胃轉(zhuǎn)流手術(shù)治療2型糖尿病的進(jìn)展

董 鵬 滿 珂 劉 斌 萬廣穩(wěn) 徐廣甍 喬士興 (吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林 長春 130041)

眾所周知，2型糖尿病(T2DM)的治療一直以內(nèi)科治療為主，治療方法包括改變不健康的生活習(xí)慣、加強鍛煉、控制飲食、口服降血糖藥物及注射胰島素等。Pories等〔1〕在實施胃轉(zhuǎn)流手術(shù)(gastric bypass，GBP)治療肥胖癥時，發(fā)現(xiàn)合并T2DM的患者術(shù)后體重明顯下降，同時血糖也恢復(fù)了正常，某些患者甚至不再需要使用降血糖藥物治療。隨后，F(xiàn)erchak等〔2〕經(jīng)對照研究后發(fā)現(xiàn)，肥胖癥合并T2DM患者在接受GBP治療肥胖癥后，不需要藥物控制血糖且血糖水平長期保持正常的例數(shù)遠(yuǎn)多于非手術(shù)組?；谝陨鲜聦嵓把芯浚饪剖中g(shù)治療T2DM被越來越多的人熟知和接受。國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)發(fā)表正式聲明，承認(rèn)以GBP為代表的代謝手術(shù)可作為治療T2DM的方法〔3〕。

1 GBP的術(shù)式方法

首先以直線切割閉合器離斷胃體，近端保留的小胃囊容積約為20 ml左右，在距屈氏韌帶約50 cm處離斷空腸，近端小胃囊與空腸遠(yuǎn)端吻合，近端空腸在距胃-空腸吻合口遠(yuǎn)端50～150 cm處與空腸行端側(cè)吻合。隨著腹腔鏡技術(shù)的進(jìn)步和逐漸成熟，現(xiàn) GBP可在腹腔鏡下完成，即腹腔鏡胃轉(zhuǎn)流術(shù)(LRYGB)。LRYGB的特點為手術(shù)創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，并發(fā)癥少，相對于開腹手術(shù)，患者更易于接受，且術(shù)后經(jīng)隨訪證實降血糖效果與傳統(tǒng)開腹手術(shù)無明顯差異?，F(xiàn)已在臨床上廣泛開展，逐步取代開腹手術(shù)成為手術(shù)治療T2DM的主要術(shù)式〔4〕。

2 GBP的治療效果

GBP的減肥及降血糖效果均較好，術(shù)后1年過多的體重可下降80%左右。Cummings等〔5〕經(jīng)研究后發(fā)現(xiàn)，3568例實施LRYGB的T2DM患者，82% ～98%術(shù)后血糖恢復(fù)到了正常水平，幾乎100%的糖耐量減低患者術(shù)后血糖恢復(fù)正常。Schauer等〔6〕報道，發(fā)現(xiàn)越早和病情越輕微的T2DM患者接受GBP治療的效果越好。Alfonso等研究表明，117例T2DM合并肥胖癥的患者在實施LRYGB后，隨訪1年約有74%患者停用降血糖藥后空腹血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)恢復(fù)正常水平，其他患者也明顯減少了降血糖藥物的用量，HbA1c平均下降了1.7%。

3 GBP的適應(yīng)證、禁忌證和并發(fā)癥

3.1 GBP的適應(yīng)證 美國糖尿病協(xié)會(ADA)在糖尿病診療指南中建議體重指數(shù)(BMI)＞35 kg/m2的T2DM成人，特別是通過系統(tǒng)內(nèi)科治療很難控制血糖或伴隨糖尿病相關(guān)疾病的患者可考慮減肥手術(shù)〔7〕。但隨著研究的不斷深入，許多BMI在25～35 kg/m2，甚至BMI＜25 kg/m2的非肥胖T2DM患者在接受GBP術(shù)后也能有效地控制血糖。因此，把GBP劃歸于單純的減肥手術(shù)已不恰當(dāng)。最新的觀點認(rèn)為，胰島細(xì)胞殘存功能在決定手術(shù)控制血糖效果上比BMI發(fā)揮更重要的作用。年齡＜60歲，糖尿病病程＜15年，胰島功能有一定儲備(空腹血清C肽高于正常水平的1/2，并且餐后2 h C肽水平較基礎(chǔ)水平升高1倍以上)，使用藥物控制血糖不佳的患者，即使BMI處于25～35 kg/m2仍具有較強的手術(shù)指征。

3.2 GBP的禁忌證〔8〕①明確診斷為1型糖尿病的病人;②BMI＜28 kg/m2且藥物治療及使用胰島素能夠滿意控制血糖的糖尿病病人;③胰島β細(xì)胞功能已基本喪失的T2DM病人;④合并出凝血異常疾病、心肺功能無法耐受手術(shù)者;⑤濫用藥物或酒精成癮或患有難以控制的精神疾病的病人，及對代謝手術(shù)風(fēng)險、益處、預(yù)期后果缺乏理解能力的病人;⑥ 妊娠糖尿病及其他特殊類型的糖尿病暫不在外科手術(shù)治療的范圍之內(nèi)。

3.3 GBP的并發(fā)癥 來自272個美國減肥外科手術(shù)協(xié)會認(rèn)證的減肥手術(shù)治療中心的研究數(shù)據(jù)顯示，GBP術(shù)后30 d和90 d的死亡率分別為0.29%和0.35%。LRYGB術(shù)后的早期并發(fā)癥主要有感染、切口愈合不良、吻合口瘺、胃癱、胃腸道出血、內(nèi)疝、肺栓塞、下肢深靜脈血栓、呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥等，遠(yuǎn)期并發(fā)癥主要是營養(yǎng)不良，其中包括缺鐵性貧血、葉酸、維生素B12缺乏等，少數(shù)患者可出現(xiàn)切口疝、膽囊結(jié)石。GBP、RYGB的早期并發(fā)癥與其他胃腸道手術(shù)相比并無特殊性，但是因為胃和小腸曠置部分較長，故營養(yǎng)不良發(fā)生率較高。外科手術(shù)雖然有風(fēng)險，但這些風(fēng)險只有與糖尿病的損傷比較才有意義。糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥主要包括下肢潰瘍、截肢、末梢神經(jīng)病變、糖尿病腎病等。研究顯示糖尿病的遠(yuǎn)期并發(fā)癥所帶來的風(fēng)險將遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于接受手術(shù)治療所承擔(dān)的風(fēng)險。

4 GBP治療T2DM的機制

4.1 降糖機制源于減肥 T2DM患者約有90%為體重超重或肥胖〔9〕，手術(shù)后胃的容積減小，故攝食減少，能量攝入減少，術(shù)后早期即可增加機體的胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗〔10〕。同時消化道解剖結(jié)構(gòu)改變，消化吸收的腸袢縮短，吸收不良導(dǎo)致血糖降低。研究顯示當(dāng)體重指數(shù)下降30%時，胰島素敏感性可增加約50%。Hamza等〔11〕研究顯示:過剩體重的減輕程度，是GBP術(shù)后糖尿病緩解的獨立預(yù)測因素。但研究同時發(fā)現(xiàn)，肥胖患者GBP術(shù)后體重的下降與血糖的降低并不同步，術(shù)后早期體重下降并不明顯時，血糖降低即明顯出現(xiàn)(通常小于1 w)，術(shù)前沒有肥胖的患者術(shù)后血糖的降低也是非常明顯的〔12〕。此研究結(jié)果提示體重的下降和攝食的減少是GBP治療T2DM的機制之一，但不是主要機制。

4.2 對GBP術(shù)后T2DM患者胃腸道激素改變的研究發(fā)現(xiàn):GBP術(shù)后早期體內(nèi)胃腸道激素的改變早于體重的下降。使研究者把術(shù)后血糖降低機制的研究開始轉(zhuǎn)向胃腸道激素〔13〕。

4.2.1 上消化道轉(zhuǎn)流機制學(xué)說(前腸學(xué)說)認(rèn)為 胃遠(yuǎn)端、十二指腸及空腸上段的消化道黏膜分布有大量“K”細(xì)胞，“K”細(xì)胞經(jīng)食物刺激會產(chǎn)生“胰島素抵抗因子”使機體產(chǎn)生胰島素抵抗，成為T2DM的發(fā)病原因。GBP術(shù)后不經(jīng)過前腸，此病因消失或減弱導(dǎo)致血糖降低，而且攝食量減少，使T2DM得以緩解。Rubino等〔14〕對T2DM大鼠分別行十二指腸-空腸旁路術(shù)和胃空腸吻合術(shù)，兩者主要區(qū)別在于十二指腸-空腸旁路術(shù)完全曠置了十二指腸和近端空腸，而胃空腸吻合術(shù)后仍有部分食物可通過十二指腸和近端空腸。結(jié)果，接受十二指腸-空腸旁路術(shù)組大鼠的T2DM比后者獲得了更明顯的緩解。將十二指腸-空腸旁路術(shù)組的T2DM大鼠再次手術(shù)，改行胃空腸吻合術(shù)，已明顯改善的糖耐量異常再次受到損害，血糖水平明顯上升。該實驗的結(jié)果支持了前腸學(xué)說。

4.2.2 中下消化道內(nèi)分泌改變學(xué)說(后腸學(xué)說)認(rèn)為 GBP術(shù)后食物提前進(jìn)入中下消化道即后腸(遠(yuǎn)段回腸及結(jié)腸)，刺激遠(yuǎn)端回腸及結(jié)腸黏膜“L”細(xì)胞分泌相應(yīng)的腸道激素如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、多肽YY(PYY)等增多。GLP-1可抑制胰高血糖素分泌，同時和PYY抑制胃排空及近端小腸向遠(yuǎn)端傳送食物，產(chǎn)生抑制食欲、增加飽腹感、減少攝食的作用。此外，GLP-1還能促進(jìn)糖原的合成、促進(jìn)β細(xì)胞增殖并抑制其凋亡、增加胰島素的基因表達(dá)和胰島素前體的合成。在以上后腸因素作用下血糖得以降低，此即后腸學(xué)說〔15〕。Kindel等〔3〕對自發(fā)T2DM大鼠行十二指腸空腸旁路術(shù)，術(shù)后T2DM大鼠體重明顯下降、糖耐量異常顯著改善，并且GLP-1均顯著升高，再用GLP-1拮抗劑處理后糖耐量異常的改善作用消失，此項研究結(jié)果提示十二指腸空腸繞道可能主要是通過升高GLP-1改善糖耐量異常。

4.2.3 其他激素的改變諸如腸-腦軸神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)說、炎癥因子學(xué)說、脂肪-胰島素軸學(xué)說等方面的研究均認(rèn)為GBP治療T2DM與相關(guān)激素水平的變化相關(guān)。GBP術(shù)后炎癥因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)、瘦素及脂聯(lián)素、C反應(yīng)蛋白(CRP)等激素水平均被證實發(fā)生了明顯變化。如Hindle等〔16〕發(fā)現(xiàn)肥胖T2DM患者脂聯(lián)素的表達(dá)水平較非糖尿病者下降約1.5倍，而接受GBP后脂聯(lián)素的表達(dá)上升約2.79倍，已經(jīng)接近正常對照組水平。脂聯(lián)素水平的升高，可以增加外周組織對胰島素的敏感性，肥胖人群低脂聯(lián)素血癥與胰島素抵抗的產(chǎn)生密切相關(guān)。Edwards等〔17〕發(fā)現(xiàn)，GBP術(shù)后瘦素表達(dá)下降，故認(rèn)為瘦素水平的降低可能是與肥胖相關(guān)的胰島素抵抗恢復(fù)正常的機制之一。

5 小結(jié)與展望

以GBP為代表的胃腸道外科手術(shù)第一次使糖尿病由不可治愈的疾病成為可以根治，翻開了糖尿病治療新的一頁。國內(nèi)外的文獻(xiàn)證實，GBP治療 T2DM是一種可行的、有效的方法〔18〕。腹腔鏡微創(chuàng)技術(shù)的不斷發(fā)展和廣泛應(yīng)用，極大減輕了患者的痛苦，提高了成功率，對手術(shù)治療T2DM也起到了積極的推動作用，甚至可能改變其基本的治療原則。隨著基礎(chǔ)和臨床研究的不斷深入，將為T2DM的外科治療打開一個全新的視野，相信外科手術(shù)治療T2DM必將被越來越多的糖尿病患者所接受。

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