煙堿對(duì)帕金森病治療的潛在作用

張真娜，張桂治

廈門煙草工業(yè)有限責(zé)任公司，福建省廈門市海滄工業(yè)區(qū)新陽路1號(hào) 361026

煙堿屬于托品烷類生物堿，是由煙草根系合成的次生代謝產(chǎn)物，為煙草所特有[1]。由于煙堿在人類吸煙健康、疾病治療等方面具有廣泛而重要的作用，一直受到關(guān)注[2]。一方面，煙堿作為香煙成癮的關(guān)鍵成分，使吸煙者難以戒斷香煙，或者戒斷后頻繁產(chǎn)生復(fù)吸現(xiàn)象，因此，對(duì)煙草中煙堿含量的控制，是降低香煙對(duì)人體危害和實(shí)施戒煙的重要一環(huán)。另一方面，因?yàn)闊焿A很容易透過血腦屏障，所以它可能是治療腦部疾病的一種理想物質(zhì)，特別是對(duì)帕金森?。≒arkinson’s Disease，也被稱為帕金森氏綜合征）。近年的研究表明，煙堿與帕金森病的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。帕金森病是一種常見的、大多發(fā)生于中老年人群中的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，該病的臨床癥狀主要表現(xiàn)為靜止性震顫、肌肉僵直、行為反射喪失等，其主要的病理特征為黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡、紋狀體多巴胺含量顯著減少以及黑質(zhì)殘存神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體，即路易小體（Lewy body）[3]。雖然研究人員對(duì)帕金森病進(jìn)行了長時(shí)間大量的研究，但是其發(fā)病機(jī)理至今仍不清楚，也沒有找到有效的治療手段[4]。大規(guī)模流行性病學(xué)調(diào)查顯示，吸煙與帕金森病的發(fā)病率呈顯著的負(fù)相關(guān)，并且進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，煙堿在該過程中起了關(guān)鍵性作用。近年來，研究人員對(duì)煙堿延遲帕金森病發(fā)病時(shí)間和緩解帕金森病癥狀的分子機(jī)制的研究取得了很大發(fā)展，進(jìn)一步提示了煙堿在治療帕金森病方面具有的廣闊前景。

1 吸煙與帕金森病患病風(fēng)險(xiǎn)的負(fù)相關(guān)性

大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查顯示吸煙與低帕金森病患病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[5-6]。半個(gè)世紀(jì)以來，超過50項(xiàng)研究表明，與不吸煙人群相比，吸煙人群患帕金森病的概率更低[7-8]。一項(xiàng)持續(xù)了20年針對(duì)179對(duì)男性和171對(duì)女性帕金森病患者和相應(yīng)對(duì)照人群的調(diào)查研究表明，在男性中，如果定義不吸煙者患帕金森病的危險(xiǎn)系數(shù)為1，則戒煙超過10年的患病危險(xiǎn)系數(shù)為0.78，戒煙時(shí)間在1-10年間的患病危險(xiǎn)系數(shù)為0.58，而一直吸煙者的患病危險(xiǎn)系數(shù)僅為0.52，因此吸煙與帕金森的患病風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著的負(fù)相關(guān)性（P＜0.001）。同樣，在女性中，吸煙與帕金森的患病風(fēng)險(xiǎn)之間也存在顯著的負(fù)相關(guān)性（P＜0.001）[9]。一些研究結(jié)果還表明，吸煙持續(xù)的時(shí)間與帕金森病患病風(fēng)險(xiǎn)之間存在劑量效應(yīng)，即隨著煙齡的增加，負(fù)相關(guān)系數(shù)也會(huì)增加[7]。此外，基于雙胞胎的對(duì)照研究也發(fā)現(xiàn)了同樣的吸煙行為與帕金森病患病風(fēng)險(xiǎn)的負(fù)相關(guān)性。在該對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，未患帕金森病的雙胞胎個(gè)體吸煙的量要比他們各自的同胞顯著地多[10]；同時(shí)，該研究結(jié)果還表明遺傳因素與帕金森病易患性間的關(guān)系并沒有之前所認(rèn)為的那樣密切。上述的研究結(jié)果為吸煙與帕金森病患病風(fēng)險(xiǎn)間的負(fù)相關(guān)性提供了堅(jiān)實(shí)的證據(jù)。

吸煙和帕金森病之間的負(fù)相關(guān)性是非常重要的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樗崾局鵁煵菘赡艽嬖谥鴮?duì)帕金森病治療潛在的作用因子。然而，在煙氣中存在著大量的化學(xué)組分，這些組分都有可能發(fā)揮作用。利用帕金森病動(dòng)物模型得出的證據(jù)表明[11]，煙草中的煙堿可能在緩解帕金森病癥狀方面產(chǎn)生了重要的作用。

2 煙堿對(duì)帕金森病起作用分子機(jī)制的研究進(jìn)展

2.1 煙堿在帕金森病動(dòng)物模型中保護(hù)黑質(zhì)紋狀體（Nigrostriatal）免受損傷

在對(duì)煙堿產(chǎn)生作用的主要原因的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在紋狀體中，煙堿的膽堿能和多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)在生理解剖上具有密切的相關(guān)性[12]；而且，煙堿可以通過與位于多巴胺能終端的煙堿受體相互作用，調(diào)控多巴胺釋放，從而影響了神經(jīng)元多巴胺能的活性[12-13]。煙堿的這些生理作用可能最終導(dǎo)致了其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)大范圍的功能影響，其中也包括保護(hù)黑質(zhì)紋狀體免受損傷[13]。

大量的實(shí)驗(yàn)研究表明，煙堿的活性增強(qiáng)了帕金森病嚙齒類和非人靈長類紋狀體多巴胺能的完整性[14-15]。煙堿還能保護(hù)大鼠和小鼠免受1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（MPTP）、6-羥基多巴胺以及百草枯（paraquat）等引起的毒性作用[16-17]。煙堿對(duì)非人靈長類進(jìn)行處理可以降低MPTP引起的紋狀體損傷[18]。煙堿所起的作用主要表現(xiàn)在避免神經(jīng)元的持續(xù)性退化，因?yàn)闊焿A處理黑質(zhì)紋狀體受損的動(dòng)物時(shí)并不能顯著提高多巴胺在其神經(jīng)系統(tǒng)中的含量[17]。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示著，煙堿對(duì)帕金森病動(dòng)物模型神經(jīng)元起了明顯的保護(hù)性作用，因此，在患有帕金森病的人群中，利用煙堿進(jìn)行早期治療可能能夠產(chǎn)生有益的效果。

2.2 煙堿型乙酰膽堿受體的各種亞型

通過研究，人們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)煙堿主要通過與煙堿型乙酰膽堿受體（nAChRs）結(jié)合來行使其保護(hù)神經(jīng)元免受損傷的功能。煙堿型乙酰膽堿受體是配體門控的陽離子通道，是由不同的α和β亞基組合形成的五聚體。在正常生理狀態(tài)下，與該受體結(jié)合的神經(jīng)遞質(zhì)為乙酰膽堿（Acetylcholine）。乙酰膽堿與配體結(jié)合亞基（α亞基）結(jié)合，該亞基在哺乳動(dòng)物腦中有五種類型（α2，α3，α4，α6和α7）。此外，乙酰膽堿受體還包含有不與乙酰膽堿結(jié)合的亞基，包括β2，β3，β4和α5四種類型[19]。這些不同類型的受體亞基相互結(jié)合，形成了一個(gè)多樣的煙堿型乙酰膽堿受體家族，其中體內(nèi)含量最多的為α7同聚體和含有β2亞基的異聚體煙堿型乙酰膽堿受體。在含有β2亞基的異聚體中，通常還含有α4和α6兩種亞基，形成兩種基本的亞群，即：α4β2*和α6β2*煙堿型乙酰膽堿受體（*表示可能含有其它類型的亞基）。其中，α4β2*煙堿型乙酰膽堿受體廣泛分布于腦中（包括黑質(zhì)紋狀體通路），而α6β2*煙堿型乙酰膽堿受體則主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)[12,19]。雖然α7同聚體與α4β2*煙堿型乙酰膽堿受體一樣也分布于全腦，但是該受體在大鼠和非人靈長類的黑質(zhì)紋狀體中表達(dá)量很低。利用多種實(shí)驗(yàn)策略得出的研究結(jié)果已經(jīng)進(jìn)一步揭示了α4β2*和α6β2*煙堿型乙酰膽堿受體的組成，其中包含了α4β2，α4α5β2，α6α4β2β3，和 α6β2β3等亞型[13]。

2.3 煙堿與煙堿型乙酰膽堿受體結(jié)合行使神經(jīng)保護(hù)作用

某些煙堿型乙酰膽堿受體亞型能夠介導(dǎo)煙堿行使功能，從而使神經(jīng)系統(tǒng)免受毒害作用。對(duì)于這些受體功能的理解主要來自于體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)。利用來自紋狀體、黒質(zhì)、皮層、小腦和其它腦區(qū)的細(xì)胞系的實(shí)驗(yàn)表明，煙堿與α7同聚體煙堿型乙酰膽堿受體及α4β2*煙堿型乙酰膽堿受體相互作用，能夠降低神經(jīng)毒性[14-15,20]。這些神經(jīng)毒性包括谷氨酸鹽、β-淀粉樣蛋白和乙醇引發(fā)的毒性，以及神經(jīng)生長因子缺乏導(dǎo)致的毒性作用。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示著，煙堿確實(shí)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有廣泛的保護(hù)作用，該特性對(duì)神經(jīng)性疾病具有重要意義，尤其對(duì)帕金森病，因?yàn)榕两鹕∷l(fā)的神經(jīng)元變性和死亡能夠擴(kuò)展到整個(gè)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)[21]。

然而，目前對(duì)煙堿通過這些受體亞型來保護(hù)帕金森病動(dòng)物模型的黑質(zhì)紋狀體免受損傷的具體過程還不清楚，主要原因是當(dāng)前可獲得的針對(duì)不同煙堿型乙酰膽堿受體亞型的特異藥物非常少。但是，利用非選擇性煙堿型乙酰膽堿受體拮抗劑的研究表明，煙堿的作用的確是通過煙堿型乙酰膽堿受體所介導(dǎo)的[22]。進(jìn)一步地，利用α4煙堿型乙酰膽堿受體亞型缺陷小鼠的研究表明，煙堿對(duì)該動(dòng)物紋狀體損傷的保護(hù)作用降低了，提示著α4β2*煙堿型乙酰膽堿受體亞型對(duì)于煙堿的神經(jīng)保護(hù)作用是非常重要的[23]。此外，通過研究黒質(zhì)紋狀體損傷的大鼠也已經(jīng)表明，當(dāng)α6α4β2β3煙堿型乙酰膽堿受體缺失時(shí)，煙堿介導(dǎo)的保護(hù)性作用也消失了。這些研究結(jié)果為煙堿通過與煙堿型乙酰膽堿受體相互作用，從而行使神經(jīng)保護(hù)作用提供了直接的證據(jù)[17]，同時(shí)也提示著，針對(duì)含有β2*和α7亞基煙堿型乙酰膽堿受體的藥物可能對(duì)帕金森病的治療有非常好的效果。

2.4 煙堿型乙酰膽堿受體介導(dǎo)煙堿神經(jīng)保護(hù)作用的分子信號(hào)機(jī)制

盡管煙堿神經(jīng)保護(hù)作用的細(xì)胞內(nèi)機(jī)制的相關(guān)研究還處于初步階段，但是可以確定的是其關(guān)鍵的第一步與鈣信號(hào)通路有關(guān)[15,20]。煙堿與煙堿型乙酰膽堿受體結(jié)合，刺激了細(xì)胞內(nèi)鈣離子的釋放。胞內(nèi)鈣離子濃度的升高能夠激活下游多種信號(hào)分子，其中包括激酶（例如：蛋白激酶A）和促細(xì)胞分裂原活化的蛋白激酶（ERK/MAPK），并最終影響了神經(jīng)系統(tǒng)的功能[15,20]。此外，由煙堿與煙堿型乙酰膽堿受體結(jié)合所激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路還包括鈣效應(yīng)因子鈣調(diào)蛋白（CaM）、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B等依賴的信號(hào)通路[16-17]。信號(hào)通路的活化又調(diào)控了半胱天冬酶、細(xì)胞存活蛋白分子（例如：Bcl-2和Bcl-x）、細(xì)胞核因子-卡帕B（NF-κB）、cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白、酪氨酸脫氫酶和其它分子元件的活性[15,20]。細(xì)胞內(nèi)分子信號(hào)通路的活化可能導(dǎo)致了神經(jīng)元凋亡的減少，增強(qiáng)了神經(jīng)元存活率，調(diào)節(jié)了免疫反應(yīng)以及神經(jīng)突觸的可塑性改變。同時(shí)，煙堿對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用的特殊相關(guān)性還表現(xiàn)在神經(jīng)纖維生長因子2（FGF-2）、腦衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）以及神經(jīng)生長因子（NGF）在腦多巴胺能和其它區(qū)域的改變，這些改變可能也減弱了神經(jīng)元的損傷[24]，保護(hù)了神經(jīng)元免受毒害作用，更為重要的是促進(jìn)了神經(jīng)系統(tǒng)的損傷修復(fù)[25-26]。

盡管煙堿主要通過與煙堿型乙酰膽堿受體相互作用而行使功能，但是受體非依賴機(jī)制可能也對(duì)煙堿的神經(jīng)保護(hù)能力起作用。這些情況包括線粒體復(fù)合物1活性的降低，抑制活性氧的生成以及自由基的清除等[27-28]。

綜上所述，大量的證據(jù)都提示著，多種分子轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制可能都與煙堿介導(dǎo)的神經(jīng)損傷保護(hù)作用相關(guān)，并且這些分子轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制之間可能還存在著潛在的相互作用關(guān)系。

2.5 煙堿對(duì)帕金森病的預(yù)防作用

煙堿對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用，避免了有害物質(zhì)的積累，在一定程度上對(duì)帕金森病起到了預(yù)防作用。如前所述，煙堿與煙堿型乙酰膽堿受體結(jié)合，能夠減輕谷氨酸鹽、β-淀粉樣蛋白、殺蟲劑等引起的帕金森病的神經(jīng)病理特征[20]。更為重要的是，目前在關(guān)于煙堿對(duì)帕金森病的預(yù)防機(jī)制的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)泛素—蛋白酶系統(tǒng)起著關(guān)鍵性的作用，因?yàn)樵撓到y(tǒng)能夠清除細(xì)胞中多余的、錯(cuò)誤折疊或損傷的蛋白質(zhì)[29]。大量研究還表明，泛素—蛋白酶系統(tǒng)是煙堿型乙酰膽堿受體的重要調(diào)節(jié)因素；同時(shí)，煙堿型乙酰膽堿受體水平的提高還可以反饋調(diào)節(jié)泛素—蛋白酶系統(tǒng)的水平，引起后者的活性進(jìn)一步增強(qiáng)[30-32]。此外，在已發(fā)現(xiàn)的與帕金森病相關(guān)的基因中，有些基因是與泛素—蛋白酶系統(tǒng)有關(guān)的組成元件，如：PARK2是泛素A3連接酶[33]；還有些基因編碼線粒體蛋白，如HtrA2是一個(gè)絲氨酸蛋白酶，該酶的缺失會(huì)導(dǎo)致線粒體中非折疊蛋白的堆積。因此，吸煙導(dǎo)致的煙堿型乙酰膽堿水平的提高，可以降低神經(jīng)系統(tǒng)中有害物質(zhì)及有害蛋白質(zhì)的積累，從而對(duì)神經(jīng)退行性疾病，如帕金森病，起到預(yù)防作用[29]。

2.6 煙堿對(duì)帕金森病治療的有效性

煙堿除了作為黑質(zhì)紋狀體損傷的保護(hù)因子外，它可能還可以減輕帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)性障礙，該癥狀由治療帕金森病所使用的左旋多巴（L-dopa）引起。通過對(duì)帕金森病動(dòng)物模型的研究表明，當(dāng)運(yùn)動(dòng)性障礙出現(xiàn)前或剛出現(xiàn)時(shí)，用煙堿對(duì)帕金森病非人靈長類進(jìn)行處理能夠減輕左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)性障礙[11]。通過多種途徑包括飲水、灌液或注射對(duì)帕金森病嚙齒類動(dòng)物進(jìn)行煙堿處理，可以對(duì)左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)性障礙具有改善作用[34]。煙堿減輕左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)性障礙的機(jī)制目前還不清楚，但是可能與煙堿型乙酰膽堿受體相互作用有關(guān)，特別是含有β2亞基的亞型[34]。

研究人員還評(píng)估了煙堿是否直接影響了帕金森病所導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)障礙。一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，煙堿治療確實(shí)能夠改善患者的帕金森病運(yùn)動(dòng)障礙，但也有實(shí)驗(yàn)表明煙堿治療沒有效果甚至?xí)聿缓玫挠绊慬35]。造成這些結(jié)果差異的原因可能與煙堿治療的具體過程不同有關(guān)，主要體現(xiàn)在煙堿的純度、劑量，處理的持續(xù)時(shí)間，帕金森病患者患病程度以及實(shí)驗(yàn)形式等。總之，盡管研究人員對(duì)煙堿是否對(duì)帕金森病運(yùn)動(dòng)障礙的直接有效性的看法存在不一致[36-37]，但是幾乎所有的研究結(jié)果都支持煙堿對(duì)治療左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)障礙以及延緩帕金森病情的發(fā)展具有有益的效果這一結(jié)論。

3 煙堿對(duì)帕金森病有效性的臨床研究

3.1 煙堿乙酰膽堿受體在帕金森病患者神經(jīng)系統(tǒng)中的缺失

許多研究結(jié)果已經(jīng)表明，在帕金森病患者的神經(jīng)系統(tǒng)中，煙堿型乙酰膽堿受體的密度降低了，并且主要影響了黒質(zhì)紋狀體系統(tǒng)。首先，帕金森病患者的驗(yàn)尸報(bào)告表明，在其紋狀體中煙堿型乙酰膽堿受體的數(shù)目顯著減少了，與對(duì)照組相比減少了50%-70%[38-39]。另外，在帕金森病患者黒質(zhì)中，煙堿型乙酰膽堿受體的數(shù)目也發(fā)生了顯著性降低[40]。與尸檢數(shù)據(jù)一致，利用可以和煙堿型乙酰膽堿受體結(jié)合的放射性示蹤劑的體內(nèi)研究表明，在帕金森病患者腦中，煙堿型乙酰膽堿受體數(shù)目顯著地減少，特別是α4β2亞型[40-41]。另一項(xiàng)研究進(jìn)一步確認(rèn)了α4β2煙堿型乙酰膽堿受體亞型在帕金森病患者的紋狀體中下降了大約10%，而在黒質(zhì)中下降了大約14.9%[42]。

總之，尸檢報(bào)告和體內(nèi)研究確認(rèn)了帕金森病患者腦內(nèi)煙堿型乙酰膽堿受體密度的顯著性下降，特別是在黒質(zhì)紋狀體中；帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)障礙和病情加劇的發(fā)展過程可能正是由于某些起作用的煙堿型乙酰膽堿受體亞型缺失造成的。

3.2 煙堿的臨床效果

在一些病例研究中，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提供的證據(jù)支持了煙堿對(duì)帕金森病治療的有效性，認(rèn)為煙堿能夠延緩帕金森病的發(fā)病時(shí)間，并且能夠減輕帕金森病的癥狀[43]。然而，也有一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果得出了不一致的結(jié)論[44]。在開放性研究中，大部分的研究結(jié)果支持了煙堿的有效性，也有少量研究沒有發(fā)現(xiàn)煙堿的效用[44]。此外，在四項(xiàng)病例-對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，有三項(xiàng)表明煙堿是沒有有益效果的[45]。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果的差異可能是由于實(shí)驗(yàn)背景的不同所造成的，例如：帕金森病患者的臨床階段、患者吸煙習(xí)慣、煙堿處理方法、煙堿所用的劑量以及煙堿處理的持續(xù)時(shí)間等[44]。具體來講，第一，研究者所采用的方法具有很大的差異；第二，這些研究所包含的患者類型也是不同的，在某些研究中，所選取的病例不是典型的帕金森病患者[46-47]，在兩項(xiàng)研究中所選取的對(duì)象是早發(fā)性帕金森病患者[48]，而在大部分研究中，所選取的對(duì)象是輕-中度的帕金森病患者。第三，吸煙者和非吸煙者的狀態(tài)以及吸煙的程度可能是使實(shí)驗(yàn)結(jié)果不一致的重要因素[49]。第四，煙堿的使用劑量也是一個(gè)基本因素，例如，Villafane和同事注意到只有當(dāng)煙堿的劑量高于45mg/天才能觀察到其效果[35]。第五，煙堿處理的方法是一個(gè)重要的可變因素，因?yàn)樗绊憻焿A血液濃度的兩個(gè)重要方面：峰值和曲線[50]。單次吸煙后，高濃度的煙堿可以在10-20秒到達(dá)腦中，比煙堿的靜脈注射快得多[51]，這一點(diǎn)可能可以解釋吸煙要比其它處理方式更加有效的原因。第六，煙堿處理的持續(xù)時(shí)間對(duì)于發(fā)現(xiàn)藥物的有效性可能是非常重要的。一些流行性病學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的數(shù)據(jù)支持了煙堿對(duì)帕金森病的有益作用[52]，該研究結(jié)果表明了治療持續(xù)時(shí)間的重要性。第七，由于帕金森病患者的個(gè)體差異，他們對(duì)煙堿的易感性也存在不同，這一點(diǎn)在某種程度上解釋了研究結(jié)果之間的不一致。

綜上所述，目前對(duì)于煙堿治療帕金森病的效果還存在爭議，但是隨著對(duì)帕金森病研究的深入，精確控制煙堿處理劑量、治療的持續(xù)時(shí)間等，在很大程度上有望揭示出煙堿的真正療效。

4 總結(jié)與展望

流行病學(xué)和基礎(chǔ)研究的多方面證據(jù)表明，煙堿可能是一種治療帕金森病的潛在藥物。煙堿與某些煙堿型乙酰膽堿受體相互作用而行使功能，保護(hù)神經(jīng)元免受損傷，延緩帕金森病病情的加劇，改善帕金森病相關(guān)的運(yùn)動(dòng)功能障礙等。此外，許多研究還表明，利用煙堿和煙堿型乙酰膽堿受體相關(guān)藥物對(duì)帕金森病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型進(jìn)行處理能夠利于其認(rèn)知能力的恢復(fù)、減緩疼痛、緩解抑郁等[53-56]。需要注意的是，盡管煙堿在預(yù)防和治療帕金森病是有效的，但是成癮也是煙堿成為臨床藥物的一個(gè)障礙和必須要解決的重要問題。

鑒于煙堿主要通過相應(yīng)受體介導(dǎo)而發(fā)揮作用，因此，后期研究可以通過以下三種途徑開展。首先，在目前研究的基礎(chǔ)上，更加深入探索煙堿在神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)方面發(fā)揮作用的分子機(jī)制，建立合理完善的研究方案，使其在臨床實(shí)驗(yàn)研究中取得突破；其次，可以先對(duì)煙堿分子進(jìn)行化學(xué)修飾，降低其毒副作用，但保留其激活煙堿型乙酰膽堿受體的功能，然后進(jìn)行后續(xù)臨床實(shí)驗(yàn)；最后，可以鑒別類似煙堿的無毒副作用的其它煙堿型乙酰膽堿受體激活劑。目前，這些方面的研究已經(jīng)開展，并取得了很大的發(fā)展[57]。隨著研究的深入，人們對(duì)煙堿保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的生物學(xué)功能的認(rèn)識(shí)將越來越全面，從而為治療帕金森病開辟了一條新的途徑。

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