異位妊娠藥物保守治療及研究進(jìn)展

彭 莉何 立

（1 三峽大學(xué)第一臨床學(xué)院宜昌市中心人民醫(yī)院，湖北 宜昌 443003；2 武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430074）

異位妊娠藥物保守治療及研究進(jìn)展

彭 莉1何 立2

（1 三峽大學(xué)第一臨床學(xué)院宜昌市中心人民醫(yī)院，湖北 宜昌 443003；2 武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430074）

隨著陰道彩超在臨床的廣泛應(yīng)用，使異位妊娠早期診斷率得到了明顯的提高。近十余年來，異位妊娠藥物保守治療開展中越來越多的未破裂異位妊娠患者提出要求藥物保守治療，出現(xiàn)了以甲氨蝶呤為主，中藥及米非司酮等藥物為輔助治療的多種保守治療方案。擴(kuò)大了保守治療人群的范圍，提高了異位妊娠藥物保守治療的成功率。

異位妊娠；藥物保守治療

受精卵在子宮體腔以外著床稱為異位妊娠，習(xí)稱宮外孕。發(fā)病原因考慮為輸卵管的炎癥導(dǎo)致，其次考慮輸卵管的手術(shù)及先天性發(fā)育不良或功能異常[1]。異位妊娠給未生育患者帶來極大的身心痛苦，給已育患者帶來疾病煩惱，異位妊娠的保守治療具有較多的優(yōu)點(diǎn)，如治療費(fèi)用低，無創(chuàng)傷，痛苦小，心理影響較小，無手術(shù)瘢痕。在臨床得到廣泛應(yīng)用[2]。

1 概 況

近十年異位妊娠的發(fā)病率逐年升高，且相當(dāng)一部分為未育患者，對(duì)治療的效果及后續(xù)生育能力影響期待較高，希望用創(chuàng)傷最小，對(duì)生育影響最小的治療方案，社會(huì)影響因素在于部分異位妊娠保守治療的成功，給這些患者帶來更大的期望及信心[3]。

1982年Tanaka首次報(bào)道用甲氨蝶呤治療一例輸卵管間質(zhì)部妊娠成功。1993年Stoven等報(bào)道用甲氨蝶呤（50mg/m2）單次肌內(nèi)注射治療異位妊娠120例安全有效，除1例在治療第4天有惡心、嘔吐外，其他患者未出現(xiàn)任何毒副作用。國(guó)內(nèi)20世紀(jì)90年代亦開始行宮外孕化學(xué)藥物治療的臨床研究，2002年在樂杰主編的教材《婦產(chǎn)科學(xué)》第五版正式提出異位妊娠的化學(xué)藥物治療適應(yīng)證，初步定于B超提示附件包塊直徑＜3cm，血HCG＜2000IU/mL。2008年《婦產(chǎn)科學(xué)》教材第七版修改為：①無藥物治療的禁忌證；②輸卵管妊娠未發(fā)生破裂及流產(chǎn)；③輸卵管妊娠包塊直徑＜4cm；④血β-HCG＜2000U/L；⑤無明顯內(nèi)出血[1]。

收集國(guó)內(nèi)外多方面的文獻(xiàn)報(bào)道，應(yīng)廣大患者要求，部分包塊直徑＞3cm，及血HCG＞2000IU/mL＜5000IU/mL的異位妊娠患者進(jìn)行了宮外孕的保守治療，且有一定成功率，國(guó)內(nèi)外還有大量文獻(xiàn)報(bào)道了用異位妊娠藥物保守治療方面不同用藥方法的不同結(jié)果，如甲氨蝶呤不同給藥方法的結(jié)果比較，甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮或甲氨蝶呤聯(lián)合中藥治療異位妊娠，氟尿嘧啶靜脈給藥等，甲氨蝶呤、高滲葡萄糖及氯化鉀、前列腺素等在異位妊娠中局部注射治療等多種治療方案的研究，均取得了進(jìn)一步的成效[4-6]。

2 藥物及藥理機(jī)制

主要的化學(xué)藥物常用甲氨蝶呤，是抗葉酸類腫瘤藥，主要通過對(duì)二氫葉酸還原酶的抑制達(dá)到阻礙腫瘤細(xì)胞的合成，而抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的生長(zhǎng)與繁殖，在異位妊娠治療中它選擇性地作用于DNA合成期（即S期），胚胎早期尤其在8周內(nèi)為高分化期，滋養(yǎng)葉細(xì)胞增生活躍，器官逐漸分化形成， 為藥物高度敏感期，滋養(yǎng)葉細(xì)胞及胎兒神經(jīng)系統(tǒng)，心臟發(fā)育嚴(yán)重受損以致難以生存，從而胚胎死亡，機(jī)化，吸收從而達(dá)到治愈的目的[7-9]。

米非司酮用于異位妊娠也有報(bào)道，米非司酮結(jié)構(gòu)類似于孕酮，是屬孕激素拮抗劑，可與內(nèi)源性孕酮競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體，產(chǎn)生抗孕酮作用，使絨毛發(fā)生變性、壞死。五氟尿嘧啶是滋養(yǎng)細(xì)胞極為敏感的藥物，主要影響滋養(yǎng)細(xì)胞的DNA的生物合成，導(dǎo)致細(xì)胞損傷和死亡，在細(xì)胞周期中主要作用于S期，但對(duì)其他各期亦有一定的作用，對(duì)G1/S邊界有延緩作用[10-14]。高滲葡萄糖能使胚胎組織細(xì)胞發(fā)生變性、脫水，促進(jìn)輸卵管內(nèi)妊娠物的吸收以及排出體外，主要用于輸卵管局部治療。

3 用藥方法

可全身或局部用藥，甲氨蝶呤治療腫瘤的藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，單用甲氨蝶呤全身給藥，患者最大耐受量為80～90mg/m2，無需四氫葉酸解毒。

3.1 全身用藥

治療的方法有口服、靜脈注射、肌內(nèi)注射等，主要是以甲氨蝶呤單次給藥或連續(xù)給藥為主，亦有米非司酮與甲氨蝶呤聯(lián)合治療、或甲氨蝶呤聯(lián)合中藥治療，或單用米非司酮治療異位妊娠，臨床上常用的甲氨蝶呤有2種用法：肌內(nèi)注射和靜脈注射，靜脈注射代謝快，24h以原形從尿液中排出，肌內(nèi)給藥效果持久，分單次給藥和多次給藥，單次給藥的劑量為50mg/平方米或1mg/千克體質(zhì)量，可重復(fù)給藥，多次給藥劑量為0.4mg/（kg·d），肌內(nèi)注射，5d為1個(gè)療程[15-18]。適用范圍為：①無藥物治療的禁忌證；②輸卵管妊娠未發(fā)生破裂及流產(chǎn)；③輸卵管妊娠包塊直徑＜4cm；④血β-HCG＜2000U/L，⑤無明顯內(nèi)出血[1]。在適用范圍內(nèi)用藥效果顯著，但超出該適用范圍的療效欠佳，文獻(xiàn)報(bào)道有甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合治療異位妊娠，對(duì)孕酮＞31.7nmol/L患者療效顯著，對(duì)孕酮濃度＜31.7nmol/L時(shí)，與甲氨蝶呤單藥治療兩組療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[19]。

有少量文獻(xiàn)報(bào)道有針對(duì)血5000U/L＞β-HCG＞2000U/L異位妊娠患者全身用藥用單次劑量為100mg肌內(nèi)注射，或用五氟尿嘧啶10mg/kg，靜脈滴注7d，療效可達(dá)70%以上，但治療中的毒副作用明顯＞50mg/m2的常用劑量[20]。

在異位妊娠藥物治療中，不少的文獻(xiàn)提到中西藥聯(lián)合治療，主要是在HCG＜2000mIU/L范圍的患者用甲氨蝶呤聯(lián)合中藥治療或米非司酮聯(lián)合中藥治療，中藥成分多為殺胚化瘀方。

3.2 局部注射

在腹腔鏡或超聲引導(dǎo)下，將藥物直接注射至異位妊娠局部，常用藥物有甲氨蝶呤、前列腺素、高滲葡萄糖、氯化鉀等，這種治療對(duì)患者選擇要求較高，針對(duì)異位妊娠孕囊未破裂者，臨床用藥一般常規(guī)選擇甲氨蝶呤，先在超聲引導(dǎo)孕囊吸出，或腹腔鏡下將輸卵管切開取胚，再注射甲氨蝶呤入囊腔，其效果較為肯定，常用的局部注射的劑量為20mg/次，也有文獻(xiàn)報(bào)道用劑量為50mg/次，國(guó)外極少量文獻(xiàn)報(bào)道用前列腺素局部注射，注射后患者出現(xiàn)腹痛等局部癥狀者較多，氯化鉀僅用于成形胎兒的心內(nèi)注射，其中國(guó)內(nèi)及國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道高滲葡萄糖局部注射治療的成功率及再次妊娠率明顯較其他藥物高，副作用不明顯，具有一定的可比性，近年來也有國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道高滲葡萄糖在腹腔鏡保留輸卵管局部注射預(yù)防持續(xù)性宮外孕[21-23]。局部注射對(duì)設(shè)備要求較高，對(duì)于基層醫(yī)院設(shè)備有限者不大適用。

4 結(jié) 語(yǔ)

異位妊娠藥物治療為宮外孕有效的治療手段，避免了因手術(shù)治療帶來的創(chuàng)傷及痛苦瘢痕等，藥物治療的成功保全了患者生育功能，與手術(shù)相比，具有很大的優(yōu)越性。異位妊娠用目前的治療方案效果十分有限，希望通過進(jìn)一步研究，以進(jìn)一步改善藥物保守治療的效果，以致最終通過藥物治療能夠完全治愈大部分未破裂型異位妊娠[24,25]。

[1] 樂杰.婦產(chǎn)科學(xué)[M].6版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2008.

[2] 向陽(yáng).宋鴻釗滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤學(xué)[M].3版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011.

[3] 崔健,于翠革,陳麗宏.氨甲喋吟治療異位妊娠20例[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,1999,28(9):55.

[4] 舒靜,金輝.未破裂宮外孕的保守治療[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)婦幼保健分冊(cè),1996,7(3):230.

[5] 劉珠鳳,郎景和,黃榮麗,等.氨甲喋呤單次肌內(nèi)注射治療異位妊娠[J].中華婦產(chǎn)科雜志,1996,34(8):56.

[6] 王文慧,羅新.異位妊娠保守治療的必要性和可行性[J].實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2006,22(4):194.

[7] 胡麗娜,王登鳳.異位妊娠的藥物治療[M].實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志, 2006,22(4):195.

[8] 劉嘉琦.甲氨蝶呤不同給藥方式治療異位妊娠的療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2004,20(3):181.

[9] 江慶霖,劉德順,周輝.甲氨喋呤聯(lián)合米非司酮或中藥治療異位妊娠的療效觀察[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志,2006,22(4):214.

[10] 王愛芬,楊偉文.異位妊娠保守治療138例分析[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志,2006,22(8):489-491.

[11] 王娟,許少群,吳素芳,等.MTX聯(lián)合米非司酮保守治療異位妊娠68例[J].中華全科醫(yī)學(xué),2012,10(3):396-398.

[12] 王莉,韓改風(fēng),陳雪紅,等.肌肉注射氨甲蝶呤治療異位妊娠的觀察[J].山西醫(yī)藥雜志,1997,26(2):115-116.

[13] 彭凌湘異位妊娠保守治療三種方法比較(附97例分析)廣西醫(yī)學(xué),1997,19(5):752-754.

[14] 劉旭如,吳效科.大劑量氨甲蝶呤治療異位妊娠失敗1例[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào),1998,11(2):181-182.

[15] 譚鷹.甲氨蝶呤不同途徑單次用藥治療異位妊娠效果觀察[J].廣東醫(yī)學(xué),2000,21(7):606-607.

[16] Shalev E,Peleg D,Bustan M,et al.Limited role for intratubal met-hotrexate treatment of ectopic pregnancy[J].Fertil Steril,1995,63 (1):20-24.

[17] Rausch ME,Sammel MD,Takacs P,et al.Development of a multiple maker test for ectopic pregnancy[J].Obstet Gynecol,2011,117(3): 573-582.

[18] Shalev E,Peleg D,Tsabari A,et al.Spontaneous resolution of ectopic tubal pregnancy:natural history[J].Fertil Steril,1995,63(1):15-19.

[19] Prapas J,Prapas N,Prapa S,et al.Papanikolaou N Conservative treatment of ectopic pregnancy with intramuscular administration of methotrexate(MTX/CV)[J].Acta Eur Fertil,1992,23(1):25-28.

[20] Westaby DT,Wu O,Duncan C,et al. Horne AW Has increased clinical experience with methotrexate reduced the direct costs of medical management of ectopic pregnancy compared to surgery? [J].BMC Pregn Childbirth,2012,12(1):98.

[21] Casikar I,Lu C,Reid S,et al.Methotrexate vs placebo in early tubal ectopic pregnancy:a multi- centre double-blind randomised trial [J].Rev Recent Clin Trials,2012,7(3):238-243.

[22] Stovall TG,Ling FW,Gray LA.Single-dose methotrexate for treatment of ectopic pregnancy[J].Obstet Gynecol,1991,77(5):754-757.

[23] Stovall TG,Ling FW,Gray LA,et al.Methotrexate treatment of unruptured ectopic pregnancy:a report of 100 cases[J].Obstet Gynecol,1991,77(5):749-753.

[24] Stovall TG,Ling FW.Ectopic pregnancy.Diagnostic and therapeutic algorithms minimizing surgical intervention[J].J Reprod Med,1993, 38(10):807-812.

[25] Fernandez H,Pauthier S,Doumerc S,et al.Ultrasound-guided injection of methotrexate versus laparoscopic salpingotomy in ectopic pregnancy[J].Fertil Steril,1995,63(1):25-29.

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