(guò)程，但其作用是藥物不能取代的，在保障人類(lèi)的健康中具有不可替代的作用。按照國(guó)際慣例，生物材料及其制品歸屬于醫(yī)療器械的范疇進(jìn)行管理。

現(xiàn)代意義上的生物材料起源于上世紀(jì)40年代中期，經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展，在80年代初期逐步形成具有一定體系的現(xiàn)代生物材料科學(xué)。90年代以來(lái)，隨著材料科學(xué)、生物技術(shù)、納米技術(shù)、臨床醫(yī)療等領(lǐng)域的進(jìn)步，生物材料及其制品體現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)和巨大的臨床需求，發(fā)展非常迅速，生物相容性，即生物材料在特定的應(yīng)用中引起適當(dāng)?shù)乃拗鞣磻?yīng)和有效作用的能力，作為生物材料科學(xué)的核心問(wèn)題，已經(jīng)從宏觀水平和組織水平逐步發(fā)展到細(xì)胞水平和蛋白、基因等分子水平。同時(shí)，生物材料及其制品產(chǎn)業(yè)即使在近年全球經(jīng)濟(jì)形勢(shì)普遍低迷不振的大環(huán)境下，仍然以超過(guò)13%的年增長(zhǎng)率高速增長(zhǎng)，并正在發(fā)展成為世界經(jīng)濟(jì)的支柱性產(chǎn)業(yè)之一。

骨科生物材料是生物醫(yī)用材料應(yīng)用最為成功的領(lǐng)域之一。由生物材料制成的各類(lèi)骨科植入器械能修復(fù)、增進(jìn)或替換因?yàn)榧膊　?chuàng)傷等而喪失的骨組織、關(guān)節(jié)等，或者增進(jìn)骨骼、關(guān)節(jié)的某些功能，從而促進(jìn)患者的康復(fù)，提高和改善其生活質(zhì)量，在骨科的各個(gè)分支起著必不可少的作用。[1]我國(guó)骨科生物材料的市場(chǎng)規(guī)模在2010年達(dá)到16億美元，雖然僅占世界市場(chǎng)4%的份額，但在2006～2009年期間，其復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到20%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)世界市場(chǎng)的同期增長(zhǎng)率。

盡管各種骨科器械在臨床應(yīng)用中取得了巨大的成功，但是隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展和人們對(duì)健康保健要求的提高，常規(guī)的生物材料及其制品也表現(xiàn)出諸多不足。通常來(lái)講，各種植入器械植入體內(nèi)后，都是以異物的形式存在于體內(nèi)，其性能和壽命均受到很多限制。當(dāng)代科學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)的進(jìn)展對(duì)人體組織器官的修復(fù)或替換提出了全新的要求，即再生或重建有生命的人體組織或器官，實(shí)現(xiàn)被損壞的組織或器官的永久康復(fù)。[2]與此相應(yīng)，生物材料的發(fā)展進(jìn)入一個(gè)嶄新的階段。傳統(tǒng)的生物材料已不能滿(mǎn)足醫(yī)學(xué)發(fā)展的要求，賦予材料生物結(jié)構(gòu)和生物功能，誘導(dǎo)組織或器官再生成為生物材料面臨的新的挑戰(zhàn)，也是當(dāng)代生物材料科學(xué)與工程的前沿和發(fā)展方向。[3]

生物陶瓷是應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)的陶瓷材料，是重要的生物材料之一。早期的生物陶瓷主要是生物惰性的，被廣泛地用于整形外科，心血管和口腔外科等臨床應(yīng)用中，例如，人工關(guān)節(jié)的耐磨頭，抗凝各向同性碳涂層，假牙等。[4]隨后，出現(xiàn)了如生物玻璃和羥基磷灰石陶瓷等生物活性陶瓷，它們可在植入體內(nèi)后與機(jī)體的骨或軟組織之間形成化學(xué)結(jié)合的界面，開(kāi)辟了新的成功的臨床應(yīng)用前景。[5]但是當(dāng)時(shí)大量研究主要集中在磷酸鈣陶瓷的骨傳導(dǎo)性，即陶瓷材料植入骨內(nèi)后，周?chē)墓墙M織能沿著材料的表面或內(nèi)部孔隙的表面爬行生長(zhǎng)，并與材料表面形成化學(xué)鍵結(jié)合的材料-組織界面。四川大學(xué)生物材料工程研究中心從上世紀(jì)80年代開(kāi)始開(kāi)展磷酸鈣生物陶瓷的研究和開(kāi)發(fā)，90年代初期發(fā)現(xiàn)植入非骨部位的具有特定組成和結(jié)構(gòu)的多孔磷酸鈣陶瓷中有新骨形成的現(xiàn)象，[6]率先提出一定組成和結(jié)構(gòu)的磷酸鈣生物陶瓷具有骨誘導(dǎo)性的觀點(diǎn)。[7]通過(guò)對(duì)磷酸鈣陶瓷異位植入后骨組織形成過(guò)程中組織學(xué)研究、材料特性研究、以及材料-機(jī)體相互作用的研究， 發(fā)現(xiàn)多孔磷酸鈣生物陶瓷可引導(dǎo)機(jī)體纖維結(jié)締組織細(xì)胞和骨髓基質(zhì)干細(xì)胞長(zhǎng)入或進(jìn)入孔隙，提供成骨必須的間充質(zhì)細(xì)胞，[8]并刺激細(xì)胞分泌和選擇性吸附BMPs，TGF-β，IGF-1，PDGF等內(nèi)源性骨誘導(dǎo)信號(hào)分子，[9]激活和調(diào)控細(xì)胞成骨相關(guān)基因級(jí)聯(lián)表達(dá)，[10]調(diào)控干細(xì)胞沿成骨細(xì)胞系分化，并進(jìn)而誘導(dǎo)骨組織的形成，證明了磷酸鈣陶瓷材料骨誘導(dǎo)過(guò)程中的細(xì)胞、細(xì)胞分化和成骨過(guò)程與自然骨的再生或重建過(guò)程一致，是正常的骨發(fā)生和形成過(guò)程。[11]這一發(fā)現(xiàn)突破了傳統(tǒng)的“無(wú)生命的生物材料不可能具有誘導(dǎo)組織再生的生物功能，只有活性生物物質(zhì)才可能誘導(dǎo)組織形成”的觀點(diǎn)，證明了無(wú)生命的人工材料可于體內(nèi)發(fā)生生物化學(xué)反應(yīng)，形成類(lèi)自然骨組成和多孔結(jié)構(gòu)，從而引導(dǎo)機(jī)體自身間充質(zhì)干細(xì)胞長(zhǎng)入材料中的孔隙；富集和刺激細(xì)胞分泌內(nèi)源性骨誘導(dǎo)信號(hào)分子；與生物環(huán)境協(xié)同作用，激活和調(diào)控細(xì)胞級(jí)聯(lián)基因表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞沿成骨細(xì)胞系途徑分化，最終形成新骨。在這一過(guò)程中，具有骨誘導(dǎo)性的生物是其關(guān)鍵因素。骨誘導(dǎo)性材料植入體內(nèi)后引起的一系列生物反應(yīng)，改變了體內(nèi)固有的生物微環(huán)境，從而影響細(xì)胞的基因表達(dá)并誘發(fā)骨組織的形成。國(guó)內(nèi)外很多研究陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多孔羥基磷灰石陶瓷、羥基磷灰石和磷酸三鈣雙相陶瓷、β-磷酸三鈣陶瓷以及磷酸鈣骨水泥植入體內(nèi)后可在異位誘導(dǎo)骨組織的形成。[12]研究表明，三維多孔結(jié)構(gòu)是出現(xiàn)骨誘導(dǎo)性的先決條件，只有具有可以讓組織長(zhǎng)入的貫通性大孔（＞100μm），而且孔壁具有豐富的微米和納米級(jí)小孔，并且在表面形成類(lèi)骨磷灰石層的多孔材料，才具有誘導(dǎo)成骨度的作用，而致密的，或有大孔但孔壁不含微孔，以及表面難形成類(lèi)骨磷灰石層的材料，都不表現(xiàn)骨誘導(dǎo)作用。[13]這些骨誘導(dǎo)性的誘發(fā)因素具有一定的普適性，具有三維多孔結(jié)構(gòu)和表面活化形成磷灰石層的生物惰性Ta，TiO2，Al2O3等，也發(fā)現(xiàn)具有誘導(dǎo)成骨作用，揭示了誘發(fā)材料骨誘導(dǎo)作用的材料學(xué)因素，表明材料的本體組成并非骨誘導(dǎo)作用的決定性因素，“……所有骨傳導(dǎo)材料，其在體內(nèi)誘導(dǎo)類(lèi)骨磷灰石層形成并具有特定的多孔結(jié)構(gòu)，可能成為骨誘導(dǎo)材料。這個(gè)發(fā)現(xiàn)可以解釋骨誘導(dǎo)作用的本質(zhì)，并導(dǎo)致劃時(shí)代的用于組織再生的骨誘導(dǎo)生物材料的到來(lái)。”[14]

生物材料骨誘導(dǎo)性的發(fā)現(xiàn)和證實(shí)，為骨修復(fù)材料的開(kāi)發(fā)開(kāi)辟了新的途徑。四川大學(xué)生物材料工程研究中心應(yīng)用理論研究的成果，設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)了國(guó)際新一代人工骨——骨誘導(dǎo)人工骨產(chǎn)品，按照ISO10993系列標(biāo)準(zhǔn)的要求，制定了產(chǎn)品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)其生物相容性進(jìn)行了長(zhǎng)期評(píng)價(jià)，5年長(zhǎng)期植入的結(jié)果表明，新骨的生長(zhǎng)僅僅發(fā)生在植入體的內(nèi)部，而不會(huì)無(wú)限制的任意生長(zhǎng)，同時(shí)植入體材料在新骨形成過(guò)程中逐步發(fā)生生物降解，并被新生骨逐步取代，新生骨的組織學(xué)特性和基因表達(dá)與正常骨一致，實(shí)現(xiàn)骨了組織的再生修復(fù)。經(jīng)過(guò)完善的臨床前動(dòng)物試驗(yàn)后，開(kāi)展了全面的臨床試驗(yàn)，獲得了良好的療效，證明了骨誘導(dǎo)人工骨的骨誘導(dǎo)作用是生物安全的，可誘導(dǎo)新骨再生，重建骨缺損，加速骨康復(fù)，并獲得了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的醫(yī)療器械注冊(cè)證。產(chǎn)品推向市場(chǎng)后，在骨科和口腔領(lǐng)域獲得了大量的應(yīng)用，除作為骨缺損的填充材料外，還成功地用于股骨粗隆部位的Brodie膿腫的修復(fù)、脊柱的矯正修復(fù)、頜骨缺損修復(fù)、下頜增大修復(fù)、鼻梁增高修復(fù)、口腔種植修復(fù)等，臨床應(yīng)用已超過(guò)30000例，取得了良好的療效。 臨床應(yīng)用中也發(fā)現(xiàn)一些問(wèn)題，如臨床應(yīng)用范圍有待擴(kuò)大、產(chǎn)品品種尚待進(jìn)一步開(kāi)發(fā)等，目前四川大學(xué)生物材料工程研究中心正著力針對(duì)骨誘導(dǎo)作用的優(yōu)化、力學(xué)性能的強(qiáng)化、產(chǎn)品品種的增加、應(yīng)用范圍的擴(kuò)大等開(kāi)展研究開(kāi)發(fā)。同時(shí)，在骨誘導(dǎo)性材料研究的啟示下，研究發(fā)現(xiàn)生物材料通過(guò)自身優(yōu)化設(shè)計(jì)，不僅可誘導(dǎo)骨、而且可誘導(dǎo)其他非骨組織形成，并針對(duì)軟骨誘導(dǎo)性水凝膠材料、血管誘導(dǎo)性材料、神經(jīng)誘導(dǎo)材料等展開(kāi)了大量工作。

生物材料及其制品的研究開(kāi)發(fā)是一個(gè)多學(xué)科交叉的系統(tǒng)科學(xué)與工程問(wèn)題，從基礎(chǔ)研究開(kāi)始，就涉及材料科學(xué)、生命科學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等眾多學(xué)科，在基礎(chǔ)研究和實(shí)驗(yàn)室成果的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步發(fā)展到產(chǎn)品開(kāi)發(fā)、產(chǎn)業(yè)化實(shí)施、臨床應(yīng)用等過(guò)程中，更涉及標(biāo)準(zhǔn)法規(guī)、質(zhì)量管理體系、市場(chǎng)策略、詢(xún)證醫(yī)學(xué)、醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)等大量的學(xué)科和專(zhuān)業(yè)，還與資金投入模式、產(chǎn)權(quán)分配模式等直接相關(guān)。產(chǎn)品在臨床驗(yàn)證和臨床應(yīng)用后，還應(yīng)該根據(jù)反饋的問(wèn)題進(jìn)行深入研究和進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。因此，生物材料及其制品的研究開(kāi)發(fā)需要建立多學(xué)科的轉(zhuǎn)化團(tuán)隊(duì)和先進(jìn)的運(yùn)作機(jī)制，從產(chǎn)品立項(xiàng)開(kāi)始，在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)評(píng)估模型、臨床試驗(yàn)及其評(píng)估模型、國(guó)際、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量管理體系的法規(guī)、現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)、市場(chǎng)評(píng)估及開(kāi)發(fā)策略、資料、數(shù)據(jù)綜合分析的模型及軟件、融資及恰當(dāng)?shù)墓蓹?quán)分配模式等多方面綜合協(xié)調(diào)，合理分配各種資源。骨誘導(dǎo)人工骨材料的研究開(kāi)發(fā)從基礎(chǔ)理論的提出和證實(shí)，到實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)化為小批量生產(chǎn)，并獲得成功的臨床應(yīng)用，完成了從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用的第一次反饋循環(huán)。在此基礎(chǔ)上，更深入的組織誘導(dǎo)性生物材料及制品的研究開(kāi)發(fā)已經(jīng)發(fā)展成為一個(gè)正在探索的發(fā)展新一代生物材料的新方向，有待進(jìn)一步長(zhǎng)期研究?，F(xiàn)有的研究表明，組織誘導(dǎo)性生物材料的發(fā)展可能改變生物材料科學(xué)與工程的面貌，對(duì)生命科學(xué)、材料科學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展也具有重要意義，有著光明的科學(xué)和應(yīng)用前景。同時(shí)，組織誘導(dǎo)性生物材料是我國(guó)生物材料科學(xué)在國(guó)際領(lǐng)先的一個(gè)領(lǐng)域，值得進(jìn)一步加大力度研究開(kāi)發(fā)。

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