家族性偏癱型偏頭痛的遺傳學(xué)研究進(jìn)展

陳 芳，朱希芳，孫 濤，徐文香，張青青，韓笑峰

偏頭痛是最常見的慢性發(fā)作性頭痛，普通人群中約有6%的男性和18%的女性罹患此病。根據(jù)2004年國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)(HIS)分類標(biāo)準(zhǔn)，偏頭痛分為無先兆偏頭痛(MO)和有先兆偏頭痛(MA)，其中MO約占的67%，臨床表現(xiàn)為中重度、單側(cè)、搏動(dòng)性頭痛，并伴有惡心、嘔吐、畏聲、畏光等，可持續(xù)4～72 h;MA除具有上述臨床表現(xiàn)外，在偏頭痛發(fā)生之前會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如構(gòu)音障礙、視野缺損、一側(cè)的輕偏癱、面部或四肢末端麻木等先兆癥狀［1］。偏頭痛的具體發(fā)病機(jī)制至今仍不清楚，神經(jīng)生理學(xué)和神經(jīng)功能學(xué)研究均支持偏頭痛為神經(jīng)系統(tǒng)疾病，神經(jīng)的過度興奮是偏頭痛易感性的生物學(xué)基礎(chǔ)［2］。家族性偏癱型偏頭痛(FHM)是少見的常染色體顯性遺傳、具有先兆癥狀的偏頭痛，是目前惟一明確的單基因遺傳偏頭痛，遵循孟德爾遺傳法則，是研究普通型偏頭痛的一個(gè)很好的模型。根據(jù)2004年HIS第2版分類標(biāo)準(zhǔn)［3］，F(xiàn)HM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)是:頭痛先兆必須包括完全可逆的肢體乏力，必須包括完全可逆的視覺、一般感覺和語言障礙這3項(xiàng)癥狀中的1項(xiàng)，家族中至少有1例一級(jí)或二級(jí)家屬有同樣的癥狀。

1 臨床特點(diǎn)

FHM于1910年由Clark首次報(bào)道，現(xiàn)在已報(bào)道至少50個(gè)家族。FHM是一種常染色體顯性遺傳病，是一種較罕見的MA，Thomsen等［4］在丹麥開展了一項(xiàng)以大宗人口為基礎(chǔ)的研究，發(fā)現(xiàn)其特征是短暫性發(fā)作輕偏癱，接著是偏頭痛，可分為純粹FHM(80%的家族受累)和伴有永久性小腦體征的FHM(20%的家族受累)。FHM發(fā)作特點(diǎn):(1)兒童或青年發(fā)病，平均發(fā)病年齡為17歲，平均患病年齡為37歲，大部分患者(73%)在過去2年內(nèi)有發(fā)作，在過去2年內(nèi)沒有發(fā)作的患者中87%是50歲以上的患者;(2)除偏頭痛及一般先兆癥狀外，伴有不同程度的偏癱;(3)先兆癥狀一般持續(xù)30～60 min，繼之出現(xiàn)偏頭痛;(4)輕度腦創(chuàng)傷及血管造影可以誘發(fā)FHM發(fā)作;(5)FHM偶伴發(fā)熱或不斷變換的意識(shí)障礙，從意識(shí)模糊到昏迷，可持續(xù)數(shù)天至數(shù)周;(6)約20%的FHM患者伴發(fā)持久的小腦癥狀，如眼震、進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、小腦萎縮等;(7)部分FHM患者也可以發(fā)作沒有偏癱的偏頭痛?？傊?，F(xiàn)HM是偏頭痛的1個(gè)類型，其相關(guān)的基因也是研究伴或不伴先兆、沒有偏癱偏頭痛的重點(diǎn)候選基因。

2 基因型

遺傳連鎖研究證實(shí)，F(xiàn)HM是由單基因突變導(dǎo)致，目前研究發(fā)現(xiàn)有兩個(gè)責(zé)任基因與FHM有關(guān)，其中50% ～75%的FHM患者是19號(hào)染色體上CACNL1A4基因突變所致。CACNL1A4基因后又稱為CACNA1A基因，是腦電壓門控P/Q型鈣通道α1A亞單位基因，為含有47個(gè)外顯子的大基因，編碼2 261個(gè)氨基酸殘基，位于染色體19p13上D19s216和D19s215標(biāo)志之間300 kbp范圍內(nèi)［5］。已報(bào)道的 CACNL1A4突變形式有15種，均為錯(cuò)義突變，錯(cuò)義突變位于亞單位的重要功能區(qū)，鄰近離子孔道或位于電壓傳感器內(nèi)。甲硫氨酸替代蘇氨酸的T666m突變是CACNL1A4基因最常見的突變形式，突變改變了P/Q型電流的強(qiáng)度和門控特性，異常的蛋白通道引起了 Ca2+流的改變。Garden 等［6］發(fā)現(xiàn)，在不同的細(xì)胞類型中基因突變所導(dǎo)致的功能離子通道密度不同，對(duì)所有的FHM突變來說較為普遍的兩種作用為:增強(qiáng)單個(gè)通道的Ca2+內(nèi)流或降低神經(jīng)元中最大Ca2+流密度。Kor等［7］對(duì)33個(gè)先證者家族進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，5個(gè)不相關(guān)的FHM家族為T666m突變，其中3個(gè)家族表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)，1個(gè)家族有意識(shí)障礙但沒有偏癱，1個(gè)家族有進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙。法國(guó)巴黎實(shí)驗(yàn)醫(yī)院博士Ducros等［8］對(duì)伴或無小腦體征的28個(gè)偏癱型偏頭痛家族CACNL1A4突變有關(guān)的臨床表現(xiàn)進(jìn)行了研究，對(duì)CACNL1A4基因進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，16例受累偏癱型偏頭痛和小腦體征家族先證者中的15例、3例散發(fā)性偏癱型偏頭痛和小腦體征家族先證者中的2例、12例純粹FHM家族先證者中的4例共檢測(cè)出9個(gè)突變;先證者及其親屬的基因分別鑒定出總數(shù)為117例詳細(xì)評(píng)估過臨床表現(xiàn)的突變受試者。表明89%的突變受試者有偏癱型偏頭痛發(fā)作，其中33%為完全恢復(fù)的重度發(fā)作伴昏迷、時(shí)間延長(zhǎng)偏癱或二者兼而有之。包括5個(gè)新鑒定出的突變?cè)趦?nèi)的9個(gè)突變均為錯(cuò)義突變，其中6個(gè)與偏癱型偏頭痛和小腦體征有關(guān)，約83%的患者有眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)或二者兼而有之;3個(gè)突變與純粹FHM相關(guān)?？傊?，CACNL1A4基因突變者的偏癱型偏頭痛有一個(gè)廣泛的臨床譜，且其臨床變異性部分與突變類型有關(guān)。

另一個(gè)與FHM相關(guān)的基因與線粒體1q21-23有關(guān)。Marconi等［9］報(bào)道 2 個(gè)單純FHM意大利家族，根據(jù)連鎖分析發(fā)現(xiàn)FHM關(guān)鍵基因在1q23上0.9Mb區(qū)域，這一狹窄的區(qū)域排除了肌鈣蛋白和兩個(gè)鉀通道基因圖譜。De Fusco等［5］研究表明編碼Na+/K+泵 α2亞單位的 ATP1A2基因突變與1q23基因相關(guān)的FHM有關(guān)。

此外，30% ～40%的FHM患者與以上兩個(gè)基因無關(guān)，可能還至少存在另一個(gè)與FHM相關(guān)的基因。

3 有待解決的問題

CACNL1A4基因突變主要影響離子通道的通道孔或電壓敏感部分，只有與19號(hào)染色體相關(guān)的FHM有進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)，且與19號(hào)染色體相關(guān)的FHM患者多伴有意識(shí)障礙。有待解決的問題有:FHM及19號(hào)染色體連鎖的表型(FHM 19)是否與1號(hào)染色體連鎖的FHM表型(FHM 1)有所不同?不同的FHM患者CACNL1A4基因突變是否表現(xiàn)為不同的臨床特點(diǎn)?CACNL1A4基因突變?nèi)绾胃淖兺ǖ赖纳镂锢硖匦?FHM 19與FHM 1的基因型-表型關(guān)聯(lián)程度有何不同?Terwindt等［10］通過分析27例散發(fā)性偏癱型偏頭痛患者，發(fā)現(xiàn)1例T666m突變者有眼震及小腦萎縮，1例R583Q突變者無小腦癥狀，另25例未發(fā)現(xiàn)突變現(xiàn)象，說明大部分散發(fā)性偏癱型偏頭痛患者無CACNL1A4基因突變。是否還有未被發(fā)現(xiàn)的基因突變導(dǎo)致共同的顯性表達(dá)?是否多種原因?qū)е缕c型偏頭痛綜合征或并非所有的偏癱型偏頭痛患者都屬于鈣離子通道病?這些問題均有待于進(jìn)一步研究。Wieser等［11］對(duì)143例普通型偏頭痛患者CACNL1A4基因的幾種常見突變形式 T666m、R192Q、R583Q、V1457L、11811L 進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其均未突變，說明普通型偏頭痛的分子基礎(chǔ)及病理生理機(jī)制不同于FHM，但尚不能排除CACNL1A4基因其他區(qū)域的突變。建立轉(zhuǎn)FHM突變基因動(dòng)物模型進(jìn)行研究，將有助于以上問題的解決。目前，偏頭痛患者基因組中的其他遺傳標(biāo)記物特異等位子的分離研究還未得出肯定結(jié)論，F(xiàn)HM及其轉(zhuǎn)突變基因動(dòng)物模型的深入研究對(duì)于研究普通型偏頭痛的發(fā)病機(jī)制及治療方法有重大意義。

4 小結(jié)

偏頭痛是一種有明顯家族聚集性的遺傳與環(huán)境等共同作用的多因素疾病，F(xiàn)HM作為惟一的符合孟德爾遺傳規(guī)律的偏頭痛亞型，其易感基因首次定位于19p13 CACNL1A4基因，而最新的研究發(fā)現(xiàn)了另一易感基因 ATP1A2，該基因位于 lq23，編碼Na+-K+-ATP酶離子泵的α2亞單位;最新的偏頭痛家族基因組篩查結(jié)果表明，敏感區(qū)位于4q24、6p12.2-21.1、11q24 和14q21.2-q22.3［12］。CACNL1A4 基 因 與普通型偏頭痛的關(guān)系仍有待在更大樣本和不同人群中進(jìn)行更深入的研究證實(shí)。

1 Joanna CJ.Familial Hemiplegic Migraine［M］//Pagon RA，Bird TC，Dolan CR，et al.Gene Reviews.Seattle(WA):University of Washington，Seattle，1993:2001.

2 Hargreaves RJ，Shepheard SL.Pathophysiology of migraine-new insights［J］.Can J Neurol Sci，1999，26(Suppl 3):S12-S19.

3 Headache Classification Committee of the International Headache Society(2004).The International Classification of Headache Disorders(2nd ed)［J］.Cephapalgia，2004，24(Suppl 1):9-160.

4 Thomsen LL，Eriksen MK，Roemer SF，et al.A population-based study of familial hemiplegic migraine suggests revised diagnostic criteria［J］.Brain，2002，125(Pt 6):1379-1391.

5 De Fusco M，Marconi R，Silvestri L，et al.Haploinsufficiency of ATPlA2 encoding the Na+/K+Pump alpha2 subunit associated with familial hemiplegic migraine type 2 ［J］.Nat Genet，2003，33(2):192-196.

6 Gardner KL.Familial Hemipl89ic Migmine［EB/PL］ .http://www.genetests.org 14 December 2004.

7 Kors EE，Haan J，Giffin NJ，et al.Expanding the phenotypic spectrum of the CACNAlA gene T666m mutation:a description of 5 families with familial hemiplegic migraine ［J］.Arch Neurol，2003，60(5):684-688.

8 Ducros A，Denire C，Joutel A，et al.The clinical spectrum of familial hemiplegic migraine associated with mutations in a neuronal calcium channel［J］.N Engl J Med，2001，345(1):17-24.

9 Marconi R，De Fusco M，Aridon P，et al.Familial hemiplegic migraine type 2 is linked to 0.9Mb region on chromosome 1q23 ［J］.Ann Neurol，2003，53(3):376-381.

10 Terwindt GM，Ophoff RA，Haan J，et al.Variable clinical expression of mutations in the P/Q-type calcium channel gene in familial hemiplegic migraine.Dutch Migraine Genetics Research Group ［J］.Neurology，1998，50(4):1105-1110.

11 Wieser T，Mueller C，Evers S，et al.Absence of known familial hemiplegic migraine(FHM)mutations in the CACNA1A gene in patients with common migraine:implications for genetic testing ［J］.Clin Chem Lab Med，2003，41(3):272-275.

12 Estevez M，Gardner KL.Update on the genetics of migraine ［J］.Hum Genet，2004，114(3):225-235.