超聲造影在肝癌介入診療中的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

何蘭芳，劉燕娜

肝癌是高發(fā)病率和高死亡率的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，肝癌已成為居我國死亡率第二位的疾病[1]。外科手術(shù)被認(rèn)為是治愈肝癌的惟一手段，然而因肝癌起病隱匿且多合并肝硬化、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移等易錯(cuò)過最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。介入治療作為一種微創(chuàng)、有效的治療方式，臨床應(yīng)用日益廣泛。目前肝癌的介入治療主要有：經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)、經(jīng)皮穿刺肝癌熱凝固療法(射頻消融術(shù)和微波消融術(shù))、冷凍療法、乙醇注射等[2]。

由于介入治療存在不易將腫瘤一次性完全消滅的缺陷且介入治療后肝癌復(fù)發(fā)率較高，因此早期診斷、準(zhǔn)確的術(shù)中引導(dǎo)、積極評價(jià)介入治療的療效、盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤殘存及復(fù)發(fā)十分關(guān)鍵。目前應(yīng)用于介入診療的影像檢查方法主要有增強(qiáng)CT、MRI及超聲造影(CEUS)。增強(qiáng)CT和MRI由于費(fèi)用昂貴、不宜短期內(nèi)重復(fù)檢查、間斷非連續(xù)掃查、有輻射和禁忌證等諸多原因[3]而受到限制，CEUS作為一種新技術(shù)，在肝癌介入診療中的應(yīng)用日趨廣泛，并獲得了廣泛的認(rèn)可。

1　CEUS成像技術(shù)簡介

CEUS是在低聲壓作用下利用反向脈沖諧波技術(shù)特異性抑制組織的線性信號并接收造影劑產(chǎn)生的非線性信號，從而排除非感興趣區(qū)的信號干擾，改善圖像的信噪比[4]。第二代造影劑聲諾維是目前國內(nèi)惟一獲批上市的造影劑，是一種血池造影劑[5]，僅局限于血管腔內(nèi)，可真正反映組織及病灶的微循環(huán)，這一特點(diǎn)是CT及MRI造影劑(均可溢出血管外進(jìn)入組織間隙)無法比擬的。超聲造影劑的一次性使用量少較安全，無肝腎毒性，由于患者對造影劑的耐受性非常好，可以短期內(nèi)多次重復(fù)使用[6]。

超聲造影時(shí)間強(qiáng)度曲線(TIC)描述了注射超聲造影劑后感興趣區(qū)內(nèi)超聲信號強(qiáng)度隨時(shí)間變化的過程，從而實(shí)現(xiàn)了腫塊內(nèi)血流灌注的定量評估。CEUS與TIC的結(jié)合實(shí)現(xiàn)了感興趣區(qū)內(nèi)微循環(huán)血流灌注的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測，同時(shí)有效避免了操作者主觀因素的影響，提高了診斷的準(zhǔn)確率[7]。

2　CEUS在肝癌介入術(shù)前的應(yīng)用

由于肝癌的發(fā)病率和死亡率均較高，可靠的肝臟病變檢測手段顯得尤為重要，是確定治療方案及準(zhǔn)確評價(jià)預(yù)后的先決條件。

超聲在檢測肝臟小結(jié)節(jié)方面缺乏敏感性，且在區(qū)分良惡性病變方面缺乏特異性而受到限制。CEUS技術(shù)的發(fā)展在肝臟超聲檢查和診斷方面開啟了全新的前景，明顯提高了肝臟惡性病變定性和定量診斷的敏感度和特異度[8]。CEUS技術(shù)可特征性地顯示肝臟病灶的供血血管，同時(shí)還能動(dòng)態(tài)顯示腫塊的微循環(huán)灌注，這對鑒別腫瘤的良惡性十分重要。有研究顯示CEUS對肝腫瘤的檢出率可由常規(guī)超聲的59%提高到97%，其中以<2 cm和近膈頂?shù)哪[瘤檢出率的提高尤為明顯[9]，對轉(zhuǎn)移性肝癌的敏感度亦由67.4%～71.6%提高到93.4%～95.8%[10]。

國內(nèi)外大量研究發(fā)現(xiàn)，CEUS對肝癌的診斷和鑒別診斷能力已經(jīng)能和增強(qiáng)CT和MRI媲美[11-12]，CEUS時(shí)原發(fā)性肝癌呈“快進(jìn)快出”表現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性肝癌表現(xiàn)為造影劑的快速消退，這與增強(qiáng)CT及MRI相似[13]。由于增強(qiáng)CT和MRI均是間斷掃查，對病灶的增強(qiáng)信息獲取不完全，易漏診在掃查前造影劑已消退的病灶，同時(shí)在門脈期和延遲期由于造影劑進(jìn)入組織間隙，使得圖像對比度下降。而CEUS為全程監(jiān)控且僅局限于血管內(nèi)，可實(shí)時(shí)觀測感興趣區(qū)內(nèi)的增強(qiáng)情況，不僅可探測到動(dòng)脈早期被增強(qiáng)CT和MRI漏診的病灶，還可獲取定量參數(shù)進(jìn)行分析[11]。有研究發(fā)現(xiàn)CEUS還可檢測到比增強(qiáng)CT及MRI更多的病灶[14]。

美國肝病研究學(xué)會(huì)指出隨著肝內(nèi)結(jié)節(jié)直徑的增大，其為惡性病變的概率也增大，治愈率顯著下降[15]，由此可見小肝癌的早期診斷至關(guān)重要。Takahashi等[16]對56例患者的67個(gè)肝硬化背景下結(jié)節(jié)(均<3 cm)行CEUS和增強(qiáng)MRI檢查，并以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)CEUS對高分化肝癌的診斷正確率明顯高于增強(qiáng)MRI?？梢奀EUS在診斷肝硬化背景下小肝癌方面優(yōu)于增強(qiáng)MRI，尤其是在富血供肝癌的診斷方面更為突出。

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌和肝細(xì)胞肝癌的CEUS表現(xiàn)具有一定重疊性，但肝細(xì)胞性肝癌多表現(xiàn)為動(dòng)脈期快速增強(qiáng)，而肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌則表現(xiàn)為周邊輪狀增強(qiáng)，同時(shí)肝細(xì)胞性肝癌受試者工作特征曲線(ROC曲線)下面積、增強(qiáng)強(qiáng)度等均明顯大于肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，可予以鑒別[17]。

王平等[18]發(fā)現(xiàn)行肝臟CEUS時(shí)，延遲相全肝掃查尋找異常低增強(qiáng)區(qū)，并再次注射造影劑對延遲相發(fā)現(xiàn)的異常低增強(qiáng)區(qū)進(jìn)行觀察，可提高肝臟病變的檢出率，減少疾病漏診率。

3　CEUS在肝癌介入術(shù)中的應(yīng)用

由于超聲具有操作簡便、可用于床旁、經(jīng)濟(jì)、無輻射等特點(diǎn)，一直是引導(dǎo)肝癌經(jīng)皮治療的首選方法。但當(dāng)患者存在肝硬化背景、腫瘤過小而無法顯示或患者有腫瘤殘留或復(fù)發(fā)需要再次行介入治療時(shí)，常規(guī)超聲檢查便受到限制。而CEUS能準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)常規(guī)超聲檢查未發(fā)現(xiàn)或經(jīng)治療后殘留的病變,能清晰顯示腫瘤大小及浸潤范圍,同時(shí)使常規(guī)超聲顯示不清的病灶輪廓變得更清晰，易觀察到荷瘤血管,從而實(shí)時(shí)準(zhǔn)確地引導(dǎo)進(jìn)針，在治療中可有針對性地加強(qiáng)滋養(yǎng)血管區(qū)域的治療,提高腫瘤滅活率,減少并發(fā)癥的發(fā)生[19]。

對于先前經(jīng)過介入治療的肝癌患者，殘留和復(fù)發(fā)區(qū)域可表現(xiàn)為動(dòng)脈相高增強(qiáng)，與介入治療后造影缺失的區(qū)域(黑洞)形成強(qiáng)烈對比，使復(fù)發(fā)腫瘤得到清楚顯示，利于下一步針對性地定位治療[20]。趙春桃等[21]關(guān)于CEUS引導(dǎo)射頻消融治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CEUS引導(dǎo)組的徹底治療率顯著高于常規(guī)超聲引導(dǎo)組。

CEUS還可對腫瘤介入治療效果進(jìn)行評估，即時(shí)發(fā)現(xiàn)殘余腫瘤并立刻引導(dǎo)介入補(bǔ)充治療，從而提高腫瘤一次性介入治療的治愈率。張泉誠等[22]將70例肝臟腫瘤患者隨機(jī)分成兩組，實(shí)驗(yàn)組于射頻治療后5 min即刻行CEUS，若發(fā)現(xiàn)病灶殘留則調(diào)整穿刺針再次行射頻治療，對照組完成射頻治療后不再行CEUS,結(jié)果顯示術(shù)后即刻CEUS組腫瘤復(fù)發(fā)率明顯低于對照組(0和21.7%)。

由于肋骨和肺氣等遮蓋，導(dǎo)致超聲對部分特殊部位(如膈頂部)的病灶顯像不佳，此時(shí)可在膈下或胸腔注入5%的葡萄糖溶液或0.9%氯化鈉溶液建立人工胸腔積液[23]或人工腹腔積液[24]，為檢查提供聲窗，提高病灶的顯示率，為進(jìn)針提供較好的路徑。

常規(guī)超聲結(jié)合CEUS引導(dǎo)肝癌介入治療，可更清楚、完整地顯示病灶，準(zhǔn)確確定病變的位置、范圍及存在活性部分，可顯著提高介入治療的成功率。

4　CEUS在肝癌介入術(shù)后的應(yīng)用

增強(qiáng)CT及MRI一直廣泛應(yīng)用于肝癌介入術(shù)后的評估，但增強(qiáng)CT易受碘油干擾且具有輻射，MRI費(fèi)用高昂、禁忌證多。在介入治療早期腫瘤已發(fā)生壞死，腫瘤內(nèi)循環(huán)灌注已發(fā)生了改變，但大小尚未發(fā)生變化，此時(shí)再根據(jù)腫瘤大小的改變來評估療效就顯得很不合適[25]。新生血管形成是腫瘤復(fù)發(fā)或殘留的重要標(biāo)志[26]，而CEUS可檢測到直徑細(xì)至40 μm的血管，由此可見，其對肝癌的復(fù)發(fā)或殘留具有高度的敏感度和特異度[27]。其可準(zhǔn)確評價(jià)腫瘤介入治療后的活性改變,通過術(shù)后造影區(qū)分壞死區(qū)和腫瘤殘留或復(fù)發(fā)區(qū)，并與術(shù)前影像對比，精確評估治療療效，為下一步治療提供重要的參考依據(jù)。CEUS作為一種實(shí)時(shí)、無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)的評價(jià)腫瘤微循環(huán)灌注的手段,在肝癌介入治療術(shù)后療效、隨訪及判斷有無復(fù)發(fā)中發(fā)揮了重要的作用。

腫瘤完全滅活時(shí)CEUS表現(xiàn)為介入治療前顯示的病灶增強(qiáng)部分全部消失,各個(gè)時(shí)相均無造影劑填充，呈“黑洞樣”表現(xiàn)。腫瘤部分殘留則表現(xiàn)為動(dòng)脈相治療區(qū)一側(cè)或多側(cè)壁月牙狀或結(jié)節(jié)狀高增強(qiáng),更大殘存區(qū)可表現(xiàn)為治療區(qū)邊緣較寬的不規(guī)則半環(huán)狀高增強(qiáng),門脈相及延遲相表現(xiàn)為低增強(qiáng)。如果介入后病灶造影表現(xiàn)與介入前一致,此亦為診斷殘存病灶的依據(jù)[28]。消融治療早期常在壞死區(qū)周圍出現(xiàn)一圈均勻環(huán)狀高增強(qiáng)帶，此為炎性充血水腫帶，這與增強(qiáng)CT的表現(xiàn)一致。

CEUS 實(shí)時(shí)、簡便、經(jīng)濟(jì)、無輻射，可對病灶進(jìn)行定性及定量分析，因此，在肝癌介入診療中的應(yīng)用日趨廣泛，但CEUS亦具有局限性：檢查易受消化道氣體、肋骨、病變部位等因素影響；提供的是局部斷層圖像，對臟器全貌難以一目了然，多個(gè)腫瘤需要多次注射造影劑；檢查結(jié)果在一定程度上依賴操作者的經(jīng)驗(yàn)[28]。

5　展望

CEUS是超聲影像研究的重大突破,應(yīng)用前景廣闊，目前正朝著以下方向發(fā)展：(1)靶向CEUS劑：通過特異性作用于病變區(qū)域生物分子組成成分(如腫瘤微血管內(nèi)皮)來突出顯示病變部位，從而極大地提高了超聲診斷的敏感度和特異度。(2)超聲分子成像[29-30]：將造影劑作為藥物或基因的載體，通過整合或黏附的方式將藥物或基因負(fù)載于造影劑上，將造影劑經(jīng)外周靜脈注射后濃聚于靶區(qū)，再從體外對準(zhǔn)靶區(qū)進(jìn)行低頻超聲掃描使其破裂，促使微泡攜帶的藥物或基因釋放后經(jīng)通透性增大的微血管和細(xì)胞膜進(jìn)入靶細(xì)胞，從而增加了靶區(qū)的有效濃度，并降低了藥物的全身不良反應(yīng)。造影劑微氣泡作為藥物或基因運(yùn)輸?shù)妮d體有著極其廣闊的應(yīng)用前景。(3)導(dǎo)航輔助CEUS圖像融合技術(shù)[31-32]：采用磁定位系統(tǒng)將CT/MRI與CEUS圖像對位融合，實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)對應(yīng)，將CT /MRI良好的空間分辨力和超聲的實(shí)時(shí)性、操作簡便性結(jié)合起來,不僅可提高二維超聲無法顯示病灶的CEUS顯示率，還可引導(dǎo)穿刺進(jìn)行精確治療，術(shù)中即時(shí)評價(jià)消融療效，指導(dǎo)治療，是造影技術(shù)的又一擴(kuò)展。(4)實(shí)時(shí)三維超聲：在腫瘤介入治療、鑒別診斷等方面有著廣闊的應(yīng)用前景[33]。

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