月桂氮?酮的促滲和抑菌作用研究進(jìn)展

宛超，黃明亞（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海 200025）

月桂氮?酮（Laurocapram，以下簡(jiǎn)稱(chēng)氮酮，Azone），化學(xué)名為1-正十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮。其在醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)及化妝品等領(lǐng)域均有廣泛應(yīng)用，主要用作滲透促進(jìn)劑，也有文獻(xiàn)報(bào)道其具有抑菌作用。本文就近年來(lái)有關(guān)氮酮在不同藥物、不同劑型中的促滲性能研究，以及與不同滲透劑和滲透方法比較和聯(lián)合應(yīng)用的研究情況作了綜述，同時(shí)也介紹了氮酮抑菌作用的研究結(jié)果，旨在更為客觀、全面地認(rèn)識(shí)氮酮的作用和性能，使其在藥物制劑的應(yīng)用中發(fā)揮更加有效的作用。

1 氮酮在不同劑型中的滲透促進(jìn)作用

氮酮能增加脂質(zhì)的流動(dòng)性，從而改變皮膚角質(zhì)層的通透性，降低藥物的擴(kuò)散阻力。宇克莉等[1]用柴胡解熱方水提液加2%氮酮涂實(shí)驗(yàn)小鼠脫毛腹部皮膚，8 h后處死小鼠，用KYYY-1000B掃描電子顯微鏡觀察涂藥皮膚超微結(jié)構(gòu)可見(jiàn)，角質(zhì)層細(xì)胞疏松，略有破損，皮膚表面裂隙增加，毛囊孔口徑增寬，有利于藥物滲入皮膚。

氮酮對(duì)不同藥物透皮吸收的影響不同，對(duì)水溶性藥物有不同程度的促滲作用，而對(duì)一些脂溶性較強(qiáng)的藥物促滲作用不明顯，甚至可能有負(fù)效應(yīng)。氮酮的常用濃度＜10%，并非其濃度越高，促進(jìn)透皮吸收作用越強(qiáng)，用量過(guò)多反而會(huì)得到相反效果。其最佳促滲濃度與藥物理化性質(zhì)及制劑劑型有關(guān)。

1.1 凝膠劑

氮酮對(duì)水溶性藥物的促滲作用較強(qiáng)，且毒性低、安全性高，為最常用的凝膠促滲劑之一。現(xiàn)今市面上氮酮有水溶性和脂溶性?xún)煞N，水性凝膠基質(zhì)具親水性，從而使水溶性氮酮容易分配進(jìn)入細(xì)胞間部位，發(fā)揮其促滲作用。氮酮濃度過(guò)高會(huì)增加凝膠的黏稠性，不利于凝膠中藥物的透皮吸收。Cid YP等[2]在塞來(lái)昔布的3.0%殼聚糖凝膠中加入2.0%或3.0%氮酮的體外研究顯示，其具有最佳的黏附性能及黏膜滯留時(shí)間，但隨著殼聚糖和氮酮的濃度增加，塞來(lái)昔布口腔給藥的釋藥量減少。

1.2 乳膏劑

氮酮在乳膏劑中作為促滲劑應(yīng)用廣泛。符棘玉等[3]研究發(fā)現(xiàn)，加入不同濃度氮酮的布洛芬乳膏樣品滲透速率普遍比不添加氮酮的乳膏樣品要大；而且氮酮濃度為3%時(shí)，布洛芬的透皮速率最大，12 h的累積滲透率達(dá)到了（48.8±7.62）%。于波濤等[4]研究顯示，不同濃度的氮酮對(duì)馬尼地平乳膏透皮吸收均有一定的促進(jìn)作用，24 h內(nèi)其促滲作用大小順序?yàn)?3%氮酮＞5%氮酮＞1%氮酮＞不含氮酮。

1.3 貼劑

貼劑常用于中藥透皮療法，選擇有關(guān)部位或穴位經(jīng)皮給藥。何群等[5]考察氮酮用量為0、1%、2%、3%的頸瘤康貼膏劑中土貝母苷甲透皮速率及透皮總量，結(jié)果加1%或3%氮酮者的累積滲透量較多，是加氮酮為0者的4.5～4.9倍，且以加1%氮酮者最佳。蘇小妹等[6]發(fā)現(xiàn)生姜凝膠貼劑在不同促滲劑作用下，6-姜酚的經(jīng)皮滲透速率依次為:4%氮酮＞2%丙二醇+2%氮酮＞4%薄荷腦＞4%冰片＞對(duì)照，表明其中氮酮的促滲作用最為顯著；同時(shí)經(jīng)過(guò)優(yōu)選，得出促滲效果為:6%氮酮＞4%氮酮＞2%氮酮＞1%氮酮，且加4%～6%氮酮者的藥物的滲透速率相近。

1.4 巴布膏劑

巴布膏劑具有適當(dāng)?shù)膹椥院宛ば?，及一定的穩(wěn)定性和保濕性，逐漸受到關(guān)注并得到廣泛應(yīng)用。李璐等[7]研究顯示，含氮酮的吲哚美辛巴布膏劑較不含氮酮的巴布膏劑體外透皮速率顯著增大，分別為71.3 μg/（cm2·h）和47.8 μg/（cm2·h）。另有試驗(yàn)顯示，六白白疕巴布膏劑[8]、乳康巴布膏[9]中加入3%氮酮促滲效果最佳。

1.5 溶液劑

氮酮對(duì)溶液劑中藥物的最佳促滲濃度也不完全相同。陳曹君等[10]實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，氮酮可以極大地提高藥物在滲析液及皮膚中的濃度，含2%和5%氮酮的表皮生長(zhǎng)因子丙二醇溶液分別使?jié)B析液中藥物的穩(wěn)態(tài)流量從0.001 μg/h提高到1.281 μg/h和1.824 μg/h。高金波等[11]研究顯示，2%水溶性氮酮和1%脂溶性氮酮對(duì)鹽酸環(huán)丙沙星溶液的透皮促滲作用最佳，穩(wěn)態(tài)滲透率分別為1.067 μg/（cm2·s）和0.861 μg/（cm2·s）。

1.6 滴鼻劑

劉霄等[12]研究顯示，加入1%氮酮作鼻黏膜吸收促進(jìn)劑配制鹽酸氯胺酮滴鼻液對(duì)家兔進(jìn)行鼻腔給藥，具有較長(zhǎng)的麻醉時(shí)間和較好的麻醉深度，肌肉松弛時(shí)長(zhǎng)為（21.4±7.1）min，眼瞼反射消失時(shí)長(zhǎng)為（11.4±4.6）min，痛覺(jué)消失時(shí)長(zhǎng)為（15.6±5.7）min，翻正反射消失時(shí)長(zhǎng)為（12.0±4.8）min，其麻醉效果顯著優(yōu)于加入其他滲透促進(jìn)劑者。

2 氮酮與其他促滲劑比較

2.1 二甲基亞砜

二甲基亞砜是使用最早的經(jīng)皮滲透促進(jìn)劑之一，能使皮膚角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)變性，破壞角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)的有序排列，脫去角質(zhì)層脂質(zhì)、脂蛋白而增強(qiáng)藥物的滲透作用。劉廣文等[13]對(duì)氮酮、二甲基亞砜在中藥軟膏中綠原酸的滲透量進(jìn)行比較研究發(fā)現(xiàn)，氮酮的促滲效果顯著優(yōu)于二甲基亞砜，5%氮酮對(duì)中藥軟膏的促滲作用最強(qiáng)；氮酮濃度再升高，促滲效果反而降低。從6 h藥物累積滲透量看，二甲基亞砜對(duì)中藥軟膏也有明顯的促滲作用，4%二甲基亞砜組為352.9 μg，5%氮酮組為402.6 μg。孫麗梅等[14]研究顯示，氮酮用量在1%～5%、二甲基亞砜用量在30%～35%時(shí)，對(duì)延胡索乙素有較好的促滲作用，其中2%脂溶性氮酮組最優(yōu)，10 h累積滲透量達(dá)32.49 μg/cm2。相比之下不難發(fā)現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)同等促滲效果，氮酮的用量遠(yuǎn)小于二甲基亞砜，且其毒性更小，因此在實(shí)際應(yīng)用中氮酮比二甲基亞砜更具競(jìng)爭(zhēng)力。

2.2 萜烯類(lèi)化合物

冰片、薄荷醇、樟腦等萜烯類(lèi)化合物也常用作外用制劑的促滲劑，王曉穎等[15]的天麻體外透皮試驗(yàn)結(jié)果顯示，加5%氮酮的天麻提取液的透皮速率為29.089 μg/（cm2·h），優(yōu)于加5%薄荷腦或5%冰片的藥液；加5%氮酮的天麻提取液12 h后的促滲作用比前12 h更強(qiáng)，24 h內(nèi)累積滲透量達(dá)23%以上。李理宇等[16]研究顯示，5%氮酮對(duì)氯諾昔康體外促滲作用最為顯著，增滲倍數(shù)為3.551，優(yōu)于其他促滲劑如油酸、薄荷醇、月桂醇等，但氮酮與油酸、薄荷醇、月桂醇等聯(lián)用時(shí)對(duì)氯諾昔康促滲作用不及單用氮酮。

2.3 表面活性劑

表面活性劑也有一定的促滲作用，但是單獨(dú)使用效果不及氮酮。Gu S等[17]研究不同促滲劑對(duì)胡椒堿透皮吸收的影響，顯示促滲強(qiáng)度依次為氮酮/N-甲基咯烷酮＞油酸＞氮酮/薄荷油＞氮酮/油酸＞氮酮/丙二醇＞氮酮＞薄荷油＞N-甲基咯烷酮＞丙二醇，最佳促滲配比為3%（m/m）氮酮/7%N-甲基咯烷酮（3∶7）。胡榮等[18]制備冰黃凝膠過(guò)程中對(duì)幾種常用促進(jìn)滲透劑作了比較，發(fā)現(xiàn)4種促滲劑增加冰黃凝膠透皮吸收速率的順序?yàn)?氮酮＞樟腦＞丙二醇＞十二烷基硫酸鈉＞不加促進(jìn)劑。

2.4 植物揮發(fā)油

丁香油、細(xì)辛揮發(fā)油等對(duì)某些藥物的促滲效果優(yōu)于或類(lèi)似于氮酮。Shen Q等[19]研究丁香油對(duì)布洛芬皮膚滲透增強(qiáng)效果，發(fā)現(xiàn)體外透皮速率為:1%丁香油組為239 μg/（cm2·h），而3%丁香油組為293 μg/（cm2·h），與2%氮酮組327 μg/（cm2·h）類(lèi)似；體內(nèi)透皮速率:3%丁香油組為80.8 μg/（ml·h），與2%氮酮組89.8 μg/（ml·h）類(lèi)似。研究表明丁香油具有較大的滲透增強(qiáng)效果，有助于提高體外和體內(nèi)布洛芬的吸收量。黃冬等[20]研究顯示，丁香揮發(fā)油和氮酮均有促進(jìn)雙氯芬酸鈉經(jīng)皮滲透的作用，增滲倍數(shù)分別為1.89和1.68，當(dāng)二者合用時(shí)效果更顯著，增滲倍數(shù)增至2.71。程欣等[21]實(shí)驗(yàn)結(jié)果為15 mg/ml顱痛定加入5%細(xì)辛揮發(fā)油或5%氮酮后，24 h平均累積滲透量分別為5.723×103、4.384×103μg/cm2，增滲倍數(shù)分別為37.09、29.12。顯示5%細(xì)辛揮發(fā)油對(duì)顱痛定有較強(qiáng)的促透皮作用，其效果優(yōu)于5%氮酮。

3 氮酮聯(lián)用的促滲效果

通常透皮吸收促進(jìn)劑單獨(dú)使用的效果不太理想。聯(lián)合使用2種及以上滲透促進(jìn)劑可發(fā)揮協(xié)同作用，從而減少促滲劑的用量，顯著降低皮膚刺激性，并通過(guò)協(xié)同作用提高藥物的利用率。另外促滲劑與其他方法聯(lián)用也可增強(qiáng)促滲效果。

3.1 氮酮與丙二醇聯(lián)用

丙二醇是一種優(yōu)良的助滲劑，常與氮酮、油酸、月桂醇硫酸鈉等合用，產(chǎn)生顯著的促滲作用。王巖等[22]從氮酮、油酸、丙二醇中選擇最佳促滲劑及最佳配比，結(jié)果顯示氮酮和丙二醇為影響格列吡嗪透皮貼劑經(jīng)皮吸收的主要因素，而油酸無(wú)明顯作用，以6%氮酮+6%丙二醇作促滲劑獲最大透皮速率，為6.174 μg/（cm2·h）。姜建華等[23]研究了氮酮、油酸、月桂醇與丙二醇單獨(dú)使用或混合使用對(duì)萘普生經(jīng)皮吸收的促滲效果，結(jié)果顯示5%氮酮+20%丙二醇具最大促滲效果，經(jīng)皮滲透速率為19.375 μg/（cm2·h），而5%油酸+20%丙二醇的經(jīng)皮滲透速率為16.825 μg/（cm2·h），空白組經(jīng)皮滲透速率為1.482 μg/（cm2·h）。望開(kāi)鵬等[24]比較了不同濃度的氮酮、油酸、月桂醇、丙二醇、尿素單用及氮酮與其他輔料聯(lián)用作為透皮促進(jìn)劑，對(duì)環(huán)孢素A納米粒絲素蛋白膜劑的經(jīng)皮滲透研究顯示，1%氮酮+2%丙二醇的透皮促進(jìn)效果最好，令24 h內(nèi)環(huán)孢素A累積滲透量提高2.81倍，穩(wěn)態(tài)透皮速率為6.59 μg/（cm2·h）。

3.2 氮酮與其他促滲劑聯(lián)用

幾種促透劑對(duì)藥物體外經(jīng)皮滲透具有協(xié)同作用，沈非沉等[25]研究不同濃度的氮酮、薄荷醇、冰片聯(lián)用對(duì)雙氯芬酸鈉在離體裸小鼠背部皮膚上的透皮行為。結(jié)果2%氮酮、2%薄荷醇、1%冰片聯(lián)用對(duì)雙氯芬酸鈉的促滲效果最好，增滲倍數(shù)為2.38，單用以氮酮的促滲作用最為明顯。西娜等[26]研究透皮促滲劑對(duì)醋酸地塞米松殼聚糖凝膠透皮特性的影響，發(fā)現(xiàn)5%二甲基亞砜+5%氮酮組成的二元透皮促進(jìn)劑對(duì)醋酸地塞米松有最明顯的促滲效果，醋酸地塞米松10 h累積透皮量達(dá)（49.20±4.74）μg/ml。

3.3 氮酮與離子導(dǎo)入法聯(lián)用

離子導(dǎo)入法是促進(jìn)藥物滲透皮膚的有效物理方法之一，在0.1 mA/cm2左右的電流密度下，使藥物離子化，主要通過(guò)汗腺和毛囊的空隙進(jìn)入皮膚[27]。Hu L等[28]研究顯示，氮酮作為化學(xué)促滲劑具有體外經(jīng)皮離子導(dǎo)入治療的增強(qiáng)效應(yīng)，對(duì)鹽酸利多卡因、酒石酸氫煙堿、鹽酸地爾硫透皮貼劑的藥物離子導(dǎo)入有顯著的增強(qiáng)作用。單獨(dú)應(yīng)用離子導(dǎo)入法和氮酮均可增加鹽酸咪達(dá)唑侖滲透通過(guò)人體皮膚，而氮酮和離子導(dǎo)入法相聯(lián)合能提高咪達(dá)唑侖通過(guò)人體皮膚的透過(guò)率，比單用氮酮效果更佳[29]。實(shí)驗(yàn)證明氮酮化學(xué)預(yù)處理和0.50 mA/cm2電流密度離子導(dǎo)入組聯(lián)合是最有效的提高舒馬曲坦透皮吸收的技術(shù)[30]。

3.4 氮酮與脂質(zhì)體聯(lián)用

楊淑清等[31]將補(bǔ)骨脂素脂質(zhì)體凝膠用于離體及在體大鼠皮膚，顯示其具有最大的皮內(nèi)滯留量及顯著的局部皮膚靶向性。Xu DH等[32]研究脂質(zhì)體和化學(xué)促滲劑對(duì)納洛酮滲透人體皮膚具有增強(qiáng)的協(xié)同效應(yīng)，3%氮酮+7%丙二醇預(yù)處理皮膚后脂質(zhì)體納洛酮體外透皮速率為（96.75±5.70）μg/（cm2·h），而單脂質(zhì)體納洛酮的體外透皮速率為（20.56±1.67）μg/（cm2·h），合用后24 h的累積滲透量也大幅增加。

4 氮酮的抑菌作用

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，氮酮對(duì)多種微生物有抑菌作用，經(jīng)透射電鏡觀測(cè)到敏感細(xì)菌經(jīng)氮酮作用后菌體出現(xiàn)許多小孔、不規(guī)則斷裂和菌體內(nèi)容物膨出等變化，推測(cè)氮酮抑菌作用源于其破壞了敏感細(xì)菌的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)。

4.1 氮酮對(duì)細(xì)菌的作用

氮酮對(duì)病原性球菌，如葡萄球菌屬、鏈球菌屬等革蘭陽(yáng)性球菌及奈瑟菌屬的腦膜炎球菌和淋球菌有較強(qiáng)抑菌作用[33-34]。這些細(xì)菌多數(shù)是致病菌和條件致病菌，尤其是葡萄球菌類(lèi)是化膿性疾病的重要致病菌。劉體全等[33]進(jìn)行氮酮的抑菌試驗(yàn)，結(jié)果顯示含40 μg/ml氮酮的乳液對(duì)25株革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性菌繁殖體均有強(qiáng)抑菌作用；含20 μg/ml氮酮的乳液對(duì)20株革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性桿菌和球菌也有較強(qiáng)的抑菌作用。氮酮對(duì)厭氧芽孢桿菌屬（如破傷風(fēng)梭狀芽孢桿菌和產(chǎn)氣莢膜桿菌）無(wú)論是繁殖體還是芽孢均有很強(qiáng)的抑菌作用，因?yàn)檫@些菌在感染中能引起嚴(yán)重的破傷風(fēng)及氣性壞疽[34]，故氮酮在外科感染領(lǐng)域具有重要臨床意義。氮酮對(duì)解脲支原體亦有較強(qiáng)抑菌作用[34]，最低抑菌濃度為20 μg/ml。

4.2 氮酮對(duì)真菌的作用

馬俊富等[35]研究了氮酮對(duì)真菌的體外抑菌作用。真菌培養(yǎng)后加入氮酮試液，經(jīng)MTT比色試驗(yàn)并使用酶標(biāo)儀測(cè)定吸光度值，氮酮對(duì)幾種常見(jiàn)致病菌即展青霉菌、黃曲霉菌、絮狀表皮癬菌的最低殺菌濃度分別為200、100、400 mg/L，其最低抑菌濃度為50～200 mg/L。試驗(yàn)顯示，氮酮對(duì)常見(jiàn)的致病真菌有較強(qiáng)的抑菌作用，對(duì)皮膚癬菌有殺滅作用，但不能殺滅白色念珠菌。徐巖等[36]研究發(fā)現(xiàn)氮酮對(duì)4種眼科絲狀真菌即串珠鐮刀菌、煙曲霉菌、黃曲霉菌和黑曲霉菌有明顯的抑制作用，最低抑菌濃度分別為0.0031、0.0063、0.0031、0.0125 μl/ml。說(shuō)明抗真菌滴眼劑中加入氮酮除可增加抗真菌藥物角膜通透性外，還具有協(xié)同抗真菌作用。

5 結(jié)語(yǔ)

氮酮憑借其低毒性和高效促滲能力已在凝膠劑、乳膏劑、貼劑和巴布膏劑等透皮制劑的數(shù)百種藥物中廣泛使用，有望逐步取代二甲基亞砜等高毒性滲透促進(jìn)劑。其聯(lián)合使用丙二醇、薄荷醇、冰片等組成復(fù)合促滲劑，或與其他促滲方法聯(lián)用，可有效增加藥物的透皮吸收速率和累積滲透量，在保證安全性的同時(shí)提高藥物治療效果。近年來(lái)氮酮在抑菌方面的作用也被逐漸發(fā)掘出來(lái)，其對(duì)革蘭陽(yáng)性、陰性球菌，厭氧芽孢桿菌、支原體及一些表皮癬菌均具有一定的抑制作用。在不遠(yuǎn)的將來(lái)，氮酮在藥物制劑及其他領(lǐng)域的應(yīng)用可望得到進(jìn)一步擴(kuò)展。

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