非酒精性脂肪性肝病診治進(jìn)展

鄭 盛，唐映梅

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)在西方國(guó)家十分常見，普通人群患病率為20%～30%，肥胖或糖尿病人群為70%～90%[1]。近年來亞太地區(qū)NAFLD患病率呈現(xiàn)升高趨勢(shì)，已接近北美[2-4]，我國(guó)NAFLD流行趨勢(shì)同樣不容樂觀，據(jù)報(bào)道，上海市成人NAFLD患病率為15%[5]。與代謝綜合征(MS)、糖代謝異常、糖尿病密切相關(guān)，多項(xiàng)前瞻性研究證實(shí)，NAFLD可預(yù)測(cè)2型糖尿病和心血管疾病(CVD)的發(fā)生[6]，NAFLD患者是2型糖尿病和CVD的高危人群。目前，國(guó)際上NAFLD領(lǐng)域的研究較多，最新進(jìn)展包括NAFLD概念的更新、多個(gè)國(guó)家關(guān)于NAFLD共識(shí)及相關(guān)指南的頒布、適用于人群研究的無創(chuàng)性檢測(cè)方法和生物標(biāo)記物的探索、幾項(xiàng)重要的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究結(jié)果的公布及評(píng)價(jià)和NAFLD治療藥物的研發(fā)等。

1 概念的更新指導(dǎo)臨床決策

自1980年Ludwig等首次命名非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)以來，大量研究對(duì)該疾病譜的流行病學(xué)、自然病程、病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了深入探討并取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，認(rèn)為NAFLD具有MS的所有特征，目前較為公認(rèn)的是將NAFLD作為MS的組分之一，或是MS在肝臟的表現(xiàn)。國(guó)外多項(xiàng)前瞻性研究表明，NAFLD可預(yù)測(cè)MS、2型糖尿病和CVD的發(fā)生，因此，部分學(xué)者認(rèn)為，30年前推出的NAFLD命名已不能適應(yīng)當(dāng)今對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，建議更名為“代謝性肝病”[7]，而這一概念上的轉(zhuǎn)變將直接影響臨床決策。所以一旦確診NAFLD，應(yīng)全面評(píng)估患者代謝狀況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)糖脂代謝紊亂，并對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化和心血管風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估；在干預(yù)和治療方面，需要考慮改善胰島素抵抗的策略，同時(shí)必須考慮與2型糖尿病代謝相關(guān)的心血管病變是否獲益。

2 我國(guó)NAFLD診療共識(shí)及指南

2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)首次制定和發(fā)表了《非酒精性脂肪性肝病與相關(guān)代謝紊亂診療共識(shí)》，該共識(shí)突出內(nèi)分泌代謝專業(yè)的特點(diǎn)，更加注重NAFLD與糖脂代謝紊亂、2型糖尿病及CVD的伴隨和預(yù)測(cè)作用，將NAFLD患者作為2型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化疾病的高危人群，將2型糖尿病和CVD的預(yù)防提前到NAFLD階段具有重要意義。該共識(shí)在診斷方面有以下特點(diǎn)：(1)由于NAFLD的診斷主要依靠排除方法和對(duì)飲酒量的界定，同時(shí)詳細(xì)描述了飲酒量的計(jì)算方法。(2)推薦經(jīng)腹部超聲診斷脂肪肝作為常規(guī)檢查方法并指出該方法的局限性；首次介紹了磁共振波譜分析(1H-MRS)無創(chuàng)定量方法的診斷價(jià)值及意義。(3)肯定了病理學(xué)檢查的診斷價(jià)值，明確了進(jìn)行肝穿刺活檢的適應(yīng)證；(4)強(qiáng)調(diào)NAFLD診斷和全面代謝評(píng)估兩個(gè)方面的重要性，建議從NAFLD患者中篩查糖尿病并從糖尿病患者中篩查NAFLD。在治療方面，該共識(shí)提倡將健康的生活方式作為首選和基礎(chǔ)治療，對(duì)藥物治療的選擇需謹(jǐn)慎進(jìn)行。鑒于我國(guó)普通人群和糖尿病人群NAFLD的自然病程、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后循證證據(jù)有限，該共識(shí)著重提出了長(zhǎng)期隨訪的建議[8]。

與此同時(shí)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)于2010年修訂并發(fā)表了《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010修訂版)》，該指南提出，NAFLD常與酒精性肝病或病毒性肝病合并存在，因此在流行病學(xué)和診斷方面增加了病毒性肝炎合并NAFLD的內(nèi)容；推薦NAFLD的病理學(xué)診斷和臨床療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院NASH臨床研究網(wǎng)病理工作組指南，常規(guī)進(jìn)行NAFLD活動(dòng)度積分(NAFLD activity score，NAS)和肝纖維化分期。在病情評(píng)估方面，需考慮代謝紊亂和肝臟損傷兩個(gè)因素，強(qiáng)調(diào)對(duì)NAFLD患者進(jìn)行代謝紊亂的全面檢查并定期隨訪。在治療方面，同樣強(qiáng)調(diào)健康教育和健康的生活方式為首選治療，而在藥物治療方面則應(yīng)采取更為積極的態(tài)度，建議使用保肝藥物作為基礎(chǔ)治療和病因治療的補(bǔ)充[9]。

3 NAFLD無創(chuàng)性檢測(cè)方法

肝穿刺活檢病理學(xué)檢查仍是目前公認(rèn)的診斷NAFLD 的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但檢查的有創(chuàng)性及并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)限制了其在流行病學(xué)調(diào)查、前瞻性研究及門診患者長(zhǎng)期隨訪中的應(yīng)用[10-11]。

血清肝酶〔丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)〕檢測(cè)和超聲檢查是目前常用的診斷NAFLD的無創(chuàng)性方法，但均存在一定的局限性：血清肝酶檢測(cè)常低估NAFLD的病變程度及發(fā)病率，而超聲檢查僅在肝臟脂肪含量>30%時(shí)才有較高的敏感性(89%)和特異性(77%)，≤30%時(shí)假陰性率升高；且這兩種方法均為定性方法，不能準(zhǔn)確測(cè)定肝臟脂肪含量，進(jìn)行肝臟脂肪含量與代謝變化之間的量效關(guān)系研究時(shí)限制較大。1H-MRS是目前國(guó)際上公認(rèn)的無創(chuàng)性肝臟脂肪含量定量方法，但價(jià)格昂貴、技術(shù)要求較高，臨床普及推廣較為困難。因此，尋找無創(chuàng)、簡(jiǎn)便、可靠的肝臟脂肪定量方法是各國(guó)學(xué)者積極探索的熱點(diǎn)之一。

近期，我國(guó)學(xué)者Xia等[12]在《Obesity》雜志上發(fā)表了標(biāo)化超聲肝臟脂肪含量定量方法，該方法基于NAFLD病變?cè)诔晥D像上兩個(gè)突出的影像學(xué)特點(diǎn)，即肝腎回聲比值增大和肝臟近場(chǎng)回聲增強(qiáng)及回聲衰減增強(qiáng)，借助計(jì)算機(jī)圖像分析軟件對(duì)超聲圖像進(jìn)行了精確量化，同時(shí)為校正不同超聲診斷儀參數(shù)設(shè)定造成的誤差而引入一種標(biāo)準(zhǔn)化3D腹部模型。研究結(jié)果表明，標(biāo)化肝腎回聲比值與1H-MRS精確定量之間的相關(guān)性良好(r值分別為0.884和0.711，P<0.01)，且重復(fù)性良好，不同操作者及不同儀器造成的誤差較小，值得臨床推廣應(yīng)用。生物學(xué)標(biāo)記物方面，我國(guó)學(xué)者Li等[13]提出了成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF21)診斷NAFLD的應(yīng)用價(jià)值，該研究的重要意義在于首次評(píng)價(jià)NAFLD患者血清FGF21水平，證明其可作為NAFLD篩查和監(jiān)測(cè)的生物學(xué)標(biāo)記物[14]。

4 NAFLD的治療

既往NAFLD的治療原則是基于對(duì)其發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，主要以改善胰島素抵抗、降低肝臟非酯化脂肪酸水平、改善氧化應(yīng)激及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、糾正促纖維化及促炎因子與抗纖維化及抗炎因子之間的失衡為主。對(duì)NAFLD發(fā)病機(jī)制的深入研究及最新認(rèn)識(shí)使NAFLD的治療原則發(fā)生了相應(yīng)的轉(zhuǎn)變，即從僅關(guān)注肝臟脂肪含量的改變轉(zhuǎn)為對(duì)肝臟脂肪過量引起的全身代謝風(fēng)險(xiǎn)因素的防治[15-17]。

以減輕體質(zhì)量為目的的生活方式干預(yù)是NAFLD治療的一線方案，減輕體質(zhì)量可以糾正多種介導(dǎo)肝細(xì)胞損傷的因素。Promrat等[18]進(jìn)行的一項(xiàng)為期48周的臨床隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)NASH患者采用生活方式干預(yù)，結(jié)果顯示，強(qiáng)化生活方式干預(yù)組體質(zhì)量下降9.3%，對(duì)照組下降0.2%，有顯著性差異(P=0.003)；強(qiáng)化生活方式干預(yù)組肝臟病理程度(NAS評(píng)分)改善率為72%，對(duì)照組為30%，有顯著性差異(P=0.03)，且體質(zhì)量下降程度與NAS評(píng)分改善程度密切相關(guān)(r=0.497，P=0.007)，體質(zhì)量下降≥7%的患者單純性脂肪肝、小葉炎癥、氣球樣變性均有明顯改善。因此提出通過生活方式干預(yù)減輕體質(zhì)量可以改善NASH患者的肝臟組織學(xué)。該研究首次通過肝臟組織學(xué)方法證明了減輕體質(zhì)量治療NASH的有效性，并以基線體質(zhì)量減輕7%以上作為目標(biāo)值，表明通過生活方式干預(yù)可改善NASH患者癥狀。目前還沒有確切和統(tǒng)一的NAFLD/NASH飲食方案，但相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明高果糖含量飲食(富含玉米漿的軟飲料)、反式脂肪酸與NAFLD/NASH的發(fā)生相關(guān)，但證據(jù)等級(jí)較低。

值得關(guān)注的是，NAFLD與MS各組分密切相關(guān)，制定NAFLD的治療計(jì)劃時(shí)必須綜合考慮[19-20]。NAFLD患者伴有肝酶水平升高時(shí)應(yīng)給予保肝藥物；當(dāng)生活方式干預(yù)不能達(dá)到良好控制目的和(或)伴有糖尿病、高血壓、脂代謝紊亂狀態(tài)時(shí)，需積極治療原發(fā)病，治療藥物需考慮肝臟毒性。

二甲雙胍是應(yīng)用較廣的胰島素增敏劑，主要以改善肝臟胰島素抵抗為主，相關(guān)的心血管并發(fā)癥發(fā)生率較低，但對(duì)降低肝臟脂肪含量的作用尚不明確。噻唑烷二酮(TZD)類藥物可降低肝酶水平，減少肝臟脂肪含量，在一定程度上改善肝臟組織學(xué)病變程度，雖無法逆轉(zhuǎn)纖維化進(jìn)程，但對(duì)早期單純性脂肪肝的療效肯定。然而，該類藥物具有一定的心臟毒性和骨折風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)給予個(gè)體化的治療方案。Elliott等[21]進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于抗高血壓藥物對(duì)糖尿病發(fā)病率影響的Meta分析表明，包括血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、鈣離子拮抗劑(CCB)、β-受體阻滯劑在內(nèi)的抗高血壓藥物長(zhǎng)期治療可不同程度地降低2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且ARB類藥物優(yōu)于其他藥物，推測(cè)其機(jī)制可能與肝臟獲益有關(guān)，因動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)氯沙坦可改善肝臟組織學(xué)異常，但人體臨床試驗(yàn)的直接證據(jù)非常有限，有待進(jìn)一步探索。調(diào)脂藥物治療的安全性一直是臨床醫(yī)生十分關(guān)注的問題，Chalasani等[22]進(jìn)行的一項(xiàng)包括3個(gè)隊(duì)列在內(nèi)的前瞻性研究結(jié)果顯示，基線肝酶水平升高的NAFLD患者應(yīng)用他汀類藥物治療后并沒有增加相關(guān)的肝臟毒性。有研究表明，普伐他汀可以改善NAFLD患者的肝臟組織學(xué)病變程度，阿托伐他汀可改善肝臟脂肪變性的超聲表現(xiàn)并降低肝酶水平，但改善肝臟組織學(xué)病變程度的作用未明。貝特類藥物作為過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)α激動(dòng)劑，對(duì)改善肝臟脂肪變性有益。動(dòng)物水平的研究證實(shí)，貝特類藥物可以降低小鼠肝臟脂肪含量；改善肝臟微循環(huán)和氧利用狀態(tài)，但尚無人體臨床試驗(yàn)獲益的證據(jù)。Chang等[23]研究證實(shí)，小檗堿可有效降低高脂喂養(yǎng)的大鼠肝臟脂肪含量，在表觀遺傳學(xué)方面，小檗堿可以通過降低肝臟微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MTTP)啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化水平而上調(diào)MTTP的表達(dá)，使三酰甘油從肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)增加，進(jìn)而改善肝臟脂肪變性。

5 小結(jié)及展望

綜上所述，NAFLD已成為人群常見慢性疾病和公共衛(wèi)生問題，約10%的NAFLD患者會(huì)發(fā)展為NASH，增加CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)及肝病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)[24]，其發(fā)生發(fā)展與MS及其各組分密切相關(guān)[25]。因此，今后有關(guān)NAFLD的研究應(yīng)從以下幾個(gè)方面進(jìn)行：(1)進(jìn)一步評(píng)價(jià)已建立的和(或)建立新的無創(chuàng)性診斷方法及療效評(píng)價(jià)系統(tǒng)；(2)采用系統(tǒng)生物學(xué)方法識(shí)別并確立NAFLD的生物學(xué)標(biāo)記物及NAFLD進(jìn)展的危險(xiǎn)因素；(3)我國(guó)人群NAFLD的遺傳因素和環(huán)境因素；(4)研發(fā)并評(píng)估新藥療效及治療方案。但目前關(guān)于肥胖、肝臟脂肪沉積、胰島素抵抗、脂代謝紊亂之間的關(guān)系和發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，治療仍以對(duì)癥治療為主；(5)確立NAFLD干預(yù)切點(diǎn)和治療目標(biāo)，肝內(nèi)脂肪沉積達(dá)到什么程度開始干預(yù)，肝臟脂肪含量降低到什么程度是理想的目標(biāo)？這些都是臨床工作中亟待解決的問題，需進(jìn)行前瞻性的人群大樣本研究以觀察NAFLD的自然病程、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后。

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