特發(fā)性男性不育藥物治療的相關(guān)問(wèn)題

李宏軍

北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科(100730)

自從1992年發(fā)明卵細(xì)胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)治療男性不育以來(lái)，對(duì)難治性男性不育的治療取得突破性進(jìn)展，過(guò)去曾廣受關(guān)注的經(jīng)驗(yàn)性治療方法正逐漸淡出人們的視野，但傳統(tǒng)方法理應(yīng)受到高度重視，藥物作為傳統(tǒng)治療方法是重要的手段之一，并往往被首先采用。

藥物治療男方因素引起的不育，首先應(yīng)該找到引起不育的真正原因，并根據(jù)原因?qū)ΠY下藥。遺憾的是，到目前為止對(duì)很多男性不育的真正病因并不能確定，臨床經(jīng)常診斷的所謂無(wú)精子癥、少弱畸形精子癥等，也只是對(duì)精液分析結(jié)果進(jìn)行病理分類，并不能確切知道精液產(chǎn)生這樣病變的原因。所以，盡管治療男性不育的藥物種類很多，也多為經(jīng)驗(yàn)性治療。藥物治療應(yīng)注重適應(yīng)證與治療時(shí)機(jī)的選擇、藥物聯(lián)合應(yīng)用、針對(duì)不同病因的綜合治療以及與輔助生殖技術(shù)(ART)的適時(shí)鏈接。

“特發(fā)性不育”是指臨床上找不到明確、具體的不育病因，一般需通過(guò)排除法確立診斷。因此，只有在其他各種可能導(dǎo)致不育的病因均被排除以后才能診斷為“特發(fā)性不育”。特發(fā)性男性不育占男性不育的絕大部分，有報(bào)道高達(dá)75.1%的男性不育患者僅表現(xiàn)為精液質(zhì)量異常，或者可能精液質(zhì)量也無(wú)異常。

特發(fā)性男性不育無(wú)明顯病因且主要表現(xiàn)為精液質(zhì)量異常，所以臨床醫(yī)生希望從改善精液質(zhì)量入手來(lái)解決生育問(wèn)題是合乎情理的?；谀壳暗恼J(rèn)識(shí)，男性不育是多種疾病或不良因素共同作用的結(jié)果，損害可能發(fā)生在精子發(fā)生、附屬性腺功能、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、免疫調(diào)節(jié)等多個(gè)環(huán)節(jié)。所以主張針對(duì)精子發(fā)生和成熟的不同環(huán)節(jié)采取綜合治療，即在精子濃度、精子活動(dòng)率、精子活力、精子形態(tài)、精液量、精液液化狀態(tài)、精漿生化指標(biāo)等方面選用不同藥物，協(xié)同改善精液質(zhì)量。國(guó)內(nèi)外研究證明，許多藥物的確在改善精子質(zhì)量方面有一定的效果。此外，藥物治療因其無(wú)創(chuàng)、方便、簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)，且不良反應(yīng)小，所以在臨床工作中，多數(shù)男科醫(yī)生首先選擇經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用藥物治療。

1 循證醫(yī)學(xué)依據(jù)

男性不育的藥物治療已有相當(dāng)長(zhǎng)的歷史，但這些藥物的作用機(jī)制和治療理論多建立在假設(shè)的基礎(chǔ)上，治療效果不確切，相關(guān)報(bào)道的差異非常大。盡管藥物的種類很多，但合理地選擇比較困難。目前大多數(shù)藥物尚缺乏隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的大樣本研究，因此藥物治療的合理性及有效性難以判斷，甚至有些藥物可能存在對(duì)精子的損害和嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

盡管對(duì)特發(fā)性男性不育的病理生理機(jī)制缺乏清晰的認(rèn)識(shí)，對(duì)臨床上的治療用藥缺乏足夠的合理解釋，但很多曾經(jīng)用于治療特發(fā)性不育的用藥規(guī)則還將繼續(xù)在臨床上應(yīng)用，可將其概括為“經(jīng)驗(yàn)性治療”，并需要嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)隨訪對(duì)照研究來(lái)對(duì)這些藥物治療的合理性、有效性及安全性進(jìn)行評(píng)估。

目前，在男性不育的藥物治療中，隨機(jī)對(duì)照評(píng)價(jià)單一藥物和聯(lián)合治療研究尚處初級(jí)階段。針對(duì)特發(fā)性男性不育的治療藥物雖然很多，但各家報(bào)道的結(jié)果差異卻很大。針對(duì)具體藥物治療效果評(píng)估，歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)出版的男性不育治療指南中對(duì)其給予了綜合的評(píng)價(jià):認(rèn)為只有抗雌激素(枸櫞酸氯米芬或他莫昔芬聯(lián)合十一酸睪酮)似乎可以有選擇地提高患者配偶妊娠率。其余藥物目前由于沒(méi)有隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的大樣本研究，所以療效難以評(píng)價(jià)。

循證醫(yī)學(xué)的初步結(jié)論認(rèn)為，促性腺激素治療可以顯著增加妊娠率，但需要大規(guī)模研究來(lái)證實(shí);目前的聯(lián)合藥物治療結(jié)果認(rèn)為，隨機(jī)對(duì)照、足夠療程、較大的樣本量、設(shè)計(jì)完好的研究很可能從下列藥物的聯(lián)合使用中獲得療效，包括抗雌激素藥、抗氧化劑及雄激素，但需要進(jìn)一步研究;盡管缺乏有效性的充分證據(jù)，但由于服用方便、費(fèi)用低廉、副作用小等特點(diǎn)，抗雌激素藥物可以單獨(dú)使用。

醫(yī)師在為不育患者及夫婦提供治療建議時(shí)一定要謹(jǐn)記，目前用于治療特發(fā)性男性不育的藥物療法與療效尚缺乏系統(tǒng)評(píng)估，所以在面對(duì)繁雜的治療藥物及治療過(guò)程提出決策咨詢意見(jiàn)時(shí)需要花費(fèi)一定的時(shí)間和懷有強(qiáng)烈的責(zé)任感。雖然各種各樣的藥物體系已經(jīng)應(yīng)用于臨床實(shí)踐，但在臨床對(duì)照研究中沒(méi)有任何一種前述的單一藥物體系對(duì)妊娠率有顯著的改善作用。只要在隨機(jī)對(duì)照的臨床研究中沒(méi)有證明它的效果，男性不育任何藥物治療方法只能被看作是經(jīng)驗(yàn)性的，需要行業(yè)內(nèi)的共識(shí)來(lái)加以規(guī)范。

2 治療目的及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

藥物治療男性不育的目的是通過(guò)提高精子能量、參與精子的代謝過(guò)程、提高精子或精液內(nèi)某些酶的活性，以增強(qiáng)精子的數(shù)量與活力，并改善精子的功能，從而達(dá)到生育后代的目的。所以，藥物治療男性不育的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)主要依靠精液質(zhì)量改善的情況，金標(biāo)準(zhǔn)是配偶妊娠和生育。但是由于不育癥的治療周期長(zhǎng)，隨訪比較困難等原因，患者配偶的確切妊娠率很難得到，所以精液質(zhì)量的改善仍可作為藥物療效的重要標(biāo)準(zhǔn)。

目前臨床上評(píng)價(jià)藥物治療的效果多采取精液質(zhì)量分析，因?yàn)榫簷z查簡(jiǎn)單、方便，患者易于接受，但不應(yīng)以精液質(zhì)量的改善作為唯一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，畢竟精子濃度＜10×106/ml的男性仍有使妻子自然妊娠的可能。此外，精液質(zhì)量改善也需要達(dá)到一定的程度才被認(rèn)可。由于不育夫婦未接受治療者中仍然有每個(gè)月1%、3年累積26%的自發(fā)性妊娠率發(fā)生。顯然，藥物的治療效果要高于配偶自然受孕概率時(shí)才認(rèn)為有效。

3 影響預(yù)后的因素

有許多因素可以影響到藥物的治療結(jié)果，主要包括:①不育年限，婚后年限越長(zhǎng)，自然妊娠的概率越小，婚后4年不育者每個(gè)月的妊娠率僅1.5%，依靠藥物治療來(lái)恢復(fù)自然生育的概率也必然較小。②女性年齡和生育狀況，在診治男性不育時(shí)均應(yīng)考慮其配偶的生育潛能。35歲女性的生育能力僅相當(dāng)于25歲女性的50%，38歲時(shí)則降低到25%，＞40歲時(shí)則＜5%。此外，女性年齡還是影響輔助生殖技術(shù)(ART)結(jié)果的重要因素。③原發(fā)或繼發(fā)性不育，原發(fā)性不育患者的病因復(fù)雜多樣，查找病因相對(duì)困難，治療也存在諸多不確定性;而繼發(fā)性不育易發(fā)現(xiàn)明顯影響生育的因素，恢復(fù)也相對(duì)容易。④精液分析結(jié)果，精液質(zhì)量越差，依靠藥物治療獲得治愈并恢復(fù)自然生育的機(jī)會(huì)越小。

4 治療的基本過(guò)程

臨床上選擇治療藥物的主要依據(jù)是查體結(jié)果、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和輔助診斷技術(shù)，尤其是精液質(zhì)量分析結(jié)果，針對(duì)精子發(fā)生、成熟和獲能的多個(gè)環(huán)節(jié)，選擇3～4種藥物聯(lián)合應(yīng)用。根據(jù)精子生成周期，多數(shù)學(xué)者將療程確定為2～3個(gè)月，如果獲得了預(yù)期的治療效果，則可以繼續(xù)治療，使精子質(zhì)量達(dá)到理想指標(biāo)或者妻子妊娠;反之則建議根據(jù)精液質(zhì)量復(fù)查結(jié)果調(diào)整治療藥物，或者重新選擇治療方案。經(jīng)驗(yàn)性藥物治療建議在6個(gè)月內(nèi)，如果合理治療＞6個(gè)月無(wú)效，一般需選擇進(jìn)一步的治療措施，經(jīng)驗(yàn)性治療不應(yīng)該超過(guò)6～12個(gè)月。對(duì)于治療無(wú)效的嚴(yán)重少精子癥，經(jīng)驗(yàn)性藥物治療也不應(yīng)該超過(guò)12個(gè)月，建議盡早選擇ICSI。

5 治療方案選擇

循證醫(yī)學(xué)的經(jīng)驗(yàn)提示，根據(jù)以往國(guó)內(nèi)外諸多研究結(jié)果的推算，單獨(dú)使用藥物治療的效果不佳。合理選擇藥物組合的綜合治療，經(jīng)過(guò)1～2個(gè)療程(3～6個(gè)月)可以使60% ～80%患者的精液質(zhì)量有顯著性改善，約1/3的患者配偶可自然妊娠，其余大部分患者可通過(guò)手術(shù)或ART等其他助孕技術(shù)獲得后代，輔助生殖技術(shù)成為最終技術(shù)，幾乎可以解決所有的男性生育問(wèn)題。

6 治療原則

有學(xué)者強(qiáng)調(diào)，設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照臨床研究對(duì)男科疾病治療方法的評(píng)價(jià)很重要。除非這個(gè)治療方案在臨床對(duì)照研究已經(jīng)證實(shí)它的有效性，否則不應(yīng)該在臨床中作為常規(guī)做法，尤其是在ART技術(shù)獲得巨大成功的今天。所以，男科醫(yī)師在臨床實(shí)踐中應(yīng)該遵循以下原則。

6.1 配偶年齡決定治療方案的選擇

在對(duì)生育影響的年齡因素方面，女性的影響更大，年齡的增長(zhǎng)意味著顯著降低女性的生育潛能，所以在決策治療方案時(shí)，尤其是期望等待藥物治療男性患者而期望自然妊娠時(shí)，女性年齡因素特別重要。

6.2 經(jīng)驗(yàn)性治療廣泛使用

大部分男性不育患者無(wú)明確病因，多采用經(jīng)驗(yàn)治療，這也符合醫(yī)學(xué)的基本原則。

6.3 綜合治療與個(gè)體化原則

男性不育是由多種致病因素共同作用的結(jié)果，存在明顯的個(gè)體差異。以往對(duì)單一藥物治療男性不育的研究顯示，單一藥物干預(yù)難以收到良好療效，所以針對(duì)多個(gè)病因聯(lián)合用藥，可能是提高藥物療效的一個(gè)重要途徑。藥物治療應(yīng)該盡量從不育病因入手，盡量做到治療個(gè)體化，并根據(jù)精子發(fā)生的多個(gè)環(huán)節(jié)，采取綜合選擇藥物的聯(lián)合治療措施。此外，男性不育癥常同時(shí)伴有許多其他男科疾病和異常，例如男子性功能障礙、前列腺炎、男性節(jié)育、生殖系統(tǒng)發(fā)育異常、男性更年期綜合征、生殖系統(tǒng)感染性疾病(性病)，以及其他器官系統(tǒng)的疾病，例如糖尿病、代謝綜合征等，使得男性不育的診治錯(cuò)綜復(fù)雜，同樣需要綜合治療。

6.4 遵循安全第一原則

在選擇經(jīng)驗(yàn)性治療方法時(shí)，應(yīng)盡量避免選擇毒性強(qiáng)或有嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥物與治療手段，并避免對(duì)精子造成新的傷害。

6.5 盡可能等待自然妊娠

由于ART的高額費(fèi)用以及繁雜的診治過(guò)程，尤其是不能除外其可能帶來(lái)對(duì)后代的潛在遺傳學(xué)危害，所以不要輕易放棄爭(zhēng)取自然妊娠的機(jī)會(huì)，不得已時(shí)才考慮進(jìn)一步措施，且也有必要配合藥物治療。

6.6 夫妻同治

對(duì)女性生殖功能的良好治療是男性不育的最好治療方法之一。夫婦間生育能力較強(qiáng)的一方可能部分代償對(duì)方低下的生育能力。如果夫婦雙方生育能力都有問(wèn)題，則容易表現(xiàn)出明顯的不育。這可以解釋為什么在不育夫婦中經(jīng)常會(huì)雙方同時(shí)存在問(wèn)題。因此，不能忽視對(duì)配偶的診治。鑒于目前尚缺乏較合理的治療方法，每一種男性不育的治療方法必須配合女性生殖功能的優(yōu)化，同時(shí)加強(qiáng)患者夫婦的咨詢討論，這對(duì)目前還沒(méi)有有效的治療男性生殖功能紊亂的方法時(shí)尤其有用。

7 應(yīng)加強(qiáng)患者教育

對(duì)不育癥治療應(yīng)持什么樣的態(tài)度，這是每對(duì)不育夫婦都要面對(duì)的問(wèn)題。醫(yī)生有義務(wù)和責(zé)任做好患者的教育工作，主要包括引導(dǎo)患者接受科學(xué)檢查、全面咨詢、系統(tǒng)治療，簡(jiǎn)單、方便、經(jīng)濟(jì)、無(wú)創(chuàng)及微創(chuàng)是基本的原則。一旦治療無(wú)效或沒(méi)有有效的治療手段時(shí)，例如高FSH水平的小睪丸癥和非梗阻性的無(wú)精子癥、明確影響生育的染色體異常等，要學(xué)會(huì)面對(duì)現(xiàn)實(shí)，放棄也是一種治療選擇?；颊哌€可選擇供精人工授精或領(lǐng)養(yǎng)子女，并期待著科學(xué)技術(shù)進(jìn)步的那一天。

8 鼓勵(lì)探索和總結(jié)藥物治療的經(jīng)驗(yàn)

盡管ART獲得了成功，但是大部分患者更愿意通過(guò)自己的努力自然生育孩子，而不是在實(shí)驗(yàn)室里。在面對(duì)自己的疾病時(shí)，大部分患者也更愿意接受針對(duì)病因的治療，首選藥物治療不違背醫(yī)學(xué)原則，即由簡(jiǎn)入繁地循序漸進(jìn)選擇治療方法。此外，ART的高額費(fèi)用也使得多數(shù)患者愿意選擇藥物治療?；谘C醫(yī)學(xué)背景下的不育診治過(guò)度，加重患者負(fù)擔(dān)，違背有利于患者的原則等，無(wú)作為仍然不可取，快速發(fā)展的“對(duì)癥”醫(yī)學(xué)(ART技術(shù))是一把雙刃劍，它嚴(yán)重地阻礙了對(duì)男性不育藥物治療的深入探索。到目前為止，男性不育的藥物治療雖然還沒(méi)有太完善的成功經(jīng)驗(yàn)，但幾乎所有患者都愿意采用這些僅有的且非特異性方法治療，這也應(yīng)該成為多數(shù)醫(yī)生的主動(dòng)選擇，畢竟治療方案的最終決策人是患者，生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)換要求我們重視患者的選擇。盡管缺乏嚴(yán)格循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證，但這并不妨礙繼續(xù)尋找對(duì)此有效的治療，我們應(yīng)該鼓勵(lì)醫(yī)生進(jìn)行更深入的研究和經(jīng)驗(yàn)積累。俗話說(shuō)“前人栽樹(shù)，后人乘涼”，如果沒(méi)有今天的經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)與探索，將永遠(yuǎn)也不會(huì)有明天的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

總之，鑒于目前人們對(duì)男性不育癥認(rèn)識(shí)的誤區(qū)及診治意識(shí)的淡薄，應(yīng)鼓勵(lì)生殖醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)研究，進(jìn)一步完善男性不育藥物治療的基于循證醫(yī)學(xué)資料，加強(qiáng)臨床路徑(clinical pathways)的探索與總結(jié)，強(qiáng)化包括藥物在內(nèi)的常規(guī)治療，以及設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)方案，從而規(guī)范男性不育診療，提高臨床療效，降低醫(yī)療成本，才能最終解決男性不育癥患者的有效治療問(wèn)題。