過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ與肥胖及2型糖尿病的關(guān)系研究進(jìn)展

郝丹丹，張鳳寧，張 壘，瑞 云

肥胖將成為21世紀(jì)影響人類健康的主要危險(xiǎn)因素之一，世界衛(wèi)生組織已將其列為一種疾病。近年來(lái)的研究表明，肥胖是一種慢性疾病，常伴有代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)。MS包括胰島素抵抗 (insulin resistance，IR)、糖耐量異常、2型糖尿病、脂代謝紊亂等疾病［1］。IR不僅是糖尿病的基本特征，也是診斷MS的重要標(biāo)準(zhǔn)［1］。一般認(rèn)為，肥胖是糖尿病發(fā)病的誘因并加重其發(fā)展。

過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)是細(xì)胞核內(nèi)受體轉(zhuǎn)錄因子超家族成員。1990年首先發(fā)現(xiàn)這類新型的核受體可以被過(guò)氧化物酶體增殖劑激活，故將其命名為 PPAR［2］。PPAR是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，可分為α、β、γ 3種類型［3］，這3種類型在大多數(shù)組織細(xì)胞中共表達(dá)，但表達(dá)水平相差懸殊。PPAR-α在肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、腎近曲小管上皮細(xì)胞等高脂肪酸氧化的細(xì)胞中表達(dá)較高［4］，PPAR-β廣泛分布于多種組織細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)，如心臟、脂肪組織、腦、腸道、肌肉骨骼等組織器官的細(xì)胞核內(nèi)［4-5］。PPAR-γ主要存在于脂肪組織和免疫系統(tǒng)［5-6］。不同的組織分布表明PPAR亞型具有不同的生物學(xué)作用。PPAR-γ具有多種生物效應(yīng)，在脂肪細(xì)胞分化、糖脂代謝、IR、炎性反應(yīng)中起重要作用。本文對(duì)PPAR-γ與肥胖及2型糖尿病的關(guān)系做一綜述。

1 PPAR-γ的結(jié)構(gòu)及配體

1.1 PPAR-γ的結(jié)構(gòu) 同核受體超家族的其他成員一樣，PPAR-γ由5個(gè)功能不同的結(jié)構(gòu)域組成:氨基端配體依賴的轉(zhuǎn)錄活 化 區(qū) (activation function-1，AF-1);DNA結(jié)合區(qū) (DNA binding domain，DBD)，包含2個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)和1個(gè)鉸鏈區(qū);羧基末端區(qū)域，包括配體結(jié)合區(qū)(ligand binding domain，LBD)、二聚體化界面和羧基端配體依賴的轉(zhuǎn)錄活化區(qū)(AF-2)［7］。AF-1 功能域中包含一個(gè)絲裂原活化蛋白激酶 (MAKP)磷酸化位點(diǎn)Ser112，該位點(diǎn)的磷酸化能夠抑制PPAR-γ與配體的結(jié)合，從而降低PPAR-γ的活性。DBD的9個(gè)半胱氨酸在核受體超家族中高度保守，該功能域決定PPAR-γ結(jié)合DNA的特異性。在細(xì)胞內(nèi)，PPAR-γ與維甲酸X受體 (retinoid X receptor，RXR)異二聚化，然后被配體激活，通過(guò)與目的基因調(diào)控區(qū)內(nèi)的PPAR應(yīng)答元件 (peroxisome proliferator response element，PPRE)作用，激活或抑制目的基因轉(zhuǎn)錄。研究表明，PPAR-γ與不同配體結(jié)合形成的特異構(gòu)象，決定了PPAR-γ-RXR異源二聚體與特異輔助因子的選擇性結(jié)合作用，進(jìn)而決定了對(duì)不同基因的選擇性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用。由于這種結(jié)構(gòu)與相互作用的選擇性，使不同的PPAR-γ配體通過(guò)選擇性基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控，產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)。

人PPAR-γ基因大約100 kb，由9個(gè)外顯子組成，位于3號(hào)染色體，與基因的遺傳和連鎖有關(guān)。PPAR-γ有3個(gè)亞型，即γ1、γ2和γ3，它們都包含1個(gè)共同外顯子區(qū)，即外顯子1～6。PPAR-γ1與PPAR-γ3編碼相同的蛋白質(zhì)，而PPAR-γ2編碼不同的蛋白質(zhì)。故人的3種PPAR-γ轉(zhuǎn)錄片段僅翻譯兩種蛋白質(zhì)產(chǎn)物。

1.2 PPAR-γ配體 PPAR-γ的配體廣泛，包括天然和合成的配體。PPAR-γ天然配體有以下幾種:(1)環(huán)氧化酶和脂肪氧化酶的花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，如PG-J2(15-deoxy-△ -12，14-prostaglandin)和15-羥基二十碳四烯酸 (15- hydroxyoctadecadienoic acid，15 -HETE)［8-9］; (2)12/15- 脂 肪 氧 化酶［10］;(3)氧化低密度脂蛋白脂肪酸衍生物，如9-羥基 -十八碳二烯酸(9-hyd roxyoctadecadienoic acid，9 -HODE)和13-羥基-十八碳二烯酸(13-hyd roxyoctadecadienoic acid，13-HODE)［9］。PPAR- γ 合成配體，如合成藥物噻唑烷二酮(TZDs)是PPAR-γ的選擇性配體［11］，包括曲格列酮 (troglitazone)、羅格列酮 (rosiglitazone)等。GW0072是PPAR-γ抑制性配體，通過(guò)作用于受體LBD中的某些氨基酸殘基來(lái)拮抗激動(dòng)劑的作用;在體外，可抑制脂肪細(xì)胞分化［12］。另外，有一些PPARs的配體對(duì)不止一種亞型有作用，如貝特類 (fibrates)藥物中的苯扎貝特(bezafibrate)是 PPARs全激動(dòng)劑，對(duì)3種亞型的效能相近［13］。GW2331能在30 nmol/L水 平活 化 PPAR-α和 PPAR-γ［14］。LSN862 除能強(qiáng)有力激活PPAR-γ外，還有PPAR-α較弱的激動(dòng)劑活性［15］。此外，非甾體抗炎藥是PPAR-α和PPAR-γ弱的激動(dòng)劑［16］。

2 PPAR-γ與肥胖

肥胖癥是指體內(nèi)脂肪堆積過(guò)多和(或)分布異常，體質(zhì)量增加，這是由遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，常與2型糖尿病、高血壓、血脂異常、缺血性心臟病等相伴出現(xiàn)，其發(fā)病機(jī)制不明確。脂肪細(xì)胞增多是由于前脂肪細(xì)胞的不斷分化所引起，而脂肪細(xì)胞的體積反映了特定細(xì)胞中脂質(zhì)分解和合成的平衡。PPAR-γ在脂肪組織中特異性表達(dá)，是脂肪細(xì)胞基因表達(dá)和胰島素細(xì)胞間信號(hào)傳遞的主要調(diào)節(jié)者，參與脂肪細(xì)胞分化和脂代謝調(diào)節(jié)，與肥胖密切相關(guān)。但是不同飲食條件下，PPAR-γ2基因Pro12Ala基因變異頻率與肥胖的關(guān)系可能不同［17］。PPAR-γ2 基因也是靈長(zhǎng)類動(dòng)物進(jìn)化過(guò)程中人類特有的肥胖基因之一［18］。

2.1 PPAR-γ與脂肪細(xì)胞分化 脂肪組織是機(jī)體能量?jī)?chǔ)存及利用的重要場(chǎng)所，在維持機(jī)體的能量代謝、糖及脂代謝的穩(wěn)定等方面具有重要作用［19］。它還具有內(nèi)分泌功能，能分泌許多因子，包括瘦素(leptin)、腫瘤壞死因子 α(TNF-α)、游離脂肪酸 (FFA)、抵抗素 (resistin)、脂聯(lián)素等［20］。體內(nèi)具有兩種脂肪組織:白色脂肪和棕色脂肪。脂肪細(xì)胞主要存在于白色脂肪，營(yíng)養(yǎng)豐富時(shí)以三酰甘油(TG)的形式儲(chǔ)存能量;營(yíng)養(yǎng)缺乏時(shí)以脂肪酸的形式釋放能量。脂肪細(xì)胞的過(guò)度增殖和分化造成過(guò)多脂肪細(xì)胞的生成是引起機(jī)體肥胖的主要原因。PPAR-γ具有脂肪組織特異性，是白色脂肪細(xì)胞分化所必需的［20］。PPAR-γ被其配體激活后，與類維生素A受體α(RXRα)結(jié)合形成異二聚體，再結(jié)合于特異性DNA序列 (即PPRE)，調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致脂肪細(xì)胞生成。在不含脂肪基因的細(xì)胞中異位表達(dá)PPAR-γ，可有效促使其向脂肪細(xì)胞分化［21］。敲除胚胎成纖維細(xì)胞中PPAR-γ可終止其向脂肪細(xì)胞分化［22］。研究發(fā)現(xiàn)缺少PPAR-γ的動(dòng)物模型會(huì)形成進(jìn)行性營(yíng)養(yǎng)不良和營(yíng)養(yǎng)障礙［23-26］。以上研究說(shuō)明PPAR-γ在脂肪的分化和存活中具有重要的作用。

在脂肪分化過(guò)程中，PPAR-γ的表達(dá)和功能可受其他轉(zhuǎn)錄因子的正性調(diào)控，如轉(zhuǎn)錄因子 CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(C/EBP)家族直接與PPAR-γ的啟動(dòng)子結(jié)合刺激其轉(zhuǎn)錄。C/EBP有3種亞型:α、β、δ，它們?cè)谥痉只^(guò)程中具有重要的作用。鋅指 Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子 2(KLF2)和GATA結(jié)合蛋白2/3(Gatabinding proteins 2/3)負(fù)性調(diào)控PPAR-γ的表達(dá)［27-28］。

PPAR-γ能直接在轉(zhuǎn)錄水平激活脂肪酸結(jié)合蛋白、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶，并使脂肪細(xì)胞許多基因得以表達(dá)，從而促進(jìn)前脂肪細(xì)胞的分化，并促進(jìn)非脂肪細(xì)胞分化成脂肪細(xì)胞。PPAR-γ促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化［21］，使其數(shù)量增多但體積減少，增加脂肪細(xì)胞膜上胰島素受體的數(shù)目，并可抑制脂肪細(xì)胞的肥大，減少FFA，上調(diào)脂聯(lián)素的表達(dá)［29］。芬維 A胺(fenretinide)通過(guò)抑制PPAR-γ的表達(dá)，可抑制前體脂肪細(xì)胞的分化［30］。脂肪組織的PPAR-γ靶基因缺失顯著減少脂肪細(xì)胞的生成而使脂肪細(xì)胞肥大，而脂肪細(xì)胞肥大能使血漿FFA和TG水平升高，降低瘦素和脂聯(lián)素水平［25］。研究發(fā)現(xiàn)，PPAR-γ敲除的雜合子小鼠和使用PPAR-γ拮抗劑的KKA(y)小鼠能防止高脂飲食導(dǎo)致的脂肪細(xì)胞過(guò)度肥大和IR［31］?？梢?jiàn)，PPAR-γ對(duì)脂肪細(xì)胞的分化起正向調(diào)節(jié)作用，抑制PPAR-γ能阻斷脂肪細(xì)胞分化。

有研究發(fā)現(xiàn)，PPAR-γ2第115位氨基酸發(fā)生改變會(huì)導(dǎo)致PPAR-γ持續(xù)激活，加速脂肪細(xì)胞分化，患者表現(xiàn)為嚴(yán)重肥胖，但不伴有IR。PPAR-γ2雜合小鼠或人類攜帶A等位基因者，由于PPAR-γ2的活性降低，瘦素水平下降，F(xiàn)FA氧化增加，脂肪生成減少，能夠防止IR和高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖［32］。同樣，如果使用PPAR-γ拮抗劑也能改善肥胖和 IR。PPAR-γ活性降低使瘦素表達(dá)增加、脂肪的燃燒和脂肪合成的降低，通過(guò)PPAR-γ/RXR抑制降低白色脂肪組織(WAT)、肝、肌肉組織中的 TG含量［33-34］。因此改善了高脂膳食誘導(dǎo)的肥胖和IR。

由此可見(jiàn)，PPAR-γ具有雙重作用，對(duì)其活化和抑制的掌握有助于對(duì)疾病的治療。

2.2 PPAR-γ與脂代謝 PPAR-γ除了在脂肪細(xì)胞分化中起關(guān)鍵作用外，還在介導(dǎo)脂肪酸氧化及脂質(zhì)代謝中起重要作用。PPAR-γ在脂肪細(xì)胞中高表達(dá)，在肝組織中的表達(dá)量?jī)H為脂肪組織的10%～30%;PPAR-γ2主要分布在脂肪組織，高脂飲食或基因突變所致肥胖小鼠模型肝臟中PPAR-γ2 mRNA表達(dá)明顯升高。但是，PPARs的激動(dòng)劑可以降低酒精性脂肪肝的肝損傷［35］。沙棘提取物通過(guò)抑制高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠肝臟中PPAR-γ的表達(dá)，從而阻止肝臟脂肪的堆積［36］。在PPAR-γ激活脂肪分化的過(guò)程中，參與脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝的多種基因的轉(zhuǎn)錄。PPAR-γ調(diào)節(jié)脂肪酸代謝各個(gè)環(huán)節(jié)，增加脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶的表達(dá)，刺激細(xì)胞對(duì)脂肪酸攝入和向脂酰輔酶A(CoA)轉(zhuǎn)化［37］。PPAR- γ 能夠選擇性誘導(dǎo)與脂肪酸吸收相關(guān)的基因在脂肪組織的表達(dá)，如脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與脂酰CoA合成酶基因等。肥胖和2糖尿病多有脂代謝紊亂，常伴有明顯的 TG、總膽固醇(TC)升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低。PPAR-γ能夠誘導(dǎo)肝細(xì)胞表達(dá)載脂蛋白、脂肪酸氧化酶系與脂蛋白脂酶等，從而促進(jìn)脂質(zhì)的氧化代謝，降低血脂水平。但是，PPAR-γ基因的Pro12Ala多態(tài)性能加重肥胖2型糖尿患者群的血脂紊亂，導(dǎo)致血清 TC和非HDL-C升高［38］，這可能與Pro12Ala 突變下調(diào)PPAR-γ的轉(zhuǎn)錄有關(guān)。

3 PPAR-γ與2型糖尿病

IR和胰島素分泌不足是2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制的基本環(huán)節(jié)和特征。IR是指機(jī)體對(duì)一定量的胰島素生物學(xué)反應(yīng)低于預(yù)計(jì)正常水平，是2型糖尿病臨床過(guò)程中的早期缺陷，如果這個(gè)過(guò)程未得到及時(shí)的干預(yù)與治療，機(jī)體對(duì)胰島素的正常反應(yīng)性降低，造成β細(xì)胞代償性分泌增加。當(dāng)這種代償性分泌能力最終衰竭而不足以控制血糖時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致2型糖尿病。PPAR-γ可減少FFA的攝取和生成，增加胰島素敏感性，減輕IR和調(diào)控糖代謝，因此與2型糖尿病關(guān)系密切，其受體激動(dòng)劑TZDs可治療糖尿病。

2型糖尿病是以外周組織 (包括骨骼肌、肝臟、脂肪組織等)對(duì)IR為特征的代謝性疾病。肥胖型2型糖尿病往往存在FFA升高，而胰島β細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于較高水平的FFA將明顯損害其結(jié)構(gòu)和功能［39-40］。研究發(fā)現(xiàn)胰島β細(xì)胞長(zhǎng)期處于高 水 平 血 FFA 可 促 進(jìn) 其 凋 亡［40］。PPAR-γ激動(dòng)劑通過(guò)上調(diào)PPAR-γ2和胰島素受體mRNA的表達(dá)，阻止葡萄糖刺激胰島素的分泌，從而阻止FFA的這些效應(yīng)［41］。在2型糖尿病的治療中，TZDs類藥物能夠增加骨骼肌中葡萄糖的利用，并降低體內(nèi)肝臟的葡萄糖合成。TZDs活化PPAR-γ后，可以改善機(jī)體的IR，其作用機(jī)制有以下幾點(diǎn):(1)調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的內(nèi)分泌功能:脂肪細(xì)胞作為內(nèi)分泌細(xì)胞可分泌TNF-α、IR因子 (抵抗素)等分子，它們參與IR的產(chǎn)生。肥大的脂肪細(xì)胞分泌功能更強(qiáng)?；罨腜PAR-γ不但直接抑制TNF-α的作用，而且促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化 (使其數(shù)量增多，體積減小)，減少 IR 分子的產(chǎn)生［10，42］;(2)增強(qiáng)胰島素信號(hào)的傳導(dǎo):磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)是靶細(xì)胞介導(dǎo)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的關(guān)鍵性激酶，其介導(dǎo)的通路是胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑之一。在不依賴PI3K的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中，c-Cbl相關(guān)蛋白(CAP)是介導(dǎo)c-Cbl和胰島素受體相互作用的信號(hào)蛋白。活化的PPAR-γ能促進(jìn)PI3K亞單位p85的表達(dá)，同時(shí)增加CAP的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，改善IR;(3)調(diào)節(jié)機(jī)體的能量分布:用PPAR-γ激動(dòng)劑處理大鼠可使其白色脂肪組織中一系列與脂肪生成、轉(zhuǎn)運(yùn)、儲(chǔ)存、氧化有關(guān)的基因表達(dá)升高如:脂酰CoA合成酶、脂酰CoA氧化酶、中鏈脂CoA脫氫酶等的基因，而這些基因在骨骼肌中的表達(dá)卻明顯降低。PPAR-γ活化的最終結(jié)果是促進(jìn)三酰甘油在外周組織的分解，增加其在脂肪組織中的合成;(4)抑制胰高血糖素的生成:在2型糖尿病中，胰高血糖素的升高是除了高血糖、IR之外的又一表現(xiàn)。在胰島β細(xì)胞中，活化的PPAR-γ通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子Pax6的活性，在轉(zhuǎn)錄水平抑制胰高血糖素的表達(dá)，改善IR［43］;(5)促使胰島素抑制脂肪分解的關(guān)鍵酶——磷酸二酯酶 (PDE)的表達(dá)增加。然而最近有實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，在體外過(guò)量表達(dá)PPAR-γ可引起脂肪細(xì)胞IR，對(duì)此現(xiàn)象還沒(méi)有明確的解釋，尚待進(jìn)一步研究。

TZDs可以改善肥胖患者IR，可能與PPAR-γ抑制成熟脂肪細(xì)胞中瘦素、抵抗素、TNF-α基因的表達(dá)有關(guān)。但是長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用TZDs會(huì)產(chǎn)生體質(zhì)量增加或者IR加重。具體機(jī)制還不清楚，可能由于PPAR-γ使體內(nèi)脂肪重新分布。有研究顯示，給予PPAR-γ后皮下脂肪增加，內(nèi)臟脂肪減少［44］。研究發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)抑制PPAR-γ的活性可以改善IR。3T3-L1細(xì)胞給予PPAR-γ抑制劑，可以阻斷由TZDs誘導(dǎo)3T3-L1細(xì)胞向成熟脂肪細(xì)胞分化，同時(shí)可以增加3T3-L1細(xì)胞糖攝?。?5］。SR-202為 PPAR-γ 的選擇性抑制劑，它可以抑制小鼠前脂肪細(xì)胞的分化［46］。

最近，對(duì)PPAR-γ+/-小鼠研究發(fā)現(xiàn)，PPAR-γ在胰島素敏感性方面的作用相反，當(dāng)給予高脂肪飼料后，PPAR-γ+/-小鼠有部分對(duì)抗體質(zhì)量增加的作用，而在同種野生型小鼠則引起脂肪組織的過(guò)度增長(zhǎng)和肥胖，并且PPAR-γ+/-小鼠也可以免于在野生型小鼠中出現(xiàn)的伴隨體質(zhì)量增加而引起的IR［47］。從人類的基因研究表明，降低的PPAR-γ活性也可以免于 IR，很多的研究都證實(shí)在人類PPAR-γ外顯子B處存在相當(dāng)普遍的多態(tài)性。如PPAR-γ異型體 (P12A)的N端改變一個(gè)氨基酸就可以降低它的轉(zhuǎn)錄活性［48］，在多個(gè)民族中這些多態(tài)性與降低的體質(zhì)指數(shù)和胰島素敏感性的升高緊密相關(guān)［49］，但也有相反的結(jié)論。這反映了胰島素比較復(fù)雜，其多基因的本質(zhì)或多環(huán)境因子等對(duì)其表型具有影響。PPAR-γ的多態(tài)性與糖尿病的發(fā)生存在相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)PPAR-γ基因突變可引起體質(zhì)量及胰島素敏感性的改變，PPAR-γ2基因Pro12Ala變異可以降低糖尿病的發(fā)生，即PPAR-γ2基因的第12密碼子的脯氨酸若替換為丙氨酸，可以增加胰島素的敏感性和減少2型糖尿病的發(fā)生。

綜上所述，PPAR-γ與脂肪細(xì)胞的分化、肥胖、IR及2型糖尿病關(guān)系密切，其受體激動(dòng)劑TZDs用于臨床已取得了較好的療效，但其長(zhǎng)期療效仍需進(jìn)一步觀察。通過(guò)深入研究它們的關(guān)系，能更全面地認(rèn)識(shí)肥胖和2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制，從而做出針對(duì)性的防治。

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