不明原因發(fā)熱診斷策略研究進(jìn)展

陳 歆，劉 剛，沈 洪

不明原因發(fā)熱(fever of unknown origin，F(xiàn)UO)是臨床較為常見的難題之一。發(fā)熱病程長，大部分患者就診時僅以發(fā)熱為主訴，缺乏其他典型的癥狀和體征。因?qū)е掳l(fā)熱的病因較多，很多患者經(jīng)長期反復(fù)檢查、治療后仍難以明確診斷。本文就FUO診斷策略相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 FUO定義及分型

1961年P(guān)etersdorf等[1]把發(fā)熱持續(xù)3周以上，體溫超過38.3 ℃(101 ℉)，且住院1周未能確診者定義為FUO。1991年Durack等[2]修改了原有的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將“住院1周未能確診”這一條修改為“入院3 d或3次門診未診斷”，同時提出將其分為“經(jīng)典型、院內(nèi)型、免疫缺陷型和人類免疫缺陷病毒(HIV)相關(guān)型”4個亞型。1999年我國發(fā)熱性疾病的研討會將FUO定義為：發(fā)熱持續(xù)3周以上，體溫38.3 ℃以上，經(jīng)詳細(xì)詢問病史、體格檢查和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能明確診斷者[3]。目前被廣泛接受的仍是1991年修改后的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但目前國內(nèi)有研究指出此診斷標(biāo)準(zhǔn)仍有待商榷，提出將發(fā)熱持續(xù)時間延長至30 d以上，以除外部分自愈性感染性疾??；同時建議將發(fā)熱標(biāo)準(zhǔn)改為多次體溫>未患病同時段體溫1 ℃以上，將不同患者的基礎(chǔ)體溫差異包括在內(nèi)[4]。近些年來國外學(xué)者提出不明原因炎癥(inflammation of unknown origin，IUO)的定義[5]，即在FUO定義基礎(chǔ)上將“體溫38.3 ℃以上”改為“體溫37.3～38.3 ℃，檢測炎性標(biāo)志物升高3次以上〔C反應(yīng)蛋白(CRP)>30 mg/L和/或紅細(xì)胞沉降率>男性年齡×1/2或紅細(xì)胞沉降率>(女性年齡+10)×1/2 mm/h〕”，并認(rèn)為這2種定義的疾病實(shí)際上是“一種疾病的2種表現(xiàn)”。以上修改觀點(diǎn)是否更加合理仍需進(jìn)一步研究支持。

2 FUO病因分類

FUO的病因可多達(dá)200余種，臨床上通常按病種分為感染性疾病、結(jié)締組織及炎性血管疾病、惡性腫瘤及其他疾病。

2.1 感染性疾病 感染性疾病仍是FUO最常見、最主要的病因?；仡櫧陙砦覈?jīng)典FUO相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)：感染性疾病占FUO病因的51.1%，但比例呈下降趨勢[4]。其中結(jié)核菌感染為感染性疾病的首位病因，且有上升趨勢[6]。一項(xiàng)由北京協(xié)和醫(yī)院進(jìn)行的回顧性研究顯示，通過分階段對比26年來1 576例FUO患者的病因，結(jié)核占感染性疾病的比例由30.0%升至45.3%[7]。病毒感染也是感染性疾病的常見原因，但因其病原學(xué)證據(jù)難以獲得，也有將病毒感染誤診為其他疾病例如淋巴瘤等的報(bào)告[8]。

2.2 結(jié)締組織及炎性血管疾病 近些年來，結(jié)締組織及炎性血管疾病占FUO的比例在逐年上升，國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道中其已超過腫瘤成為FUO的第二位病因，占所有病因的30.4%[9-11]。診斷病因位于前幾位的是成人斯蒂爾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血管炎、未分化結(jié)締組織病。臨床上因?qū)Τ扇怂沟贍柌≌J(rèn)識的不同，各研究間對其診斷率差異較大，其占結(jié)締組織病的14.1%～40.2%[9,12]。

2.3 惡性腫瘤 惡性腫瘤在FUO中所占的比例下降，其中以實(shí)體瘤比例下降較為明顯，但淋巴瘤所占比例呈升高趨勢。由于淋巴瘤缺乏特征性的臨床癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查亦難以取得有意義的依據(jù)，診斷難度大；而待淋巴瘤患者檢查結(jié)果出現(xiàn)明顯異常時疾病已發(fā)展至后期，病程進(jìn)展快、病情重，往往在取得淋巴瘤確診依據(jù)前患者已死亡[13]。

2.4 其他疾病 功能性發(fā)熱是常見病因之一，以女性常見，通常與生理激素水平改變、情緒、壓力等相關(guān)，診斷需謹(jǐn)慎，一旦確診應(yīng)給予健康教育及心理疏導(dǎo)，有助于緩解發(fā)熱癥狀，無需藥物治療。其余常見病因?yàn)樗幬餆?、體溫調(diào)節(jié)功能異常。國內(nèi)有研究顯示藥物熱加功能性發(fā)熱比例可達(dá)1.4%[14]；體溫調(diào)節(jié)功能異常加功能性發(fā)熱比例可達(dá)4%[9]。其他引起FUO的病因有貧血、心功能衰竭、心理性發(fā)熱、腎上腺皮質(zhì)功能不全等。

3 診斷策略

因FUO的病因繁多，診斷困難，國內(nèi)外資料顯示其確診病例差異較大，確診率60%～90%[7，12-10，15-16]。迄今FUO診斷尚缺乏一種普遍接受且可靠的診斷方法，更多的研究致力于尋找一種相對便捷、有效的診斷策略和檢測方法，以提高其診斷率。

3.1 病史及發(fā)熱特點(diǎn)對診斷的意義 詳細(xì)詢問患者病史和體格檢查是疾病診斷、鑒別診斷的基礎(chǔ)，而反復(fù)詢問病史在FUO的診斷中更為重要。病史及嚴(yán)格的檢查能為疾病提供診斷線索[17]。查體時，應(yīng)特別注意淋巴結(jié)、甲狀腺、皮疹、包塊、肝脾腫大、關(guān)節(jié)畸形、心臟雜音、血管雜音等重要體征。

由于部分FUO患者只表現(xiàn)為發(fā)熱，缺乏明顯及特征性的臨床表現(xiàn)，往往基于此種狀況，對于發(fā)熱自身的特點(diǎn)應(yīng)更加重視，例如發(fā)熱開始的時間、熱型、體溫上升的快慢、是否有伴隨癥狀(寒戰(zhàn)、皮疹、關(guān)節(jié)痛等)、最高體溫、維持時間、解熱鎮(zhèn)痛藥退熱效果、激素退熱效果、退熱時的伴隨癥狀(大汗、皮疹等)。我院回顧性分析416例FUO患者發(fā)現(xiàn)，部分疾病的發(fā)熱特征可以作為早期識別這些疾病的依據(jù)之一，如感染性心內(nèi)膜炎表現(xiàn)為無規(guī)律的間歇熱，該熱型診斷感染性心內(nèi)膜炎的靈敏度為87.5%、特異度為98.6%、陰性預(yù)測值為58.3%和陽性預(yù)測值為99.7%；泌尿系感染表現(xiàn)為規(guī)律的間歇熱，該熱型診斷泌尿系感染的靈敏度為85.7%、特異度為92.4%、陰性預(yù)測值為69.2%、陽性預(yù)測值為98.1%[4,9,14]。

對于通過完善檢查仍無法確診的FUO患者，建議長期觀察并隨訪[18]，反復(fù)詢問病史及發(fā)熱特點(diǎn)，隨著時間的推移，部分FUO患者逐漸出現(xiàn)有診斷價(jià)值的線索，這對FUO的診斷十分重要。

3.2 感染性檢測指標(biāo)對FUO診斷的價(jià)值 有研究顯示，CRP>60 mg/L、嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<40×106/L、鐵蛋白<500 mg/L與感染性FUO診斷密切相關(guān)，將其作為診斷感染性疾病的獨(dú)立指標(biāo)，3項(xiàng)指標(biāo)中如有2項(xiàng)明確升高，其診斷感染性疾病的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為91.4%、92.3%、86.5%、95.2%[19]。也有國外研究認(rèn)為，CRP、嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在感染性疾病與非感染性疾病中變化無明顯差異[10]。一些感染性疾病如病毒感染、重癥細(xì)菌感染、結(jié)核菌感染時，白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可以出現(xiàn)下降，相對的某些非感染性疾病如成人斯蒂爾病時卻高于參考值。國外一項(xiàng)針對CRP、白介素-6(IL-6)診斷價(jià)值的前瞻性研究表明，在中性粒細(xì)胞減少的FUO患者中早期CRP、IL-6水平對于鑒別感染與非感染性發(fā)熱有幫助[20]。

結(jié)核病一直是FUO常見的病因之一，也是需要鑒別診斷的病因，對于有需要的患者，通常行血清結(jié)核抗體、結(jié)核菌素試驗(yàn)(PPD)、紅細(xì)胞沉降率等檢查。對于血清抗體檢查的靈敏度和特異度，部分學(xué)者提出了異議。印度一項(xiàng)對于1 259例患者(470例肺結(jié)核患者及789例無癥狀密切接觸者)的調(diào)查研究表明：470例肺結(jié)核患者血清結(jié)核抗體IgM、IgA、IgG診斷結(jié)核的靈敏度分別為48.7%、25.7%、24.4%，特異度為71.5%、80.5%、76.6%；2種以上的抗體陽性組合進(jìn)行診斷的特異度可上升至93.4%，而靈敏度僅為10.6%。789例無癥狀密切接觸者IgM、IgA、IgG診斷結(jié)核的靈敏度分別為28.5%、19.5%、23.4%，特異度很低[21]。血清結(jié)核抗體IgM、IgA、IgG對于結(jié)核的診斷價(jià)值不如PPD。國內(nèi)亦有類似研究回顧分析了160例肺結(jié)核患者及100例非結(jié)核患者，認(rèn)為當(dāng)PPD硬結(jié)平均直徑≥15 mm或≥20 mm時診斷肺結(jié)核的靈敏度、特異度、陰性預(yù)測值和陽性預(yù)測值均高于血清結(jié)核抗體[22]。

3.3 核醫(yī)學(xué)檢查對FUO的診斷作用 核醫(yī)學(xué)檢查主要是通過機(jī)體各組織器官的代謝、血流、功能提供診斷信息，對于FUO診斷有很好的補(bǔ)充作用。隨著18F氟脫氧葡萄糖(18F-FDG)PET/CT的推廣，國內(nèi)外許多研究均發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/CT對于感染、非感染性炎癥及代謝異常的FUO患者的診斷有良好的靈敏度[16-17,23-24]，對淋巴瘤的診斷尤為顯著。在國內(nèi)相關(guān)研究中，在FUO患者的發(fā)熱規(guī)律、臨床癥狀基礎(chǔ)上，結(jié)合18F-FDG PET/CT檢查，對惡性腫瘤的診斷率可達(dá)100%[25]。國外一項(xiàng)研究回顧分析了50例患者，其中25例患者通過18F-FDG PET/CT檢查而診斷，診斷符合率為60%，其準(zhǔn)確性、靈敏度及特異度為90.5%,93.8%和 80%[26]。由于費(fèi)用、患者條件等原因，一般情況下18F-FDG PET/CT并不作為首選檢查手段。另一項(xiàng)在西班牙的研究回顧分析了20例FUO患者診斷經(jīng)過，對比了PET檢查結(jié)果(所有患者PET影像經(jīng)2位核醫(yī)學(xué)醫(yī)師獨(dú)立分析得出)與最終診斷結(jié)果的符合率，并且將患者實(shí)際費(fèi)用與假設(shè)將PET放于第二階梯檢查所花費(fèi)的預(yù)計(jì)費(fèi)用相對比；最終認(rèn)為，18F-FDG PET/CT診斷FUO的靈敏度為78%、特異度為83%、陰性預(yù)測值為62%、陽性預(yù)測值為92%；早期行18F-FDG PET/CT檢查理論上可以為每位患者節(jié)約5 471歐元的醫(yī)療費(fèi)。

在肺外結(jié)核診斷方面，2013年中國防癆協(xié)會臨床專業(yè)委員會組織編纂的《結(jié)核病臨床診治進(jìn)展年度報(bào)告》指出18F-FDG PET/CT對肺外結(jié)核診斷的幫助仍存在爭議[27]。國內(nèi)一項(xiàng)研究回顧分析了25例18F-FDG PET/CT誤診為惡性腫瘤的肺外結(jié)核患者資料，認(rèn)為肺外結(jié)核的18F-FDG PET/CT表現(xiàn)沒有特征性，與惡性腫瘤的鑒別困難。在充分分析PET/CT征象的基礎(chǔ)上結(jié)合臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查才能最大限度地減少肺外結(jié)核的誤診[28-29]。

4 小結(jié)

FUO病因繁多，主要包括感染性疾病、結(jié)締組織疾病、惡性腫瘤等，病因仍以常見病為主[30]。診斷策略中最有幫助的仍是完整的病史，尤其是發(fā)熱特點(diǎn)及規(guī)律，可以為臨床診斷提供重要線索。18F-FDG PET/CT有助于提供FUO病因診斷的線索，最終明確診斷仍依賴于病原學(xué)檢查和病理活檢。對于短期內(nèi)確實(shí)無法明確病因者，定期隨訪非常有必要且有意義。

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