多酶片崩解時(shí)限檢查方法的探討

黃敏，覃志高（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院藥物研發(fā)中心，南寧 530007；2.廣西壯族自治區(qū)南寧食品藥品檢驗(yàn)所，南寧 530001）

多酶片作為助消化藥，用于胰腺疾病引起的消化障礙和缺乏胃蛋白酶或病后消化機(jī)能減退引起的消化不良癥[1-2]。為了同時(shí)補(bǔ)充兩種酶類，在臨床上常制成腸溶衣與糖衣的雙層包衣片，內(nèi)層為胰酶，外層為胃蛋白酶。筆者對(duì)該藥進(jìn)行檢驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，該品種的崩解時(shí)限檢查“無法可依”。經(jīng)查詢并比較其他雙層片，結(jié)合該藥的劑型特點(diǎn)，提出具體的修改建議，供有關(guān)部門修訂或增訂時(shí)參考。

1 資料與方法

對(duì)多酶片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和歷版《中國藥典》附錄中有關(guān)片劑崩解時(shí)限檢查內(nèi)容及復(fù)方氨茶堿片（多酶片與該雙層片具有劑型、崩解時(shí)限規(guī)定相一致的要求，可以作為參考）崩解時(shí)限檢查標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)而全面的比較和分析。

2 結(jié)果

2.1 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀

2.1.1 多酶片相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[2]:“【性狀】本品為腸溶衣與糖衣的雙層包衣片，內(nèi)層為胰酶，外層為胃蛋白酶?！緳z查】應(yīng)符合片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定[1995年版《中國藥典》（二部）附錄ⅠA]”。

2.1.2 片劑項(xiàng)下標(biāo)準(zhǔn)[3]:1995年版《中國藥典》片劑項(xiàng)下包括了普通片及各種特殊片型的崩解時(shí)限，之后各版藥典[4-6]也包含該項(xiàng)目，但所有版本藥典均未對(duì)雙層片的崩解時(shí)限如何檢查作出規(guī)定，其中[3-6]:“糖衣片 應(yīng)在1 h內(nèi)全部崩解。腸溶衣片先在鹽酸溶液（9→1000）中檢查2 h，每片均不得有裂縫、崩解或軟化現(xiàn)象；繼將吊籃取出，用少量水洗滌后，每管加入擋板1塊，再按上述方法在磷酸鹽緩沖液（pH 6.8）中進(jìn)行檢查，1 h內(nèi)應(yīng)全部崩解”。

2.1.3 復(fù)方氨茶堿片相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[7]:“【性狀】本品為白色和棕色雙層片。崩解時(shí)限 白色層在人工胃液中30 min內(nèi)全部崩解；棕色層在人工胃液中3 h內(nèi)不全部崩解，3 h后將藥片轉(zhuǎn)入人工腸液中，應(yīng)在3 h以內(nèi)全部崩解”。

2.2 存在問題

個(gè)體品種標(biāo)準(zhǔn)之間崩解時(shí)限內(nèi)容不完整或描述過度節(jié)省，使個(gè)體品種標(biāo)準(zhǔn)所依據(jù)的《中國藥典》相關(guān)項(xiàng)目中相關(guān)內(nèi)容缺失而導(dǎo)致該項(xiàng)目檢查無法可依。

3 分析與建議

3.1 檢驗(yàn)方法判斷依據(jù)

由于多酶片關(guān)于檢查項(xiàng)目的內(nèi)容描述為“應(yīng)符合片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定[1995年版《中國藥典》（二部）附錄ⅠA]”，所以應(yīng)理解為片劑項(xiàng)下與此劑型相關(guān)的項(xiàng)目都需檢驗(yàn)（檢查），其中也包括崩解時(shí)限項(xiàng)目（該藥檢查項(xiàng)下未有溶出度、釋放度等檢查要求）。但是在片劑項(xiàng)下的所有款項(xiàng)中，沒有雙層片的任何內(nèi)容（直至2010年版《中國藥典》也沒有），檢驗(yàn)者無法根據(jù)現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)確無誤地對(duì)多酶片進(jìn)行崩解時(shí)限檢查。通常，某一藥品固體劑型進(jìn)行何種崩解時(shí)限檢查，是依據(jù)性狀項(xiàng)下的描述來判斷的（即:×××糖衣片按糖衣片檢查；×××腸溶衣片按腸溶片檢查；×××膠囊按膠囊劑檢查），而多酶片的描述為“性狀本品為腸溶衣與糖衣的雙層包衣片，內(nèi)層為胰酶，外層為胃蛋白酶”，則讓人無法判斷其為何種片型。另外，雖然上述描述提及“雙層包衣片”，并標(biāo)明“內(nèi)層為胰酶，外層為胃蛋白酶”但未指明內(nèi)層是何種包衣，外層是何種包衣，檢驗(yàn)者只能根據(jù)經(jīng)驗(yàn)自行判斷，往往用一種方法行不通后，再換另一種方法進(jìn)行檢查，得出的結(jié)果合理性令人質(zhì)疑。筆者多方咨詢求證，大部分資深檢驗(yàn)者的看法如下:包裹內(nèi)層胰酶的應(yīng)該是腸溶衣，包裹外層胃蛋白酶的應(yīng)該是糖衣。這種觀點(diǎn)在臨床用藥方面可能得到驗(yàn)證:患者服用該藥后，外層的糖衣在規(guī)定的時(shí)間里（胃部）崩解而釋放出外層的胃蛋白酶發(fā)揮作用，內(nèi)層的腸溶衣保護(hù)胰酶進(jìn)入腸道后再崩解而釋放出來發(fā)揮作用。因此，筆者建議將多酶片的性狀描述具體化、明確化，如修改為“本品為腸溶衣與糖衣的雙層包衣片，內(nèi)層為由腸溶衣包裹的胰酶，外層為由糖衣包裹的胃蛋白酶”，則可以消除原標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生的判斷模糊性。

3.2 檢查項(xiàng)目增訂建議

復(fù)方氨茶堿片崩解時(shí)限的檢查方法與《中國藥典》收載的片劑崩解時(shí)限共性方法不一致，屬于“除另有規(guī)定外的”情形，所以該項(xiàng)目在檢查項(xiàng)中應(yīng)單獨(dú)列出，這樣就不會(huì)產(chǎn)生歧義。多酶片也應(yīng)參照此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂，但由于其本身的特殊性，應(yīng)對(duì)各層的崩解時(shí)限進(jìn)行深入研究，制訂符合該藥臨床用藥要求的合理參數(shù)，使之能真正發(fā)揮應(yīng)有的療效。就外層包衣來說，由于其包裹胃蛋白酶，應(yīng)該在胃部釋放出來，所以必須在藥片進(jìn)入小腸之前崩解，否則外層則失去療效；同樣，內(nèi)層包衣包裹胰酶，必須進(jìn)入小腸后才能崩解，否則胰酶不起作用。有研究[8]表明，人的胃排空時(shí)間一般為15～45 min，故需要在胃部釋放藥物的雙層片，其外層片的崩解時(shí)間在30 min內(nèi)為宜；而需要在腸部釋放藥物的內(nèi)層片則最少應(yīng)在120 min以后崩解方可避免損失。對(duì)于多酶片，不能單純認(rèn)為其外層為糖衣片而規(guī)定其崩解時(shí)限為60 min；另外，胰酶是否能進(jìn)入腸部發(fā)揮作用，取決于腸溶衣在胃部停留時(shí)是否能保持完整無缺，這一過程最少應(yīng)保持120 min；最后，進(jìn)入腸部的內(nèi)層片應(yīng)盡快發(fā)揮作用，應(yīng)在60 min全部崩解?；谏鲜鲇^點(diǎn)，建議將多酶片的崩解時(shí)限單列如下:取本品6片，以《中國藥典》崩解時(shí)限項(xiàng)下的裝置與方法檢查，在鹽酸溶液（9→1000）中，外層片應(yīng)在30 min內(nèi)全部崩解；繼續(xù)檢查2 h，各內(nèi)層片均不得有裂縫、崩解或軟化現(xiàn)象；繼將吊籃取出，用少量水洗滌后，每管加入擋板1塊，再按上述方法在磷酸鹽緩沖液（pH 6.8）中進(jìn)行檢查，1 h內(nèi)應(yīng)全部崩解。

4 討論

4.1 標(biāo)準(zhǔn)提高主次兼顧

部頒標(biāo)準(zhǔn)自1989年[9]起收載了多酶片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，1998年進(jìn)行了一次修訂，檢驗(yàn)內(nèi)容（只有崩解時(shí)限）無任何改動(dòng)，此后不再有任何修改，標(biāo)準(zhǔn)明顯老化。一些在當(dāng)時(shí)看來理所當(dāng)然的項(xiàng)目經(jīng)過十幾年的發(fā)展，現(xiàn)在明顯感覺到存在缺陷，卻一直沒有被關(guān)注，這與整個(gè)社會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展導(dǎo)向密切相關(guān)（現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)提高方向大都向高精端儀器方面發(fā)展），致使使用普通儀器檢驗(yàn)（檢查）的項(xiàng)目幾乎沒有人力、物力、財(cái)力的投入，即未主次兼顧，這類項(xiàng)目的標(biāo)準(zhǔn)提高也無從談起。筆者建議，國家除了發(fā)展高科技檢測技術(shù)外，應(yīng)分配一定的力量對(duì)原有的項(xiàng)目進(jìn)行整理與提高，從而達(dá)到各種項(xiàng)目齊頭并進(jìn)，使藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)全方位提高的目的。

4.2 標(biāo)準(zhǔn)梳理勢在必行

目前，我國藥品存在企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、部頒標(biāo)準(zhǔn)、新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)、地標(biāo)升國標(biāo)、《中國藥典》五大類標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)很多版本很舊的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)提高與增（修）訂卻由于職能部門職權(quán)更替遲遲不能開展。第九屆藥典委員會(huì)秘書長周福成在2010年版《中國藥典》編制工作報(bào)告[10]中指出:繼續(xù)做好2010年版《中國藥典》的后續(xù)工作，其中包括:在2010年版《中國藥典》基礎(chǔ)上，將現(xiàn)有的部、局頒標(biāo)準(zhǔn)集中清理、整合匯編成新的《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)集》，徹底解決長期以來國家藥品標(biāo)準(zhǔn)文本雜亂及有效法定標(biāo)準(zhǔn)溯源困難的問題。

4.3 劑型覆蓋理應(yīng)齊全

雖然雙層片早己被國家藥品標(biāo)準(zhǔn)所收載，但至今未有任何版本的《中國藥典》收載雙層片這一劑型，對(duì)雙層片的標(biāo)準(zhǔn)描述尚為空白，其崩解時(shí)限規(guī)定無從談起，造成該劑型（包括劑型及檢查通則）在《中國藥典》中沒有“法律地位”的尷尬局面。所以，《中國藥典》應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充雙層片這一劑型及其相關(guān)檢查項(xiàng)目的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

[1]馮東輝，丘海軼.參苓白術(shù)散聯(lián)合多酶片治療小兒厭食癥療效評(píng)價(jià)[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18（20）:315.

[2]衛(wèi)生部藥典委員會(huì).衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn):二部:第六冊(cè)[S].1998:37.

[3]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典:二部[S].1995年版.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，1995:附錄3、63-65.

[4]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典:二部[S].2000年版.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2000:附錄5、6、72-74.

[5]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典:二部[S].2005年版.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2005:附錄5、6、71-72.

[6]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典:二部[S].2010年版.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010:附錄5、6、83、85、124.

[7]國家藥典委員會(huì).國家藥品標(biāo)準(zhǔn):化學(xué)藥品地方標(biāo)準(zhǔn)上升國家標(biāo)準(zhǔn):第十二冊(cè)[S].2002:158-159.

[8]鄭敏，許祥麗.利用三維超聲及等回聲型造影劑測定胃排空時(shí)間[J].醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2010，20（3）:386.

[9]衛(wèi)生部藥典委員會(huì).衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn):生化藥品:第一冊(cè)[S].1989:9-10.

[10]周福成.2010年版《中國藥典》編制工作報(bào)告[R].中國藥典2010年版輪訓(xùn)教材，2010:7-12.