肝硬化并自發(fā)性腹膜炎的研究進(jìn)展

劉園園 郭曉林 蔡艷俊 (吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

自發(fā)性腹膜炎(SBP)是肝硬化常見(jiàn)的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，是指無(wú)任何鄰近組織炎癥的情況下發(fā)生的腹膜和(或)腹水的細(xì)菌感染，其發(fā)生率占所有住院患者10% ～30%〔1〕，如不及時(shí)診治會(huì)迅速發(fā)展為感染性休克、肝腎衰竭，導(dǎo)致肝硬化患者死亡，病死率占院內(nèi)20% ～40%〔2〕;因此早期診斷和及時(shí)治療肝硬化并SBP對(duì)改善老年患者預(yù)后至關(guān)重要。

1 發(fā)生機(jī)制

肝硬化并SBP的發(fā)生機(jī)制。一般認(rèn)為由腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、腸黏膜通透性改變、細(xì)菌移位和機(jī)體免疫功能變化這四個(gè)重要部分組成，它們相互聯(lián)系、相互影響。

1.1 腸源性細(xì)菌感染 肝硬化可發(fā)生腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，合并腹水時(shí)腸壁血流減慢，腸黏膜淤血、水腫，腸壁通透性增加，易發(fā)生細(xì)菌移位，是SBP發(fā)生的必需條件。

1.2 機(jī)體免疫功能變化 肝硬化患者血清補(bǔ)體濃度下降，中性粒細(xì)胞的吞噬和殺菌能力降低〔3〕，單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)活力降低，肝臟枯否細(xì)胞吞噬能力下降，腹水中調(diào)理素活性下降〔4〕，為SBP的發(fā)生創(chuàng)造條件。

1.3 其他因素 某些細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-1、腫瘤壞死因子(TNF)-α參與肝硬化并SBP炎癥反應(yīng)〔5〕;一氧化氮(NO)與SBP的發(fā)生發(fā)展也有關(guān)聯(lián)，可導(dǎo)致肝硬化并SBP患者腎損害〔6〕;內(nèi)毒素血癥可刺激生物活性細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、IL-6及TNF-α等細(xì)胞因子，引起或加重肝衰竭、門(mén)脈高壓、肝腎綜合征;其他部位的感染如尿道、呼吸道和皮膚的細(xì)菌，某些醫(yī)源性因素如導(dǎo)尿管、腹腔穿刺、內(nèi)鏡治療等也可導(dǎo)致肝硬化并SBP的發(fā)生。

2 發(fā)生危險(xiǎn)因素

肝硬化并SBP發(fā)生危險(xiǎn)因素主要有以下幾點(diǎn):

2.1 血清總膽紅素水平 血清膽紅素＞2.5 mg/dl是肝硬化并 SBP 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔7，8〕。

2.2 腹水白蛋白含量 腹水白蛋白＜10 g/L是導(dǎo)致肝硬化并發(fā) SBP 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔7，8〕。

2.3 Child-pugh分級(jí) 亦是肝硬化并SBP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，不同分級(jí) SBP發(fā)生率為C級(jí)＞B級(jí)＞A級(jí)〔9，10〕。

2.4 消化道出血病史 肝硬化腹水患者如有消化道出血病史，其并發(fā)SBP的危險(xiǎn)性顯著增加〔11〕。

2.5 既往SBP史 SBP初次治愈后6個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)率約43%，1年時(shí)約69%;Ho等〔12〕報(bào)道68例SBP患者中9例發(fā)生過(guò)2次SBP，3例曾先后發(fā)作3次。

2.6 其他因素 如腹瀉、呼吸道感染、內(nèi)鏡治療、電解質(zhì)紊亂、腎損害、肝性腦病等可增加肝硬化并SBP發(fā)生的危險(xiǎn)性。

3 病原菌構(gòu)成及細(xì)菌耐藥性

3.1 病原菌構(gòu)成 目前發(fā)現(xiàn)引起SBP的細(xì)菌種類有70多種。SBP以單一病原菌感染為主，以腸道來(lái)源細(xì)菌占優(yōu)勢(shì)，70%為革蘭陰性菌，30%為革蘭陽(yáng)性菌〔13〕;革蘭陰性菌以大腸桿菌為主，占其中47%，其次為肺炎克雷伯桿菌，還包括銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等;革蘭陽(yáng)性菌感染以肺炎球菌最為常見(jiàn)，還包括糞腸球菌，其他鏈球菌以及金黃色葡葡球菌等;近年革蘭陽(yáng)性菌所致的SBP發(fā)生率上升〔14〕;盡管腸道菌群主要以厭氧菌為主，但腹水厭氧菌的感染率較低，約占總感染病例的10%以下。

3.2 細(xì)菌耐藥性 SBP病原菌的耐藥性逐漸嚴(yán)重并復(fù)雜化〔15〕。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)革蘭陰性桿菌較敏感的抗菌藥物有哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、頭孢他啶、亞胺培南、美羅培南和阿米卡星等;對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌較敏感的抗菌藥物有復(fù)方新諾明、萬(wàn)古霉素、利奈唑胺和替考拉寧等〔16，17〕。

4 臨床表現(xiàn)

SBP臨床表現(xiàn)取決于不同的感染階段〔18〕，臨床表現(xiàn)不典型且多樣化:小部分患者同時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、腹部壓痛與反跳痛等癥狀;多數(shù)患者起病隱匿，病情輕，最常見(jiàn)癥狀是輕度發(fā)熱，彌散性輕微腹痛;且常以腹脹明顯或加重，腹水短期內(nèi)明顯增加、利尿劑治療失敗、不明原因的肝性腦病、嘔吐等為首發(fā)癥狀。

5 診斷

肝硬化并SBP患者的臨床癥狀、體征不明顯，SBP診斷的主要依據(jù)來(lái)自腹水多形核白細(xì)胞(PMN)和腹水細(xì)菌培養(yǎng)。但近年來(lái)生物化學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)在SBP診斷中取得很大進(jìn)展。

5.1 腹水培養(yǎng) 腹水培養(yǎng)陽(yáng)性是確診SBP的金指標(biāo)，但陰性亦不能排除SBP，而且腹水培養(yǎng)需要的周期長(zhǎng)，培養(yǎng)陽(yáng)性率低，僅為40%，不能滿足快速診斷的臨床需求。

5.2 腹水PMN 目前認(rèn)為腹水PMN＞250×106/L是肝硬化并SBP早期、敏感、特異性指標(biāo);也有報(bào)道稱腹水PMN＞500×106/L 時(shí)特異性最高〔19〕。

5.3 白細(xì)胞酯酶浸試條(LERS)LERS是一種間接反映腹水中白細(xì)胞水平的方法，已廣泛用于腦膜炎、尿路感染及腹膜透析后的腹膜炎診斷。LERS診斷SBP的敏感性達(dá)85%～100%，特異性達(dá)90% ～100%〔20〕，能否作為肝硬化并SBP的診斷的敏感性指標(biāo)，仍需要大樣本多中心實(shí)驗(yàn)研究。

5.4 C反應(yīng)蛋白(CRP)相關(guān)研究報(bào)道〔21〕肝硬化并SBP急性期CRP明顯升高，而且檢測(cè)腹水中CRP簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)，可常規(guī)檢測(cè)腹水CRP水平來(lái)反映是否存在腹水感染。

5.5 腹水乳鐵蛋白(AFLAC)AFLAC在體液中與中性粒細(xì)胞呈比例出現(xiàn)，因此考慮可作為腹水是否感染的一項(xiàng)指標(biāo)。Parsi等〔22〕報(bào)道SBP患者AFLAC明顯高于非SBP患者，其臨界值為242 ng/ml時(shí)，診斷SBP的敏感性和特異性可達(dá)96%和97%，因此AFLAC有望成為簡(jiǎn)單且快速診斷肝硬化腹水患者并發(fā)SBP敏感且特異的指標(biāo)。

5.6 腹水中硝酸鹽 肝硬化并SBP時(shí)腹水中NO和硝酸鹽含量會(huì)升高〔23〕，因NO存在時(shí)間短且易擴(kuò)散，因此測(cè)量腹水中的硝酸鹽就成為反映細(xì)菌感染的間接指標(biāo);Torun等〔24〕研究發(fā)現(xiàn)該法診斷SBP的敏感性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值只有13%和40%，可見(jiàn)該指標(biāo)尚不能很好地診斷SBP。

5.7 細(xì)胞因子 Kim等〔25〕研究發(fā)現(xiàn)肝硬化并SBP組血清單核細(xì)胞超化蛋白(MCP)-1組及腹水IL-10組的值明顯高于非SBP組;Martinez-Bru等〔26〕研究發(fā)現(xiàn)肝硬化并SBP時(shí)血清和腹水IL-8顯著高于非感染者;相關(guān)研究報(bào)道肝硬化并SBP時(shí)肝炎病毒及(或)內(nèi)毒素不斷刺激肝內(nèi)單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生大量TNF-α、IL-6 及其他炎性因子;因此認(rèn)為監(jiān)測(cè) MCP-1、IL-10、IL-8、TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子對(duì)SBP診斷、判斷療效和預(yù)后有一定價(jià)值。

5.8 基因檢測(cè) 相關(guān)研究表明基于16S rDNA的PCR技術(shù)聯(lián)合HRMA統(tǒng)計(jì)方法，臨床敏感性及特異性較傳統(tǒng)細(xì)菌培養(yǎng)明顯升高〔27〕，但存在不易開(kāi)展的問(wèn)題。

5.9 其他 降鈣素原內(nèi)毒素也可作為肝硬化并SBP診斷指標(biāo)。

5.10 診斷標(biāo)準(zhǔn) 我國(guó)各醫(yī)院診斷肝硬化并SBP標(biāo)準(zhǔn)不一，目前廣為接受的是:(1)病史、癥狀和(或)體征;(2)腹水白細(xì)胞＞500×106/L或腹水PMN＞250×106/L;(3)腹水細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性。具備上述標(biāo)準(zhǔn)中2項(xiàng)，并排除結(jié)核性、癌性及繼發(fā)性腹膜炎所致腹水。另外凡肝硬化腹水患者出現(xiàn)下列情況，都應(yīng)高度懷疑SBP:①不明原因發(fā)熱和腹痛;②短期內(nèi)腹水明顯增加，肝、腎功能迅速惡化;③無(wú)誘因的肝性腦病;④外圍血白細(xì)胞總數(shù)升高或不高但中性粒細(xì)胞增高;或僅有腹水PMN＞250×106/L。

6 臨床治療

肝硬化SBP的臨床病死率高，早期診斷和及時(shí)合理的應(yīng)用抗生素治療對(duì)改善預(yù)后、提高生存率具有十分重要的意義。

6.1 一般對(duì)癥支持治療 患者臥床休息，加強(qiáng)支持療法及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，輸注新鮮血漿，白蛋白或免疫球蛋白等，注意維持電解質(zhì)及酸堿平衡，行腹腔穿刺液檢查。

6.2 抗生素的應(yīng)用 在內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)早期、足量、廣譜、聯(lián)合、避免肝腎毒性、腹水濃度高的原則;如果腹水PMN＞250×106/L，對(duì)于確診或疑診的患者應(yīng)立即開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療;抗生素主要針對(duì)革蘭陰性桿菌并兼革蘭陽(yáng)性球菌，抗菌譜覆蓋可能的病原菌，尤其耐藥菌株或非典型病原菌感染;首選第三代頭孢類菌素藥物，其次為喹諾酮類，重癥患者選用碳青霉烯類抗生素(多用美羅培南)，靜脈足療程給藥;然后根據(jù)治療的反應(yīng)和細(xì)菌培養(yǎng)的結(jié)果調(diào)整抗生素。

7 預(yù)后不良因素

肝硬化并SBP的預(yù)后不良因素包括:肝腎綜合征、肝性腦病、上消化道出血、高膽紅素、腹水細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性等，因此及時(shí)治療上述不良因素可較好改善病人預(yù)后。

8 預(yù)防

一般預(yù)防措施包括戒酒、改善一般狀態(tài)和加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，維護(hù)固有腸道菌群的構(gòu)成、抑制各種致病菌的生長(zhǎng)等。針對(duì)不明原因低熱、頑固性腹脹、腹水增多或利尿劑無(wú)效、上消化道出血、肝性腦病、既往SBP病史患者應(yīng)給予預(yù)防性應(yīng)用抗生素。國(guó)際腹水研究會(huì)(IAC)共識(shí)和美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)(AASLD)指南均推薦應(yīng)用抗生素以預(yù)防SBP復(fù)發(fā)，其中喹諾酮類藥物是預(yù)防性用藥的首選藥物〔28〕。

1 Fernandez J，Navasa M，Gomez J，et al.Bacterial infections in cirrhosis:epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin prophylaxis〔J〕.Hepatology，2002;35(1):140.

2 Garcia-Tsao G.Identifying new risk factors for spontaneous bacterial peritonitis:how important is it〔J〕.Gastroenterology，1999;117(2):495.

3 Garcia-Gonzalez M，Boixeda D，Herrero D，et al.Effect of granulocytemacrophage colony-stimulating factor on leukocyte function in cirrhosis〔J〕.Gastroenterology，1993;105:527-31.

4 Cereto F，Molina I，Gonzalez A，et al.Role of immunosuppression in the development of quinolone-resistant Escherichia coli spontaneous bacterial peritonitis and in the mortality of E.coli spontaneous bacterial peritonitis〔J〕.Alimen Pharmacol Ther，2003;17:695-701.

5 溫帆淵，曾 宏，曹碧紅.肝硬化伴自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者血清和腹水IL-6及TNF-α的臨床意義〔J〕.中華肝臟病雜志，2000;8(2):119.

6 Such J，Hillebrand DJ，Guarner C，et al.Nitric oxide in ascitic fluid is an independent predictor of the development of renal impairment in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis〔J〕.Eur J Gastroenterol Hepatol，2004;16(6):571-7.

7 Andreu M，Sola R，Sitges-Serra A，et al.Risk factors for spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients with ascites〔J〕.Gastroenterology，1993;104:1133.

8 任 明，王滔明，劉 思，等.肝硬化腹水并發(fā)自發(fā)性腹膜炎危險(xiǎn)因素的探討〔J〕.中華內(nèi)科雜志，2001;40(1):41-2.

9 鄧 媛，廖 毅.慢性肝炎肝硬化腹水并發(fā)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎相關(guān)危險(xiǎn)因素分析〔J〕.中國(guó)基層醫(yī)藥，2011;18(16):2182-3.

10 Bauer TM，F(xiàn)ollo A，Navass M，et al.Daily norfloxacin is more effective than weekly rufloxacin in prevention of spontaneous bacterial peritonitis recurrence〔J〕.Dig Dis Sc，2012;47(6):1356-61.

11 Strauss E，Caly WR.Spontaneous bacterial peritonitis:a therapeutic update〔J〕.Expert Rev Anti Infect Ther，2006;4(2):249-60.

12 Ho H，Zuckerman MJ，Ho TK，et al.Prevalence of associated infections in community-acquired spontaneous bacterial peritonitis〔J〕.Am J Gastroenterol，1996;91(4):735-42.

13 European Association for the Study of the Liver.EASL clinical practice guidelines on the management of ascites，spontaneous bacterial peritonitis，and hepatorenal syndrome in cirrhosis〔J〕.J Hepatol，2010;53(3):397-417.

15 Riggio O，Angeloni S.Ascitic fluid analysis for diagnosis and monitoring of spontaneous bacterial peritonitis〔J〕.World J Gastroenterol，2009;15(31):3845-50.

16 胡巧娟，胡志東，李 金，等.Mohnarin 2008年度報(bào)告:腹腔感染病原菌分布及耐藥監(jiān)測(cè)〔J〕.中國(guó)抗生素雜志，2010;35(8):620-4，632.

17 汪 復(fù)，朱德妹，胡付品，等.2009年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)〔J〕.中國(guó)感染與化療雜志，2010;10(5):325-34.

18 Fernandez J，Bauer TM，Navasa M，et al.Diagnosis，treatment，and prevention of spontaneous bacterial peritonitis〔J〕.Best Pract Res Clin Gastroenterol，2000;14:975-90.

19 Albillos A，Cuervas-Mons V，Millan I，et al.Ascitic fluid polymorphonuclear cell count and serum to ascites albumin gradient in the diagnosis of bacterial peritonitis〔J〕.Gastroenterology，1990;98(1):134.

20 Riggio O，Angeloni S.Ascitic fluid analysis for diagnosis and monitoring of spontaneous bacterial peritonitis〔J〕.World J Gastroenterol，2009;15(31):3845-50.

21 Yildirim B，Sezgin N，Sari R，et al.Complement and immunoglobulin levels in serum and ascitic fluid of patients with spontaneous bacterial peritonitis，malignant ascites，and tuberculous peritonitis〔J〕.South Med J，2002;95(10):1158-62.

22 Parsi MA，Saadeh SN，Zein NN，et al.Ascitic fluid lactoferrin for diagnosis of spontaneous bacterial peritonitis〔J〕.Gastroenterology，2008;135(3):803-7.

23 Coskun U，Ozenirler S，Sancak B，et al.Serum and ascetic fluid nitrate levels in patients with cirrhosis〔J〕.Clin Chim Acta，2001;306(1-2):127-32.

24 Torun S，Dolar E，Yilmaz Y，et al.Evaluation of leukocyte esterase and nitrite strip tests to detect spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients〔J〕.World J Gastroenterol，2007;13(45):6027-30.

25 Kim JK，Chon CY，Kim JH，et al.Changes in serum and ascitic monocyte chemotactic protein-1(MCP-1)and IL-10 levels in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis〔J〕.J Interferon Cytokine Res，2007;27(3):227.

26 Martinez-Bru C，Gomez C，Cortes M，et al.Ascitic fluid interleukin-8 to distinguish spontaneous bacterial peritonitis and sterile ascites in cirrhotic patients〔J〕.Clin Chem，1999;45(11):2027.

27 袁 春，黃長(zhǎng)形，連建奇PCR測(cè)肝硬化腹水中細(xì)菌DNA的研究〔J〕.透析與人工器官，2007;18(1):20-4.

28 丁曉東，范建高.美國(guó)肝病學(xué)會(huì)成人肝硬化腹水診療指南(2009年版)〔J〕. 肝臟，2009;14(3):245-6.