他汀類(lèi)藥物的不良反應(yīng)及防治對(duì)策

張 弢 馮如玉(解放軍458醫(yī)院，廣東 廣州 50602)

目前他汀類(lèi)藥物(STs)廣泛用于血脂異常及其他臨床情況的治療。STs在心腦和外周動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的防治中起著重要的作用，尤其是冠心病，應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大，強(qiáng)調(diào)早期、充分、長(zhǎng)期應(yīng)用。但是任何事物都有兩重性，本文綜述STs的不良反應(yīng)及防治對(duì)策。

1 不良反應(yīng)

1.1 被確認(rèn)的不良反應(yīng)

1.1.1 肌肉相關(guān)不良反應(yīng) 肌肉相關(guān)不良反應(yīng)包括肌痛、肌炎、肌病、橫紋肌溶解〔1〕及肌腱損害〔2〕。肌病表現(xiàn)為肌肉疼痛或無(wú)力，不伴有肌酸肌酶(CK)升高。肌炎既有肌肉癥狀，又有CK輕度升高。肌病既有肌肉癥狀，又有CK升高大于正常值上限的5～10倍。橫紋肌溶解是嚴(yán)重的肌病，除了肌肉癥狀及CK顯著升高(大于正常值上限10倍或≥1萬(wàn)IU/L)外，最顯著的特征是出現(xiàn)肌紅蛋白血癥和肌紅蛋白尿，嚴(yán)重者因腎衰竭而死亡〔1〕。2001年西立伐他汀因嚴(yán)重肌炎和致命性橫紋肌溶解發(fā)生率較高而退出市場(chǎng)。

Jacobson〔3〕系統(tǒng)回顧性分析有關(guān)資料后總結(jié)的STs肌毒性譜顯示，較常見(jiàn)而不嚴(yán)重的肌痛發(fā)生率為5% ～10%，不常見(jiàn)而比較嚴(yán)重的肌病0.1%，潛在致命性肌溶解0.01%。此外法國(guó)藥監(jiān)部門(mén)對(duì)1990～2005年STs相關(guān)不良反應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)，66例患者出現(xiàn)肌腱炎，33例肌腱斷裂，STs致肌腱病變率2.09%〔2〕。STs肌毒性呈劑量依賴型，但橫紋肌溶解與STs使低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)水平相對(duì)或絕對(duì)性降低無(wú)相關(guān)。肌痛雖不嚴(yán)重，但潛在的臨床影響不應(yīng)低估，可使患者的生活質(zhì)量、治療依從性及心血管疾病的預(yù)后均降低〔3〕。

肌肉相關(guān)不良反應(yīng)的機(jī)制尚不清楚?？赡芘c輔酶Q10缺乏，線粒體呼吸功能受損導(dǎo)致的能量生成障礙有關(guān);可能與已存在的代謝性疾病或易感性有關(guān);STs可惡化運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的骨骼肌損害，可能伴有泛素-蛋白酶體途徑的參與;可能硒蛋白缺乏也參與了肌肉相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生〔1〕。

1.1.2 肝損害〔4，5〕采用STs治療過(guò)程中常有無(wú)癥狀性肝酶增高，其潛在肝毒性引人關(guān)注。肝酶增高是STs的類(lèi)效應(yīng)且呈劑量依賴性。一過(guò)性血清轉(zhuǎn)氨酶增高在STs強(qiáng)化降脂治療患者中的檢出率高達(dá)20%，轉(zhuǎn)氨酶明顯增高(大于正常值上限3倍或大于120 U/L)者占2% ～3%。

如此高的檢出率可能與肝酶檢查頻繁和STs劑量較大有關(guān)，事實(shí)上臨床上應(yīng)用常規(guī)推薦劑量STs患者肝酶顯著增高的檢出率小于1%。STs相關(guān)肝酶異常見(jiàn)于開(kāi)始用藥或增大劑量的12 w內(nèi)，大多數(shù)為孤立性無(wú)癥狀性血清轉(zhuǎn)氨酶增高，減量或停藥后肝酶往往恢復(fù)正常，且無(wú)其他不良事件，70%的患者即使STs劑量繼續(xù)不變，血清轉(zhuǎn)氨酶亦會(huì)自行下降。除了劑量大外，尚未發(fā)現(xiàn)STs治療者發(fā)生無(wú)癥狀性肝酶異常的其他危險(xiǎn)因素，但無(wú)證據(jù)表明大劑量STs更易導(dǎo)致臨床明顯的肝損害。同樣也無(wú)證據(jù)表明年老、性別、并存疾病(包括肝病)、STs類(lèi)型和合用藥物等因素與STs所致顯著肝損害有關(guān)。STs導(dǎo)致肝酶增高的機(jī)制尚不清楚，推測(cè)轉(zhuǎn)氨酶增高可能為細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)下降的藥代動(dòng)力學(xué)效應(yīng)所致，而非STs的直接作用。肝衰竭在廣泛使用STs患者中罕見(jiàn)，1999年美國(guó)食品藥品管理局(FDA)不良事件報(bào)告系統(tǒng)的資料顯示，肝衰竭發(fā)生率約為百萬(wàn)分之一。特異體質(zhì)和免疫變態(tài)反應(yīng)可能與STs所致臨床顯著肝損害有關(guān)。

1.2 可能存在或罕見(jiàn)的不良反應(yīng)

1.2.1 間質(zhì)性肺疾病ILD ILD被認(rèn)為是一種可能的，但不常見(jiàn)而又難以確定病因關(guān)聯(lián)性的，可能致命的不良反應(yīng)，因此應(yīng)引起臨床醫(yī)生關(guān)注。自Hill等于1995年首次報(bào)道1例辛伐他汀引起的間質(zhì)性肺炎之后，陸續(xù)出現(xiàn)STs相關(guān)ILD的病例報(bào)告。Fernadez等〔6〕回顧FDA的不良事件報(bào)告資料庫(kù)的數(shù)據(jù)顯示，到2007年6月為止共有STs誘發(fā)ILD 162例，各種STs均可引起ILD。估計(jì)每百萬(wàn)STs相關(guān)不良事件中，約有1～40例ILD，其中辛伐他汀比值最高(千分之四)，而瑞舒伐他汀最低(萬(wàn)分之一)。此外，使用PubMed搜索到8篇文獻(xiàn)共14例STs相關(guān)ILD病例報(bào)告，其中男8例，女6例，年齡41～83歲，65歲以上老年患者占71%(10例)。4例死于呼吸衰竭。發(fā)病隱襲，多數(shù)患者有干咳和呼吸困難。在使用STs后，出現(xiàn)癥狀的時(shí)間各異，數(shù)月至數(shù)年。

STs引起ILD的機(jī)制尚不詳。由于曾有病例在肺活檢中發(fā)現(xiàn)與胺碘酮肺毒性十分相似的改變，因此推測(cè)系STs對(duì)脂質(zhì)代謝作用的毒性導(dǎo)致在肺泡細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)見(jiàn)到溶酶體內(nèi)板層狀的包涵體〔7〕。其次有學(xué)者歸因于STs影響線粒體代謝。此外，還有一種解釋是由免疫反應(yīng)所介導(dǎo)，有的患者有低滴度抗核抗體陽(yáng)性，血沉加快;有的患者發(fā)生肺泡嗜酸性細(xì)胞增多，曾被報(bào)告見(jiàn)于藥物過(guò)敏性肺炎;有部分患者在停用STs治療和(或)皮質(zhì)類(lèi)固醇治療有良好反應(yīng)。

1.2.2 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 膽固醇在大腦的形成及其功能方面至關(guān)重要，因此降低其濃度可能引起精神和神經(jīng)癥狀如嚴(yán)重的易激惹、攻擊行為、自殺沖動(dòng)、認(rèn)知功能障礙、記憶力喪失、完全健忘、多神經(jīng)病變及勃起功能障礙。在多數(shù)病例，這些癥狀均可逆轉(zhuǎn)，而復(fù)用時(shí)可以復(fù)發(fā)〔8〕。亦有報(bào)道表明，極少數(shù)患者使用STs后出現(xiàn)肢體麻木、疼痛及感覺(jué)異常等癥狀。

流行病學(xué)研究顯示，隨著膽固醇水平降低，出血性腦卒中有增加趨勢(shì)。因此使用STs強(qiáng)化降脂治療是否會(huì)增加腦出血發(fā)生，曾一度引起爭(zhēng)議。然而迄今為止，數(shù)項(xiàng)大宗臨床研究顯示STs顯著減少缺血性腦卒中發(fā)生，并不增加出血性腦卒中。然而以動(dòng)脈粥樣硬化為基礎(chǔ)的腦血栓形成卻是STs治療的適應(yīng)證〔9〕。

1.2.3 與惡性腫瘤的相關(guān)性 STs曾被認(rèn)為有抗腫瘤作用，但亦有報(bào)告認(rèn)為有致腫瘤的可能。為探討這個(gè)問(wèn)題，Baisent等〔10〕最新的前瞻性薈萃分析顯示，無(wú)論常規(guī)治療抑或強(qiáng)化治療，STs在降低膽固醇水平的同時(shí)不增加癌癥的發(fā)病或死亡風(fēng)險(xiǎn)。即使基線時(shí)LDL-C水平較低的患者(＜2 mmol/L)使用STs進(jìn)一步降低膽固醇水平后仍未發(fā)現(xiàn)癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加。相反，亦有研究報(bào)告STs可降低總的腫瘤發(fā)病危險(xiǎn)或某些特殊腫瘤的危險(xiǎn)，如Poynter等〔11〕的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，STs可使結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)降低47%。迄今，尚無(wú)確切證據(jù)證明二者之間的相關(guān)性。

1.2.4 蛋白尿 STs可引起輕度短暫性蛋白尿，其原因很可能是STs誘導(dǎo)的抑制近端腎小管對(duì)蛋白質(zhì)重吸收。使用阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀及普伐他汀治療患者短暫性蛋白尿發(fā)生率低于5%，與安慰劑比較，無(wú)顯著性差異〔12〕。STs并無(wú)腎臟損害作用，相反被認(rèn)為具有腎臟保護(hù)作用。

1.2.5 增加新發(fā)糖尿病(DM)風(fēng)險(xiǎn) 曾有研究發(fā)現(xiàn)，普伐他汀可能有減少DM作用。研究〔13〕提示，瑞蘇伐他汀有增加新發(fā)DM的風(fēng)險(xiǎn)。Sattar等〔14〕最新薈萃分析顯示，STs治療可使新發(fā)DM風(fēng)險(xiǎn)增加9%。255例患者接受STs治療4年將增加1例新發(fā)DM。新發(fā)DM風(fēng)險(xiǎn)主要存在于老年人群中，基線體質(zhì)指數(shù)和STs藥物降脂幅度與新發(fā)DM風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。各種STs藥物，親脂性或親水性藥物之間無(wú)差異，DM風(fēng)險(xiǎn)的輕微增加為STs的“類(lèi)效應(yīng)”。盡管STs有增加新發(fā)DM的風(fēng)險(xiǎn)，但其絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)很小，遠(yuǎn)低于其心血管保護(hù)作用。

2 防治對(duì)策

2.1 強(qiáng)化降脂功效與風(fēng)險(xiǎn)并存 強(qiáng)化降脂使LDL-C水平達(dá)標(biāo)，為防治冠心病的重要措施，具有充分的循證依據(jù)，為主流觀點(diǎn)，但應(yīng)明確以下幾點(diǎn):(1)LDL-C并非冠心病發(fā)病、發(fā)展的唯一因素。(2)強(qiáng)化降脂并不等同強(qiáng)化STs治療。各種STs均存在難以逾越的“STs 6規(guī)則”，而當(dāng)常用劑量加倍后，LDL-C水平只能再下降 5% ～6%。若基礎(chǔ) LDL-C≥3.89 mmol/L(150 mg/dl)，單一STs治療(現(xiàn)已上市的STs)不可能都達(dá)到≤1.81～2.59 mmol/L(70～100 mg/dl);強(qiáng)化降脂除STs外，正在開(kāi)發(fā)有效的聯(lián)合降脂措施。(3)在臨床上在追求療效時(shí)始終不可忽視安全問(wèn)題，劑量與不良反應(yīng)存在明顯依賴相關(guān)性。(4)在運(yùn)用指南、共識(shí)的共性意見(jiàn)時(shí)，須充分考慮種族、民族、年齡、性別及個(gè)體差異性。

2.2 醫(yī)生應(yīng)熟悉有關(guān)的藥物相互作用，為患者把好關(guān) 藥物代謝主要靠肝臟微粒體中的多種酶系，其中最重要的為CYP450混合功能氧化酶系統(tǒng)，簡(jiǎn)稱(chēng)藥酶，尤其是CYP450 3A4亞族約涉及50%以上的藥酶。當(dāng)今，臨床上強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥，尤其是老年人?；加卸喾N疾病，如同時(shí)患有血脂異常、高血壓、糖尿病、冠心病、痛風(fēng)等，服5種以上藥物者十分常見(jiàn)。曾有報(bào)告，當(dāng)將2、4、8種藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，分別有18%、50%和90%發(fā)生藥物相互作用。因此，應(yīng)用STs治療同時(shí)需要與多種藥物合用時(shí)，若避免對(duì)可能發(fā)生藥物相互作用，優(yōu)先選用氟伐他汀和通過(guò)CYP450 2C9及2C19亞酶代謝的瑞舒伐他汀可能是明智之舉。

(1)脂溶性STs可與以下臨床常用藥物發(fā)生相互作用:抗菌藥物(大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、喹諾酮類(lèi))、抗真菌藥物(氟康唑、酮康唑等)、心血管藥物(胺碘酮、氨氯地平、硝苯地平、維拉帕米、非洛地平、地高辛、氯吡格雷、華法林等)、中樞神經(jīng)藥物(阿普唑侖、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、舍曲林、三唑侖、丙咪嗪)及其他藥物(潑尼松、地塞米松、利梗平、茶堿、西地那非、曲格列酮、特非那定、西沙必利、奧美拉唑、環(huán)孢素、西柚汁)等。

(2)與水溶性普伐他汀無(wú)相互作用的藥物有氯吡格雷、華法林、硝苯地平、維拉帕米、地高辛、苯妥英鈉、紅霉素、克拉霉素、伊曲康唑、利福平、奧利司他、美沙唑侖、西米替丁、睪酮、西柚汁。

2.3 關(guān)于補(bǔ)充外源性輔酶Q10STs在抑制膽固醇生物合成的同時(shí)使同一生物合成途徑的其他一些中間產(chǎn)物(如輔酶Q10、多醇)的生成亦被降低。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均一再證明，應(yīng)用STs后血輔酶Q10水平會(huì)顯著下降。應(yīng)用STs 2 w時(shí)，輔酶Q10已有明顯降低，18 w時(shí)可較基線值下降71% ～80%。

輔酶Q10在維持細(xì)胞膜完整性、神經(jīng)傳導(dǎo)功能、肌細(xì)胞完整性，心功能均至關(guān)重要。許多學(xué)者認(rèn)為STs的不良反應(yīng)，輔酶Q10不足可能為重要機(jī)制之一，從理論到臨床實(shí)踐均有一定依據(jù)，主張?jiān)趹?yīng)用STs尤其是強(qiáng)化STs治療時(shí)，加用適量輔酶Q10和恰當(dāng)?shù)寞煶虘?yīng)該是合乎邏輯推理的，而且人類(lèi)對(duì)輔酶Q10耐受良好，安全性無(wú)后顧之憂，理應(yīng)開(kāi)展大規(guī)模循證試驗(yàn)。但也有學(xué)者提出不推薦輔酶Q10預(yù)防肌病。

2.4 對(duì)肌肉相關(guān)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)及預(yù)防 在治療前應(yīng)進(jìn)行血清CK基礎(chǔ)值檢測(cè)，并在用藥后1個(gè)月內(nèi)復(fù)查肌酶譜，此后每3個(gè)月復(fù)查1次，1年后每半年復(fù)查1次。治療過(guò)程中應(yīng)密切注意患者的肌肉癥狀。若出現(xiàn)肌肉癥狀，同時(shí)CK大于正常值上限5倍，應(yīng)停藥觀察。有少數(shù)STs肌毒性患者CK值不高，但伴有血肌酐升高，應(yīng)予特別注意。因此，應(yīng)采取綜合性措施:(1)使用合適的藥物和劑量，如對(duì)于中晚期慢性腎臟病患者應(yīng)選用較少依賴腎臟排泄的阿托伐他汀或氟伐他汀。治療從小劑量開(kāi)始。(2)由于在STs相關(guān)橫紋肌溶解患者中，50%患者可能是由于藥物間相互作用所致。因此凡與影響CYP450酶的藥物合用時(shí)應(yīng)慎重，尤其是貝特類(lèi)(切忌吉非貝特)降脂藥合用。(3)加強(qiáng)對(duì)易發(fā)人群的觀察。高齡、女性、瘦弱、多系統(tǒng)性疾病(如慢性腎功能不全)、糖尿病、甲狀腺功能減低、合用多種藥物者、圍術(shù)期、嚴(yán)重感染、休克、劑量過(guò)大者、食用大量西柚汁或酗酒者，如對(duì)80歲以上、體弱多病的女性，須慎重評(píng)估，權(quán)衡利弊。(4)服用STs期間，避免劇烈強(qiáng)力運(yùn)動(dòng)。(5)在服用大劑量STs時(shí)，可加服輔酶Q10。(6)在急性肝腎功能不全、大手術(shù)、嚴(yán)重感染等應(yīng)激情況下，暫時(shí)停用STs，以減少不良反應(yīng)發(fā)生的概率。

2.5 對(duì)肝臟安全的對(duì)策 在多數(shù)情況下，STs引起的血轉(zhuǎn)氨酶增高若不超過(guò)正常值上限的3倍，不需要停藥，可減量或換用其他STs，但應(yīng)密切觀察肝酶的變化。如肝酶增高超過(guò)正常值上限的3倍，應(yīng)停藥。及早發(fā)現(xiàn)，及早減量或停藥是防治STs相關(guān)肝損害的關(guān)鍵。美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)專(zhuān)家建議，對(duì)單純性轉(zhuǎn)氨酶增高的無(wú)癥狀患者，不需要改變或中止治療。除非同時(shí)伴有肝腫大、黃疸、直接膽紅素增高、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。但這尚未得到我國(guó)相關(guān)專(zhuān)家的認(rèn)可，上市STs處方說(shuō)明書(shū)仍以監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶作為提示肝損害指標(biāo)。

我國(guó)成人血脂異常防治指南將膽汁郁積和活動(dòng)性肝病列為使用STs的禁忌證，不過(guò)，STs對(duì)乙型或丙型肝炎引起的長(zhǎng)期轉(zhuǎn)氨酶升高患者的預(yù)后無(wú)影響。降脂治療可使非酒精性脂肪肝病患者增高的轉(zhuǎn)氨酶改善〔9〕。對(duì)于既往有慢性肝病(病毒性、酒精性)患者，用藥時(shí)應(yīng)根據(jù)轉(zhuǎn)氨酶升高程度，是否為活動(dòng)性肝病，以及STs應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)/效益比，選擇合適的STs藥物和劑量，并密切觀察用藥后肝功能的變化。

2.6 對(duì)可能發(fā)生的不良反應(yīng)的警惕 在STs引起的不良反應(yīng)中，有些不良反應(yīng)雖罕見(jiàn)，但可能是嚴(yán)重或致命性的。因此，在應(yīng)用STs治療過(guò)程中，應(yīng)提高對(duì)可能發(fā)生的不良反應(yīng)的警惕，做到及早發(fā)現(xiàn)和診斷，及時(shí)采取預(yù)防和治療措施。在STs治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，首先應(yīng)排除繼發(fā)性原因，若未發(fā)現(xiàn)其他原因，則可中止STs治療，以確定是否與STs有關(guān)。若停藥后癥狀改善，可考慮與STs有關(guān);若無(wú)改善，應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)與獲益比決定是否重新使用STs治療。

總之，STs是一類(lèi)療效肯定，安全性高的藥物，雖然存在一些不良反應(yīng)，但是益處常遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其不良反應(yīng)，而且多數(shù)不良反應(yīng)是可以耐受的或早期發(fā)現(xiàn)而停藥或輔助治療后均能痊愈，極少數(shù)嚴(yán)重的或致命性的不良反應(yīng)，主要是由于與使用劑量過(guò)大或與其他藥物合用引起。因此，通過(guò)合理謹(jǐn)慎使用STs，可使病人獲益更多，不良反應(yīng)大大減少。

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