門靜脈置管微泵中藥治療原發(fā)性肝癌臨床療效

吳孝雄 陳挺松 時良慧 羅 明 (第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，上海 200438)

肝癌血供比較復(fù)雜。Kan等〔1〕認為原發(fā)性肝癌存在雙重供血，中心以肝動脈供血為主，門靜脈主要供養(yǎng)腫瘤浸潤生長最活躍的邊緣區(qū)。Wakabayashi等〔2〕認為，門靜脈也參與了肝癌組織的血供，尤其是腫瘤的周邊部分和較小的腫瘤結(jié)節(jié)。血供較小的癌結(jié)節(jié)、無包膜或包膜不完整的肝癌，小肝癌多以門靜脈血供為主。肝硬化后肝動脈和門靜脈之間存在吻合支，肝癌患者伴有肝硬化的合并率為80%～85%，因此肝癌組織亦依賴于門靜脈的血供。然而，肝癌細胞對化療藥物敏感性低，且用于門靜脈化療的藥物因其肝腎毒副作用及胃腸道反應(yīng)明顯，患者多不能耐受長時間化療。一些中藥注射液，目前已廣泛應(yīng)用于肝癌的臨床治療。我科為30例原發(fā)性肝癌晚期患者行經(jīng)皮肝穿刺門靜脈置管術(shù)，持續(xù)微泵中藥注射液進行治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年7月至2010年8月在我科住院的晚期肝癌患者30例，男26例，女4例;年齡31～78歲，中位年齡49歲。所有患者因總膽紅素偏高而不適宜行介入治療。所有病例均符合原發(fā)性肝癌的臨床診斷標準而確診，依據(jù)2001年9月第8屆全國肝癌學(xué)術(shù)會議上通過的“原發(fā)性肝癌的臨床診斷標準”:①AFP≥400 μg/L，排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及轉(zhuǎn)移性肝癌，并能觸及腫大、堅硬及有大結(jié)節(jié)狀腫塊的肝臟或影像學(xué)檢查有肝癌特征的占位性病變者。②AFP＜400 μg/L，能排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及轉(zhuǎn)移性肝癌，并有兩種影像學(xué)檢查有肝癌特征的占位性病變或有兩種肝癌標志物(DCP、GGTⅡ、AFU及CA19-9等)陽性及一種影像學(xué)檢查有肝癌特征的占位性病變者。③有肝癌的臨床表現(xiàn)并有肯定的肝外轉(zhuǎn)移病灶(包括肉眼可見的血性腹水或在其中發(fā)現(xiàn)癌細胞)并能排除轉(zhuǎn)移性肝癌者。所有病例影像學(xué)檢查提示腫瘤無法行手術(shù)切除，肝前無腹水。

1.2 方法 門靜脈置管微泵中藥:治療前患者代理人均簽字表示知情同意。具體方法:超聲實時引導(dǎo)下，穿刺點局麻后，用21G套管針附帶的擴皮針稍稍擴開穿刺處表皮后，斜向肝門方向進針，一般進針深度約8 cm左右，直至超聲清楚顯示穿刺針位于門靜脈內(nèi)(門靜脈主干、矢狀部或右干)，抽出內(nèi)芯，經(jīng)套管送入交換導(dǎo)絲于門靜脈內(nèi)。退出套管，導(dǎo)入一次性中心靜脈導(dǎo)管。連接一次性使用輸注泵(自控型/275 ml)(深圳市益心達醫(yī)學(xué)新技術(shù)有限公司)，輸注泵內(nèi)裝中藥注射液，以每小時2 ml的速度勻速輸入藥液。皮膚表面縫合固定，穿刺處予高黏性透明貼膜保護，并注明日期、時間及藥液名稱。腹帶加壓包扎，測血壓、脈搏。治療前后均抽血化驗血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能。中藥注射液的配置:華蟾素注射液150 ml用5%葡萄糖注射液125 ml稀釋，欖香烯注射液1 400 mg，斑蝥酸鈉維生素B6注射液180 ml用5%葡萄糖注射液95 ml稀釋。中藥注射液的選擇原則:有熱毒、疼痛者選用華蟾素注射液，既往行介入或放療者選用欖香烯注射液，其他患者選用斑蝥酸鈉維生素B6注射液。每例患者連續(xù)治療2個周期，1個月為一個周期。

2 結(jié)果

使用華蟾素注射液治療12例，欖香烯注射液治療8例，斑蝥酸鈉維生素B6注射液治療10例。所有病例無手術(shù)死亡及嚴重并發(fā)癥發(fā)生。多數(shù)患者行門靜脈置管后穿刺處輕度疼痛伴上腹部輕度刺痛，未行特殊處理，1～2 h內(nèi)均自行緩解，考慮由門靜脈內(nèi)留置管與血管壁接觸所致。所有病例治療后行腹部超聲、CT或磁共振檢查，對目標病灶和非目標病灶療效分別進行評價，根據(jù)RECIST實體瘤最佳總療效評價標準〔3〕，部分緩解(PR)者6例(20.00%)，穩(wěn)定(SD)者20例(66.67%)，進展(PD)者4例(13.33%)，疾病控制率(PR+SD)為86.67%。

3 討論

蔡植華等〔4〕采用肝動脈栓塞化療與干擾素的聯(lián)合治療中晚期肝癌24例，存活期＞1年以上的占62.5%。黎壯偉等〔5〕采用右鎖骨下靜脈穿刺或靜脈穿刺留置導(dǎo)管，連接化療泵，持續(xù)24 h靜脈滴注復(fù)方苦參注射液，治療中晚期肝癌30例，疾病控制率為70%。本組30例患者治療效果較好，主要有以下方面原因:①門靜脈給藥途徑:門靜脈置管持續(xù)灌注治療是一種肝臟的局部治療方式，藥物可直接進入腫瘤區(qū)域，使局部藥物濃度升高，同時由于門靜脈壓力相對較低，流速慢，藥物在腫瘤局部停留的時間較長，可提高抗腫瘤效果，其療效明顯優(yōu)于外周靜脈給藥抗腫瘤治療。經(jīng)證實門靜脈置管血藥濃度達到靜脈給藥血藥濃度的100～400倍〔6〕。②中藥確切的抗癌作用:現(xiàn)代研究認為，華蟾素可能通過抑制腫瘤細胞的增殖、誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡、抑制腫瘤血管形成及增強機體免疫力等機制產(chǎn)生抗腫瘤作用〔7〕。欖香烯是從姜科植物溫郁金中提取的抗癌有效成分，可降低腫瘤細胞有絲分裂能力，誘發(fā)腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞的生長;該藥還能直接作用于細胞膜，使腫瘤細胞破裂，可以改變和增強腫瘤細胞的免疫原性，誘發(fā)和促進機體對腫瘤細胞的免疫反應(yīng)。斑蝥酸鈉能抑制腫瘤細胞蛋白質(zhì)和核酸的合成，繼而影響RNA和DNA的生物合成，最終抑制癌細胞的生成和分裂;可降低腫瘤細胞cAMP磷酸二酯酶活性，提高過氧化氫酶活力，改善細胞能量代謝，同時降低癌毒素水平;可直接抑制癌細胞內(nèi)DNA和RNA合成及前體的滲入，使癌細胞形態(tài)和功能發(fā)生變化，直接殺死癌細胞。③中藥個體化治療:華蟾素具有清熱解毒、化瘀潰堅的功效，故熱毒內(nèi)蘊、血瘀疼痛的肝癌患者選用該藥。欖香烯有降低放、化療的毒副作用，故既往行介入或放療者選用該藥。肝癌患者，特別伴有白細胞低下者，選用斑蝥酸鈉更加適宜。④中藥抗癌毒副作用小:根據(jù)2010年巴塞羅那臨床肝癌分期(BCLC分期)原則，C期(晚期)患者如不能行介入治療，可以接受臨床試驗。在我國，中醫(yī)藥抗癌增加了患者治療機會。一些藥物還能增強免疫力，抑制乙肝病毒復(fù)制，與第三代化療藥物或分子靶向藥物相比費用低廉。目前抗癌中藥注射液主要為外周靜脈滴注，本研究證明肝穿刺門靜脈置管微泵中藥無明顯不良反應(yīng)，在技術(shù)操作上風(fēng)險小，且療效確切。徐澤等〔8〕認為，實體瘤全身靜脈化療僅有極少量的藥物能達到癌灶部位，而絕大部分的細胞毒藥物作用于全身正常組織細胞，這是不合理的。門靜脈置管微泵中藥不僅治療原發(fā)性肝癌，還可以治療經(jīng)門靜脈途徑轉(zhuǎn)移性肝癌，或應(yīng)用于肝癌及腹部腫瘤術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)，前景廣闊。

1 Kan Z，Ivancer K，Lunderquist A，et al.In vivomicroscopy of hepatic tumors in animal models:a dynamic investigation of blood supply to hepatic metastases〔J〕.Radiology，1993;187(7):621-6.

2 Wakabayashi H，Ishimura K，Okano K，et al.Is preoperative portal vein embolization effective in improving prognosis after major hepatic resection in patients with advanced-stage hepatocellular carcinoma〔J〕.Cancer，2001;92(9):2384-90.

3 馬建輝.重視實體瘤療效評價標準的變革-RECIST概要〔J〕.中華泌尿外科雜志，2006;27(2):77-9.

4 蔡植華，鄭乃瑩，王碧榮.肝動脈栓塞化療與干擾素治療中晚期肝癌的臨床療效研究〔J〕.中國醫(yī)藥指南，2011;34(2):354-5.

5 黎壯偉，鄧 力，陳慶強，等.復(fù)方苦參注射液持續(xù)靜脈滴注治療中晚期肝癌的療效觀察〔J〕.湖北中醫(yī)雜志，2010;32(11):11-2.

6 朱悅琦，程英升，李明華.經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺門靜脈置管術(shù)在良性肝臟及胰腺疾病中的臨床應(yīng)用〔J〕.介入放射雜志，2007;16(2):135-8.

7 曾柏榮，何 欣，李 平.華蟾素經(jīng)靜脈、肝動脈序貫給藥治療原發(fā)性肝癌臨床研究〔J〕.中國中醫(yī)急癥，2009;18(4):525-7.

8 徐 澤，徐 杰.癌癥治療新概念與新方法〔M〕.北京:人民軍醫(yī)出版社，2011:68.