尿毒癥性皮膚瘙癢發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

王樹龍 王 婕 賈 冶 (吉林大學(xué)第二醫(yī)院腎病內(nèi)科，吉林 長春 130041)

尿毒癥性皮膚瘙癢又稱慢性腎臟疾病相關(guān)性瘙癢，簡稱尿毒癥性瘙癢癥，是終末期腎病患者常見的臨床癥狀之一〔1，2〕。尿毒癥患者約有41.9%的患者有瘙癢癥狀。雖然不直接威脅患者的生命，但嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和身心健康，增加患者住院率及遠(yuǎn)期死亡率〔3〕。在血液透析間期或透析后癥狀最為明顯。瘙癢作為一種主觀感覺，其強(qiáng)度受多種因素的影響，目前評價瘙癢程度的常用方法是可視模擬評分法，根據(jù)評分將皮膚瘙癢分為輕、中、重度，根據(jù)患者主觀感受差異性可出現(xiàn)明顯的個體差異性。

1 尿毒癥性皮膚瘙癢的影響因素分析

1.1 干燥癥和異常角質(zhì)化 皮膚干燥癥是尿毒癥患者最常見的皮膚病變之一，在血液透析和腹膜透析患者中發(fā)病率無明顯差異。目前尚不清楚其具體發(fā)病機(jī)制，可能由于汗腺功能缺陷引起的皮膚干燥，亦可能與維生素A過多或不足、皮膚角質(zhì)細(xì)胞層、角質(zhì)小體增多、角質(zhì)小體形態(tài)學(xué)異常、維生素D代謝異常有關(guān)。研究表明，有瘙癢表現(xiàn)的透析患者皮膚角化層的水分減少，皮膚干燥的嚴(yán)重程度與瘙癢的發(fā)生率存在顯著的相關(guān)性〔4，5〕。

1.2 外周神經(jīng)系統(tǒng)病變 透析中同時出現(xiàn)神經(jīng)組織病變的患者更易出現(xiàn)皮膚瘙癢。慢性腎衰竭患者中65%有末梢神經(jīng)系統(tǒng)異常，這種現(xiàn)象在糖尿病腎病所致尿毒癥患者中尤其明顯〔6〕。透析中存在瘙癢癥狀的患者與無瘙癢癥狀的患者在血清肌酐、尿素氮、鈣、磷、堿性磷酸酶、甲狀旁腺素和紅細(xì)胞壓積和瘙癢沒有顯著差異。兩組患者在年齡、性別、干燥癥、潛在的腎臟疾病、過敏史和血液透析的持續(xù)時間并沒有顯著差異。然而，瘙癢組患者明顯較常存在神經(jīng)病變。

1.3 肥大細(xì)胞引起的過敏反應(yīng) 皮膚的主要組成細(xì)胞角質(zhì)形成細(xì)胞在瘙癢的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，其中肥大細(xì)胞釋放的組胺起很大作用〔7〕，病理情況下，角質(zhì)形成細(xì)胞可以分泌細(xì)胞因子、神經(jīng)生長因子、胺類、神經(jīng)肽、類罌粟堿和類花生酸等多種內(nèi)源性致癢物質(zhì)，刺激肥大細(xì)胞釋放組胺或直接致敏皮膚C-神經(jīng)纖維感受器誘發(fā)皮膚瘙癢。有研究對15例皮膚瘙癢的血透進(jìn)行了一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，每天口服阿片受體拮抗劑納曲酮50 mg，為期7 d的結(jié)果表明患者皮膚瘙癢的可視模擬評分法積分明顯下降，且無明顯不良反應(yīng)〔8〕。試驗中發(fā)現(xiàn)合并皮膚瘙癢患者的內(nèi)啡肽濃度和無皮膚瘙癢者相同，但是組胺濃度卻明顯高于后者。

1.4 2價離子的微量沉積和糖化血紅蛋白 伴瘙癢尿毒癥患者較無瘙癢者血鈣、磷、鎂濃度高。繼發(fā)性甲旁亢患者可引起高鈣血癥和皮膚鈣化，且能刺激肥大細(xì)胞不斷釋放組胺引起瘙癢。有研究證實，瘙癢與磷或鎂的濃度，尤其是其離子產(chǎn)物之間呈顯著正相關(guān)〔9〕。另有研究顯示，在合并糖尿病維持血液透析患者和不合并糖尿病維持血液透析患者中，糖化血紅蛋白與血液透析患者皮膚瘙癢密切相關(guān)，但與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的可視模擬評分法更高〔10〕。

1.5 毒素沉積 有研究發(fā)現(xiàn)角質(zhì)形成細(xì)胞可以表達(dá)多種與瘙癢密切相關(guān)的選擇性受體，如組胺受體、神經(jīng)肽受體、大麻素受體、神經(jīng)因子受體、蛋白酶活化受體-2和瞬時感受器電位受體亞型-1等，前列腺素、類花生酸、神經(jīng)生長因子、緩激肽和炎性趨化因子還可通過激活C-神經(jīng)纖維與肥大細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)的瞬時感受器電位受體亞型-1，產(chǎn)生和放大瘙癢信號〔7，11〕。尿毒癥患者體內(nèi)上述毒素分子體液中濃度升高、蓄積，沉積于皮膚引發(fā)瘙癢。

尿毒癥瘙癢由多因素引起，其治療方法雖然多種多樣，但療效都不盡如人意〔12〕。其中腎移植最為有效，移植后患者的皮膚瘙癢可消失，雖然很多研究顯示充分透析可緩解瘙癢癥狀，但其效果遠(yuǎn)不如腎移植，由此也說明單用尿毒癥毒素不足以解釋尿毒癥患者皮膚瘙癢的病因，腎臟的某些功能還不為人們所知〔2，13〕。因此，對尿毒癥皮膚瘙癢發(fā)生機(jī)制的研究顯得十分重要，待機(jī)制闡明后可根據(jù)每個患者存在的具體病因進(jìn)行針對性的治療。

1 Mathur VS，Lindberg J，Germain M，et al.A longitudinal study of uremic pruritus in hemodialysis patients〔J〕.Clin J Am Soc Nephrol，2010;5(8):1410-9.

2 Wang H，Yosipovitch G.New insights into the pathophysiology and treatment of chronic itch in patients with end-stage renal disease，chronic liver disease and lymphoma〔J〕.Int J Dermatol，2010;49(1):1-11.

3 Grundmann S，Stander S.Chronic Pruritus:clinics and treatment〔J〕.Ann Dermatol，2011;23(1):1-11.

4 Ponticelli C.Dermatological disorders.In:Davison AM，Cameron JS，Grunfeld JP，et al.Oxford textbook of clinical nephrology〔M〕.3rd ed.New York:Oxford University Press Inc，2005:1879.

5 Kato A，Hamada M，Marurama T，et al.Pruritus and hydration state of stratum corneum in hemodialysis patients〔J〕.Am J Nephrol，2000;20(6):437-42.

6 Yamaoka H，Sasaki H，Yamasaki H，et al.Truncal Pruritus of unknown origin may be a symptom of diabetic polyneuropathy〔J〕.Diabetes Care，2010;33(1):150-5.

7 Kanda N，Watanabe S.Histamine enhances the production of nerve growth factor in human keratinocytes〔J〕.J Invest Dermatol，2003;121(3):570.

8 Peer G，Kivity S，Agami O，et al.Randomised crossovertrial of naltrexone in uremic pruritus〔J〕.Lancet，1996;348(9041):1552-4.

9 常耀武.血液透析聯(lián)合血液灌流治療尿毒癥頑固性瘙癢〔J〕.臨床腎臟病雜志，2008;8(11):509.

10 Afsar B，Elsurer A，F(xiàn)sar R.HbA1c is related with uremic pruritus in diabetic and nondiabetic hemodialysis patients〔J〕.Ren Fail，2012;34(10):1264-9.

11 Schmelz M，Schmidt R，Weidner C，et al.Chemical response pattern of different classes of C-nociceptors to pruritogens and algogens〔J〕.J Neurophysiol，2003;89(5):2441-8.

12 Lazar J，Szabo T，Marincsak R，et al.Sensitization of recombinant vanilloid receptor-1 by various neurotrophic factors〔J〕.Life Sci，2004;75(2):153-631.

13 Akhyani M，Ganji MR，Samadi N，et al.Pruritus in hemodialysis patients〔J〕.BMC Dermatol，2005;5:7.