急性腦梗死患者血清PPARγ表達(dá)變化及意義

王 慧 王 捷 杜 冰 王艷秋 酒 泉 楊 宏 邵延坤(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科，吉林 長(zhǎng)春 30033)

目前認(rèn)為高血壓、糖尿病、肥胖、脂代謝異常、動(dòng)脈粥樣硬化等是腦血管疾病發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素〔1〕。過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)γ是一種與代謝調(diào)節(jié)相關(guān)的配體激活核受體轉(zhuǎn)錄因子，具有多種生物效應(yīng)，在血壓調(diào)節(jié)、糖脂代謝、能量代謝、炎癥、細(xì)胞生長(zhǎng)和分化等過程中具有關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。本研究探討急性腦梗死患者PPARγ與血糖、血脂、血壓及動(dòng)脈粥樣硬化程度之間的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 對(duì)象 隨機(jī)選取2011年5月至2011年11月我院神經(jīng)內(nèi)一科的住院患者76例為病例組，男46例，女39例，平均年齡(59.8±10.6)歲。均符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的“缺血性腦血管病診斷要點(diǎn)”的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)頸部動(dòng)脈彩超檢查結(jié)果，將病例組分為頸動(dòng)脈內(nèi)膜正常組19例、中層增厚組30例和斑塊形成組27例，根據(jù)血糖、血脂、血壓水平，分為1項(xiàng)增高組69例(血糖增高組25例、血脂增高組28例、高血壓組16例)和≥2項(xiàng)異常組24例。根據(jù)神經(jīng)功能缺損程度分為輕度組19例、中度組35例、重度組22例。選取性別和年齡相當(dāng)?shù)慕】刁w檢者(對(duì)照組)48例。

1.2 方法 采用ELISA法檢測(cè)腦梗死急性期患者血清PPARγ表達(dá)水平，同時(shí)檢測(cè)血糖、血脂，并行頭MRI檢查、頸動(dòng)脈彩超，對(duì)患者進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，兩組樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，三組樣本均數(shù)比較采用方差分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清PPARγ水平比較 病例組血清PPARγ表達(dá)水平〔(39.62 ±25.82)pg/ml〕明顯高于對(duì)照組 〔(10.03±3.04)pg/ml〕(P ＜0.01)。

2.2 病例組血清PPARγ水平表達(dá)與動(dòng)脈硬化程度關(guān)系 頸動(dòng)脈內(nèi)膜正常組、中層增厚組和斑塊形成組血清PPARγ水平呈逐漸遞增〔(24.39±7.96)、(36.35±19.98)、(53.98±32.23)pg/ml〕(P ＜0.05)。

2.3 病例組血清PPARγ水平表達(dá)與腦血管病危險(xiǎn)因素關(guān)系

血糖、血脂、血壓正常組血清 PPARγ水平 〔(8.95±2.18)pg/ml〕均 明 顯 低 于 血 糖 增 高 組 〔(33.27±13.30)pg/ml〕、血脂增高組 〔(27.15±17.76)pg/ml〕、高血壓組 〔(12.11±3.69)pg/ml〕和≥2項(xiàng)異常組 〔(59.55±31.77)pg/ml〕 (P＜0.01)，1項(xiàng)增高組血清 PPARγ水平〔(25.88±16.00)pg/ml〕明顯低于≥2項(xiàng)異常組 〔(59.55±31.77)pg/ml〕(P ＜0.01)。

2.4 病例組血清PPARγ水平表達(dá)與神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分關(guān)系 神經(jīng)功能缺損程度輕度組 PPARγ水平〔(43.10±27.61)pg/ml〕及中度組〔(40.69 ± 27.64)pg/ml〕和重度組〔(34.92 ±21.33)pg/ml〕間無明顯差別。

3 討論

PPARγ是一種與代謝調(diào)節(jié)相關(guān)的配體激活核受體轉(zhuǎn)錄因子，具有多種生物效應(yīng)，在血壓調(diào)節(jié)、糖脂代謝、能量代謝、炎癥、細(xì)胞生長(zhǎng)和分化等過程中具有關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。PPARγ作為一種核內(nèi)受體轉(zhuǎn)錄因子，被配體激活后，與PPAR特異性反應(yīng)元件(PPRE)結(jié)合進(jìn)而作用于相應(yīng)靶基因〔2，3〕發(fā)揮生理作用。而PPRE基因在腫瘤壞死因子、乙酰輔酶A合成酶、胰島素受體底物、瘦素中高表達(dá)〔4〕。因此，PPARγ參與血壓調(diào)節(jié)、糖脂代謝、能量代謝、炎癥、細(xì)胞生長(zhǎng)和分化等過程，對(duì)其具有關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。腦血管疾病最常見的危險(xiǎn)因素包括動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病和血脂異常，常多個(gè)危險(xiǎn)因素共存。劉尊敬等〔5〕基于大鼠腦缺血模型的研究顯示，隨著腦組織缺血的進(jìn)展，PPARγ表達(dá)逐漸增加;PPARγ激活劑可以明顯降低腦梗死體積，促進(jìn)缺血再灌注腦組織PPARγ mRNA和蛋白的表達(dá)，隨著PPARγ表達(dá)的逐漸增加，其對(duì)缺血腦組織的保護(hù)作用也逐漸增強(qiáng)。本研究提示PPARγ可能參與腦梗死的急性發(fā)病過程。

動(dòng)脈粥樣硬化是腦血管疾病發(fā)生的病理基礎(chǔ)，而血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要始動(dòng)因素。大量臨床實(shí)驗(yàn)和研究資料〔6〕證明，血清總膽固醇含量增高會(huì)加速動(dòng)脈粥樣硬化形成的進(jìn)程和腦血管病事件發(fā)生的危險(xiǎn)，而低密度脂蛋白膽固醇是總膽固醇在血中的主要表現(xiàn)形式，目前公認(rèn)低密度脂蛋白膽固醇屬于致動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白，其血清水平越高，致動(dòng)脈粥樣硬化形成的危險(xiǎn)性越大，進(jìn)而腦血管病的患病風(fēng)險(xiǎn)率越高，即血脂異?？蓪?dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，而血清PPARγ可糾正血脂異常，從而改善動(dòng)脈粥樣硬化、抗動(dòng)脈粥樣硬化形成。另一方面，PPARγ可通過改善內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應(yīng)，從而抑制血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)的增殖和遷移〔7〕，進(jìn)而抗動(dòng)脈粥樣硬化。本研究提示PPARγ在動(dòng)脈粥樣硬化的形成過程中可能起到重要作用，參與了對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化形成的調(diào)節(jié)過程。張莉莉等〔8〕應(yīng)用高脂飼料喂養(yǎng)白兔制作動(dòng)脈粥樣硬化模型，發(fā)現(xiàn)隨著血脂異常程度的增加、主動(dòng)脈粥樣硬化的加重，白兔主動(dòng)脈中PPARγ的蛋白表達(dá)顯著升高;加用吡格列酮進(jìn)行干預(yù)后，其主動(dòng)脈粥樣硬化程度明顯減輕，PPARγ的蛋白表達(dá)也顯著減少。因此，可通過應(yīng)用噻唑烷二酮類活化PPARγ進(jìn)行抗動(dòng)脈粥樣硬化治療。

2型糖尿病的糖代謝異常的基本病理特征為胰島素抵抗(IR)，為機(jī)體對(duì)胰島素的正常反應(yīng)性減弱，是2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的病理基礎(chǔ)。已有相關(guān)研究〔9〕表明，伴隨PPARγ基因功能缺失突變的個(gè)體會(huì)發(fā)展為存在嚴(yán)重IR的2型糖尿病。因此，改善糖代謝異常，即改善IR，PPARγ是重要的治療靶點(diǎn)。目前研制的胰島素增敏劑噻唑烷酮類化合物，作用于PPARγ，可提高胰島素與靶受體的結(jié)合，增強(qiáng)靶組織對(duì)胰島素的敏感性〔10〕。具體機(jī)制可能為通過抑制外周組織中與IR有關(guān)的瘦素、腫瘤壞死因子等在脂肪組織中的表達(dá)，進(jìn)而降低血清中胰島素、餐后血糖及甘油三酯的水平，增加外周組織對(duì)葡萄糖的利用率，從而增強(qiáng)胰島素敏感性。本研究中所得結(jié)果為存在血糖增高的患者，其PPARγ水平表達(dá)增加，考慮為PPARγ作為一保護(hù)性調(diào)節(jié)因子，對(duì)血糖增高做出積極應(yīng)激，但由于其水平有限，不足以將血糖降至正常水平，因此，引入PPARγ激動(dòng)劑進(jìn)行外在干預(yù)，激活PPARγ，改善糖代謝異常，消除IR是臨床治療糖代謝異常的新靶點(diǎn)。

合并IR可引發(fā)肥胖、高血糖、高血壓、血脂異常等一系列代謝綜合征的臨床表現(xiàn)。活化PPARγ可改善IR，進(jìn)而參與調(diào)節(jié)血壓、糖脂代謝、能量代謝、炎癥、細(xì)胞生長(zhǎng)和分化等過程。近年來研究〔11〕表明噻唑烷酮類化合物(TZDs)作為PPARγ的高親和力配體，其與PPARγ結(jié)合可顯著改善IR?？赡軝C(jī)制包括激活PPARγ促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化、抑制脂代謝、促進(jìn)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、抑制胰高血糖素生成等〔12〕。而關(guān)于IR與高血壓的密切關(guān)系也有大量的流行病學(xué)依據(jù)。Verreth等〔13〕發(fā)現(xiàn)肥胖、IR小鼠伴有高血壓及心血管系統(tǒng)PPARγ下調(diào)，而減肥后相應(yīng)組織中PPARγ上調(diào)，24 h平均血壓降低，提示IR、PPARγ與高血壓之間存在關(guān)聯(lián)?？赏ㄟ^TZDs激活PPARγ進(jìn)而改善IR，發(fā)揮降壓作用。本研究提示PPARγ參與代謝綜合征的調(diào)節(jié)過程。進(jìn)一步說明PPARγ可通過參與各種代謝途徑而參與動(dòng)脈粥樣硬化、腦梗死的發(fā)生過程。

本研究未對(duì)急性腦梗死患者血清PPARγ水平進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，以更深入地了解PPARγ水平與病情轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性。條件允許將對(duì)糖脂代謝、血壓調(diào)節(jié)、動(dòng)脈粥樣硬化過程中PPARγ的變化和干預(yù)進(jìn)行大樣本的長(zhǎng)時(shí)間跟蹤研究，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)PPARγ的臨床意義。

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