瘦素與心血管疾病的相關(guān)性研究進(jìn)展

覃 泱，徐彤彤，武 琦，呂祥威

瘦素(leptin)在血液中存在游離型和結(jié)合型兩種形式，發(fā)揮作用的主要為游離型。瘦素進(jìn)入血液循環(huán)后，呈游離狀態(tài)或與特異性運(yùn)輸?shù)鞍捉Y(jié)合，通過血-腦脊液屏障，并與下丘腦的長(zhǎng)型瘦素受體結(jié)合，主要依賴Janus激酶(JAK)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活子(STAT)途徑進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)并調(diào)節(jié)多種生物學(xué)效應(yīng)。隨著近10年的深入研究，瘦素與心血管疾病的關(guān)系已經(jīng)引起了廣泛關(guān)注，大量研究顯示瘦素參與多種心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。因此，針對(duì)瘦素的干預(yù)將成為臨床治療和研究心血管疾病的新思路和新靶點(diǎn)。

1 概述

1.1 瘦素和瘦素受體 瘦素是一類由脂肪細(xì)胞分泌的肽類激素，其主要功能是通過與瘦素受體在中樞和外周結(jié)合而對(duì)體內(nèi)脂肪組織的存儲(chǔ)和能量平衡進(jìn)行調(diào)節(jié)。1994年Zhang等[1]利用定位克隆技術(shù)分離出了小鼠Ob基因，并發(fā)現(xiàn)該基因在小鼠白色脂肪組織中特異表達(dá)，此基因編碼的蛋白質(zhì)就是瘦素。成熟的瘦素含有146個(gè)氨基酸殘基，分子質(zhì)量為16 kD，具有很強(qiáng)的親水性，以單體形式存在于血漿中。人類的Ob基因位于第7號(hào)染色體(7q31.3)上，包括2個(gè)內(nèi)含子和3個(gè)外顯子。

瘦素受體屬于Ⅰ類細(xì)胞因子受體家族，目前已發(fā)現(xiàn)有5種亞型，即Ob-Ra、Ob-Rb、Ob-Rc、Ob-Rd和Ob-Re[2]。其中長(zhǎng)型受體Ob-Rb是細(xì)胞內(nèi)激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑所必須的，被認(rèn)為是其功能性受體，而其余受體只具有其中的一部分功能區(qū)[3]。如Ob-Ra受體主要起轉(zhuǎn)運(yùn)瘦素的作用，Ob-Re受體的作用可能是與游離的瘦素結(jié)合從而降低其在血液循環(huán)中的水平。

1.2 瘦素的生理學(xué)功能 瘦素是一種作用于多種靶器官、功能廣泛的蛋白激素，不但參與糖、脂肪、能量的代謝，而且還可以影響激素分泌、生殖、免疫和創(chuàng)傷性血管增生的調(diào)節(jié)[4]。目前研究顯示，影響瘦素分泌的主要因素有體內(nèi)脂肪含量、性激素、胰島素等，另外機(jī)體的葡萄糖代謝狀況以及炎性因子如腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素-6和內(nèi)皮素-1等也可促進(jìn)瘦素生成和釋放[5]。與激素分泌一樣，瘦素的分泌也具有晝夜節(jié)律，以午夜和清晨最高，中午至下午期間最低[6]。關(guān)于其生理功能及分泌調(diào)節(jié)機(jī)制目前尚不十分清楚，以往研究認(rèn)為其能夠抑制攝食和脂肪合成、調(diào)節(jié)脂肪沉積及能量平衡，參與機(jī)體的免疫應(yīng)答過程，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌、影響生殖發(fā)育，并在骨代謝中發(fā)揮一定作用[7]。然而最近研究表明，瘦素具有交感活性、升壓作用、調(diào)節(jié)血管功能、胰島素抵抗、促血小板聚集、促血管生成等多種血管活性，提示瘦素與心血管相關(guān)疾病的發(fā)生及發(fā)展相關(guān)。

2 瘦素與高血壓

研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者血清瘦素水平顯著升高，Casto等[8]向大鼠腦室內(nèi)注射高水平的瘦素時(shí)大鼠血壓立刻明顯升高，而且升高的時(shí)間較長(zhǎng)；當(dāng)注射低水平的瘦素約1 h后大鼠血壓才開始升高。此研究表明，高水平的瘦素可能是通過對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用，進(jìn)而促使血壓升高。Schutte等[9]的研究證實(shí)瘦素與脈壓、收縮壓呈正相關(guān)，與動(dòng)脈壁的順應(yīng)性呈負(fù)相關(guān)，由此提示瘦素可能對(duì)高血壓的發(fā)生、發(fā)展有重要作用。王茜等[10]研究發(fā)現(xiàn)高水平瘦素可促進(jìn)妊娠期高血壓的發(fā)生和發(fā)展。王先梅等[11]研究證實(shí)原發(fā)性高血壓患者的血漿瘦素水平升高,可溶性瘦素受體水平下降,與血壓之間有相關(guān)性,說明瘦素抵抗與高血壓的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。許丹等[12]研究發(fā)現(xiàn)瘦素可能參與了老年高血壓患者動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程。張王梅等[13]研究發(fā)現(xiàn)血清瘦素水平與血壓之間有相關(guān)性，推測(cè)血清瘦素可能參與了青少年兒童高血壓的發(fā)生發(fā)展過程。

目前，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為瘦素導(dǎo)致的高血壓可能與下列因素有關(guān)：(1)激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)。RAAS可使交感縮血管效果加強(qiáng)并促進(jìn)醛固酮分泌增加，引起水鈉潴留，從而促進(jìn)血壓的升高。有研究證實(shí)原發(fā)性高血壓患者血清瘦素、血漿腎素以及血管緊張素原的水平三者間均呈正相關(guān)關(guān)系[14]。(2)內(nèi)皮細(xì)胞損傷。有研究表明瘦素呈時(shí)間劑量依賴性促進(jìn)內(nèi)皮素的分泌。Van Gaal等[15]研究也證實(shí)：與血壓正常的肥胖患者相比，合并高血壓的肥胖患者血清瘦素水平顯著升高，且血清瘦素與尿一氧化氮的比值也顯著升高，但是尿中一氧化氮的代謝產(chǎn)物水平明顯降低，提示內(nèi)皮素、一氧化氮等可能與瘦素有直接關(guān)系，并介導(dǎo)了高血壓的發(fā)生發(fā)展。高血壓患者多伴有血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能的改變，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，可使前列環(huán)素、一氧化氮等分泌減少，內(nèi)皮素分泌增加，促使血管收縮，血壓升高。(3)瘦素抵抗。有研究證實(shí)，瘦素抵抗時(shí)，雖然瘦素在控制食欲和減輕體質(zhì)量等方面的作用下降，但是其在提高腎交感活性等方面的作用并沒有受到影響。腎交感活性的長(zhǎng)期激活使得外周血管收縮以及腎小管對(duì)鈉的重吸收增加而導(dǎo)致鈉潴留，引起血壓升高。(4)“瘦素-胰島素軸”。近來研究表明，在機(jī)體中存在著“瘦素-胰島素軸”，瘦素可以抑制胰島β細(xì)胞合成和分泌胰島素，胰島素同時(shí)又能夠刺激脂肪組織分泌瘦素，于是就形成了一個(gè)激素調(diào)節(jié)的反饋通路。當(dāng)機(jī)體長(zhǎng)時(shí)間處于高瘦素血癥的情況下，會(huì)導(dǎo)致“瘦素-胰島素軸”的反饋調(diào)節(jié)受損，促使胰島素分泌增加，從而使胰島素抵抗進(jìn)一步加重，促進(jìn)高血壓的發(fā)生發(fā)展。(5)瘦素受體基因的多態(tài)性。有研究認(rèn)為：當(dāng)人類瘦素受體基因發(fā)生變異時(shí)，血壓會(huì)隨著血漿瘦素水平的增高而明顯升高，這種升高又往往與體質(zhì)指數(shù)等無關(guān)聯(lián)[16]。由此可見，高血壓的發(fā)生發(fā)展可能與瘦素受體的基因多態(tài)性有關(guān)，受體基因的多態(tài)性有可能會(huì)使瘦素信號(hào)的傳遞發(fā)生障礙，使瘦素受體敏感性下降，導(dǎo)致瘦素作用減弱，造成脂肪分泌過多的瘦素，從而產(chǎn)生瘦素抵抗或高瘦素血癥，使糖脂代謝發(fā)生紊亂，并影響機(jī)體調(diào)節(jié)胰島素的功能，進(jìn)而促進(jìn)高血壓的發(fā)展[17]。

3 瘦素與冠心病

隨著對(duì)瘦素的研究深入，眾多學(xué)者認(rèn)為瘦素是冠心病發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一，瘦素水平與冠心病的發(fā)生率呈正相關(guān)，甚至有學(xué)者認(rèn)為瘦素可作為冠心病早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，然而對(duì)于瘦素是否為冠心病形成的觸發(fā)因素尚存在爭(zhēng)議。王先梅等[18]研究認(rèn)為冠心病患者瘦素水平與冠脈病變的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而可溶性瘦素受體(sLR)水平與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。陰津華等[19]研究認(rèn)為超敏C反應(yīng)蛋白聯(lián)合脂聯(lián)素和瘦素的比值可評(píng)估冠心病的預(yù)后。張靜等[20]研究認(rèn)為血清瘦素、脂聯(lián)素與冠心病發(fā)病密切相關(guān)，冠心病患者血清瘦素水平升高，且血清瘦素水平與冠心病病變程度呈正相關(guān)?？导t麗等[21]研究認(rèn)為低脂聯(lián)素水平、高瘦素水平可能與冠心病密切相關(guān)，二者可作為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

對(duì)于瘦素在冠心病發(fā)病中公認(rèn)的作用機(jī)制有以下幾點(diǎn)：(1)參與炎癥反應(yīng)，加劇動(dòng)脈粥樣硬化。動(dòng)脈粥樣硬化目前被認(rèn)為是一種慢性炎性疾病，是機(jī)體對(duì)理化因素?fù)p傷做出的炎性反應(yīng)，瘦素可以使炎性細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化處聚集，從而使炎癥反應(yīng)加劇，同時(shí)各種炎性因子的釋放及補(bǔ)體的激活又可促進(jìn)瘦素的分泌。有研究表明高水平瘦素可以促進(jìn)白介素-6、白介素-12、TNF-α以及C反應(yīng)蛋白的分泌，使炎癥反應(yīng)加劇，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[22]。(2)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激。瘦素能夠增加氧自由基的生成，導(dǎo)致氧自由基在體內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)大量蓄積，進(jìn)而激活應(yīng)激蛋白激酶產(chǎn)生大量激活蛋白-1；瘦素還可用氧化劑依賴的方式激活另外一個(gè)對(duì)氧化還原較為敏感的傳遞因子——核因子。過量的活化氧破壞了血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，引起了內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的紊亂，打破了氧化劑、抗氧化劑之間的平衡，使細(xì)胞遭到損傷。Beltowski等[23]研究發(fā)現(xiàn)，給予小鼠抗氧化劑對(duì)氧磷脂酶后，受高瘦素血癥作用的Na+-K+-ATP酶的活性升高，證實(shí)抗氧化劑能夠起到拮抗瘦素的作用。(3)加強(qiáng)血小板的聚集，誘發(fā)血栓形成。血小板的功能異?；蛘呃w溶系統(tǒng)失衡可以促進(jìn)冠心病的發(fā)展。有研究認(rèn)為高水平瘦素可使血小板對(duì)ADP的敏感性增強(qiáng)，進(jìn)而增加血小板內(nèi)Ca2+的水平，促進(jìn)血小板的聚集和黏附[24]，這可能是瘦素促進(jìn)冠心病發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要因素之一。(4)增加交感神經(jīng)興奮性。瘦素主要通過交感神經(jīng)來實(shí)現(xiàn)對(duì)心臟的調(diào)節(jié)，瘦素可提高交感神經(jīng)活性，使體內(nèi)兒茶酚胺分泌增加，進(jìn)而使血管收縮、心率加快，導(dǎo)致心肌耗氧量增多，引起心肌缺氧，進(jìn)而誘發(fā)心絞痛。有研究者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[25]證實(shí)高水平瘦素可使小鼠交感神經(jīng)的活性明顯增強(qiáng)，當(dāng)向脂肪組織中注射瘦素后，交感神經(jīng)活性可增加50%[25]。

4 瘦素與心力衰竭

慢性心力衰竭是各種心臟疾病的最終歸宿，所涉及的病理生理因素非常復(fù)雜,目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子系統(tǒng)過度激活導(dǎo)致的心室重塑則是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的病理生理基礎(chǔ),而心室重塑也是一個(gè)非常復(fù)雜的過程,有多種因素參與作用[4，26]。相關(guān)臨床研究實(shí)驗(yàn)表明，慢性心力衰竭患者常存在能量代謝異常,而多肽類激素——瘦素可以增加能量代謝,進(jìn)而推測(cè)瘦素參與了慢性心力衰竭患者的耗能調(diào)節(jié)[27]。陸春風(fēng)等[28]研究認(rèn)為瘦素可作為心肌能量代謝紊亂的間接指標(biāo),反映慢性心力衰竭程度。武琦等[29]研究認(rèn)為慢性心力衰竭患者的血清瘦素水平變化與慢性心力衰竭嚴(yán)重程度呈正相關(guān),慢性心力衰竭患者的瘦素水平顯著高于健康對(duì)照者,進(jìn)一步說明了高瘦素血癥有可能是慢性心力衰竭患者的病理生理學(xué)特征之一。

綜上所述，隨著對(duì)瘦素研究的逐步深入，更多的研究證明瘦素在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用，未來其可能為心血管疾病的防治提供新的思路。

1 Zhang Y，Proenca R，Mallei M，et al.Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue[J].Nature,1994，372(6505):372-425.

2 Ren J.Leptin and hyperleptinemia from friend to foe for cardiovascular function[J].J Endocrinology，2004，181(1)：1-10.

3 Lam QE，Lu L.Role of leptin in immunity[J].Cell Mol Immunol，2007，4(1)：1-13.

4 蘇春芳，張顏華.瘦素與心血管疾病山西醫(yī)藥雜志[J].2011,40(4)：368-370.

5 呂祥威，徐彤彤.瘦素在心肌缺血-再灌注損傷中的作用機(jī)制研究新進(jìn)展[J].廣東醫(yī)學(xué)，2012,33(2)：285-287.

6 Osflund RE Jr，Yang JW，Klein S，et al.Relation between plasma leptin concentration and body fat，gender，diet，age，and metabolic covariates[J].J Clin Endocrinol Metab，1996，81(11)：3909-3913.

7 Knudson JD，Payne GA，Borbouse L，et al.Leptin and mechanisms ofendothelial dysfunction and cardiovascular disease[J].Curr Hypertens Rep，2008，10(6)：434-439.

8 Casto RM,Van Ness JM,Overton JM，et al.Effects of central leptin administration on blood pressure in normotenive rats[J]，Neurosci Lett，1998,246(1)：29-32.

9 Schutte R，Huisman HW，Schutte AE，et al.Leptin is independently associated with systolic blood pressure,pulse pressure and arterial compliance in hypertensive African women with increased adiposity：the POWIRS study[J].J Hum Hypertens，2005，19(7)：535-541.

10 王茜，袁曉潔，趙麗，等.IL-1β、NO、TNF-α、瘦素對(duì)妊娠期高血壓疾病的臨床研究[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2012，20(5)：35-36.

11 王先梅，武力勇，楊麗霞，等.冠心病患者血漿瘦素與可溶性瘦素受體水平的相關(guān)性[J].心臟雜志，2011，23(3)：336-339.

12 許丹，田雋，曹俊娜.老年高血壓患者瘦素水平與頸動(dòng)脈硬化的相關(guān)性[J].臨床心血管病雜志，2010，26(6)：421-423.

13 張王梅，李亞蕊，付迎新.血清瘦素與青少年兒童高血壓的相關(guān)性研究[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2011，17(34)1-2.

14 Hilzendeger AM,Morais RL,Todiras M,et al.Leptin regulates ACE activity in mice[J].Journal of Molecular Medicine,2010,88(9):899-907.

15 Van Gaal LF,Mertens IL,De Block CE.Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease[J].Nature,2006,444(7121):875-880.

16 Hinuy HM,Hirata MH,Forti N,et al.Leptin G-2548A promoter polymorphism is associated with increased plasma leptin and BMI in Brazilian women[J].Arq Bras Endocrinol Metabol,2008,52(4):611-616.

17 施有為,張艷斌,羅昭峰,等.高血壓胰島素抵抗與瘦素受體基因變異的研究[J].中華內(nèi)科雜志,2007,46(3):238-239.

18 王先梅,武力勇,楊麗霞，等.高血壓患者血漿瘦素及其可溶性瘦素受體水平的相關(guān)性研究[J].中華高血壓雜志，2011，19(3)：300.

19 陰津華,楊 靜,康紅麗.冠心病患者血清脂聯(lián)素/瘦素比值與hs-CRP 的初步研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2011，9(1)：24-26.

20 張靜，牛凡.血清瘦素、脂聯(lián)素與冠心病病變程度的相關(guān)性研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2012,10(7)：783-784.

21 康紅麗，楊靜.脂聯(lián)素、瘦素水平與冠心病及其相關(guān)危險(xiǎn)因素研究[J].中國實(shí)用醫(yī)藥,2011,6(13):191-192.

22 Shehzad A,Ha T,Subhan F，et al.New mechanisms and the anti-inflammatory role of curcumin in obesity and obesity-related metabolic diseases[J].European Journal of Nutrition,2011,50(3):151-161.

23 Beltowski J,Jamroz-Wisniewska A,Borkowska E,et al.Antiox idant treatment normalizes renal Na+-K+-ATP asectivity in leptin-treated rats[J].Pharmacol Rep,2005,57(2):219-228.

24 Knudson JD,Payne GA,Borbouse L，et al.Leptin and mechanisms of endothelial dysfunction and cardiovascular disease[J].Current Hypertension Reports,2008,10(6):434-439.

25 Koh KK,Park SM,Quon MJ.Leptin and cardiovascular disease.Response to therapeutic intervention[J].Circulation,2008,117(25):3238-3249.

26 王立忠,李燕.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑對(duì)高血壓左室肥厚患者血清瘦素和一氧化氮的影響[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2010，13(10)：3417.

27 鉏振偉,司藝玲,顏光濤.瘦素與心血管疾病[J].中華老年心腦血管病雜志，2009,11(5):392-393.

28 陸春風(fēng)，辛華，李懷荊,等.瘦素、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)與心力衰竭的關(guān)系[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué)，2010,33(1)：62-63.

29 武琦，徐彤彤，呂祥威.美托洛爾對(duì)心力衰竭患者血清瘦素水平的影響[J].廣東醫(yī)學(xué),2012,33 (18):2829-2831.