進展性缺血性腦卒中患者血清肝細胞生長因子水平及其相關(guān)影響因素

丁兆日 張 江 呂明良 孟凡龍 (莒縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 莒縣 276500)

進展性缺血性腦卒中(PIS)〔1〕可使腦卒中患者病死率增加4倍以上并為其死亡的獨立預(yù)測因子〔2〕。最近有關(guān)學(xué)者發(fā)現(xiàn)急性腦梗死的梗死灶周圍可見肝細胞生長因子(HGF)表達上調(diào)〔3，4〕。本文通過對PIS患者血清中HGF水平及有關(guān)因素的關(guān)系進行分析，并探討其在PIS發(fā)病中的作用，為今后進展性腦卒中的防治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集病例均為發(fā)病3 d內(nèi)入院患者，符合第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議制訂的各類腦血管病診斷標準〔5〕，并通過顱腦CT或MRI證實;且體重指數(shù)(BMI)≤28 kg/m2。但須排除以下幾種情況:①近2 w有感染性疾病;②伴發(fā)惡性腫瘤;③伴發(fā)免疫性疾病;④伴發(fā)血液系統(tǒng)疾病;⑤伴發(fā)嚴重的心、肝、腎疾病及糖尿病;⑥發(fā)病前1個月服用影響免疫功能藥物。PIS型根據(jù)NIHSS評分〔1〕分為三組:其中0～15分為輕型組13例，15～30分為中度卒中組20例，＞30分為重度卒中組9例;根據(jù)患者發(fā)病后3～7 d之間的頭部CT，并利用公式〔6〕計算出梗死體積大小后分為3組:＜25 cm3為小梗死灶12例，25～50 cm3為中梗死灶19例，＞50 cm3為大梗死灶11例。同時選取門診體檢的健康者32人作為對照組。組間性別、年齡、體重指數(shù)等無統(tǒng)計學(xué)意義，具有較好均衡性和可比性。

1.2 檢測指標 所有病例于入院后第2天清晨采集禁食12 h以上的空腹肘靜脈血10 ml，分為兩管，用Trinder氏氧化酶法、免疫比濁法測定血脂;用氧化酶法檢測空腹血糖(FPG);雙抗體酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定HGF。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 所有資料用Excel軟件建庫，用SPSS13.0軟件包進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用±s表示，并作成組t檢驗或方差分析，計數(shù)資料比較用χ2檢驗，組間比較用成組t檢驗、方差分析。相關(guān)分析采用直線相關(guān)分析法、多因素非條件Logistic回歸分析，相關(guān)系數(shù)用r表示。

2 結(jié)果

2.1 PIS型與非PIS型各項臨床指標比較 PIS型與非PIS型相比，PIS型血糖、ApoB、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)均高于非PIS型(P＜0.05)。PIS型高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)低于非PIS型(P＜0.05)。

2.2 病例組與對照組HGF濃度比較 缺血性腦卒中組HGF濃度〔(0.823 6 ±0.201 2)ng/ml〕與對照組〔(0.765 3±0.107 4)ng/ml〕比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

2.3 PIS型、非PIS型與對照組HGF濃度的比較 PIS型血清HGF濃度(0.896 7±0.201 8)ng/ml明顯高于非 PIS型(0.781 2± 0.166 5)ng/ml及對照組 (0.765 3±0.107 4)ng/ml，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。非PIS型患者與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

2.4 按NIHSS分組后PIS型腦卒中各亞組HGF濃度比較將PIS組按 NIHSS評分分成三個亞組:輕型組(0.791 2±0.110 9)ng/ml，中型組(0.910 1 ± 0.170 3)ng/ml，重型組(1.123 9±0.277 0)ng/ml。其后進行方差分析，并用SNK法兩兩比較后顯示，HGF濃度在各亞組之間相互比較均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，提示隨著神經(jīng)功能缺損程度評分升高，血清HGF濃度亦越高。

2.5 按梗死灶體積分組后PIS型腦卒中各亞組HGF濃度的組間比較 將 PIS組按梗死灶體積分成三個亞組:大灶組(1.112 7 ±0.266 5)ng/ml，中灶組(0.921 9 ±0.173 6)ng/ml，小灶組(0.801 1±0.117 6)ng/ml。其后進行方差分析，并用SNK法兩兩比較后顯示，HGF濃度在各亞組之間相互比較均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，提示隨著梗死體積的增大，血清HGF濃度亦越高。

2.6 相關(guān)性分析結(jié)果 將PIS組血清HGF與臨床神經(jīng)功能缺損程度、梗死體積大小、年齡、FPG、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白(Apo)A、ApoB、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)等的相關(guān)性采用Pearson直線相關(guān)分析。結(jié)果顯示:PIS患者血清HGF與神經(jīng)功能缺損程度(r=0.536)、梗死體積大小(r=0.518)、LDL-C(r=0.266)、SBP(r=0.515)、DBP(r=0.328)呈正相關(guān)(P均＜0.05)。

2.7 Logistic回歸分析結(jié)果 以有無PIS為因變量，其他指標為自變量進行多因素非條件Logistic回歸，PIS與HGF(OR=11.336)、SBP(OR=1.065)呈正相關(guān)，統(tǒng)計學(xué)檢驗差異有顯著性(P＜0.05)。

3 討論

HGF作為一項診斷標志物，對快速診斷PIS具有較好的性價比。HGF起源于間質(zhì)細胞，具有廣泛的生物學(xué)功能，它參與機體多種器官、組織、細胞的生長、再生和重塑過程，已被認為是在細胞培養(yǎng)中最強的DNA合成刺激物〔7〕。

我們在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，PIS患者血清HGF水平與收縮壓、舒張壓相關(guān)。這與Nakamura等〔8〕研究結(jié)果相一致?？紤]與進展期血栓形成、組織壞死、水腫等參與有關(guān)，從而影響HGF的變化;以及應(yīng)急原因，其他臟器如心、肺、肝、腎等常出現(xiàn)所謂的腦——內(nèi)臟綜合征，影響相關(guān)臟器分泌HGF的變化，同時血壓急劇升高，從而影響HGF與血壓的對應(yīng)關(guān)系。在缺血性腦卒中的病程進展中，血清HGF濃度升高，反映了嚴重高血壓導(dǎo)致靶器官的損害程度〔9〕。HGF水平與降壓藥物的種類無相關(guān)性〔10〕。同時發(fā)現(xiàn)在PIS患者血清中HGF與LDL-C呈正相關(guān)性，但未發(fā)現(xiàn)與TC、TG的相關(guān)性。這一發(fā)現(xiàn)與陳建英等〔11〕報道一致。分析其原因，考慮LDL可刺激動脈血管壁，從而增加內(nèi)皮素的釋放，促進內(nèi)皮素對血管平滑肌細胞(VSMC)作用，加重動脈硬化誘導(dǎo)血栓形成;另外，在急性進展期，眾多影響HGF的因素也發(fā)生了改變，其綜合效應(yīng)的結(jié)果可能影響了HGF與LDL-C之間的對應(yīng)關(guān)系。

在腦卒中進展期，血栓進一步形成，梗死范圍增大，腦組織缺血加重，HGF與其他血管生成因子一樣被誘導(dǎo)出現(xiàn)在腦神經(jīng)元中〔12〕。HGF升高則刺激神經(jīng)軸突的生長及新生血管的形成，從而促進缺血損傷的修復(fù)，并發(fā)揮擴張血管平滑肌、減輕缺血損傷、減少毛細血管內(nèi)皮細胞凋亡的作用，保護神經(jīng)細胞。

神經(jīng)功能缺損程度評分高低間接反映了腦組織的損傷程度，進展期腦組織缺血加重，加重組織壞死、組織水腫等，因而影響HGF的變化，應(yīng)急反應(yīng)也導(dǎo)致有關(guān)臟器分泌HGF。以上因素的綜合作用以及HGF的復(fù)雜生物學(xué)效應(yīng)，以致影響了HGF與腦組織損傷的對應(yīng)關(guān)系。由此可見，PIS患者血清中HGF水平受收縮壓、舒張壓、LDL-C等因素影響，與神經(jīng)功能缺損嚴重程度、腦梗死體積大小有關(guān)。

1 王維治.神經(jīng)病學(xué)〔M〕.北京:人民衛(wèi)生出版社，2006:740.

2 賈麗君，遲魯梅，范 佳，等.進展性卒中的臨床分析〔J〕.中風與神經(jīng)疾病雜志，2008;25(2):191-3.

3 Hayashi T，Abe K，Sakurai M，et al.Inductions of hepatocyte growth factor and its activator in rat brain with permanent middle cerebral artery occlusion〔J〕.Brain Res，1998;799(2):311-6.

4 Nagayama T，Nagayama M，Kohara S，et al.Post-ischemic delayed expression of hepatocyte growth factor and c-Met in mouse brain following focal cerebral ischemia〔J〕.Brain Res，2004;999(2):155-66.

5 中華神經(jīng)科學(xué)會.各類腦血管疾病診斷要點〔J〕.中華神經(jīng)科雜志，1996;9(6):379-80.

6 Davalos MD，Tom MD，Lweins MS，et al.Neurological deterioration in acute ischemic stroke potential predictors and associated factors in the European cooperative acute stroke study(ECASS)〔J〕.Stroke，1999;30(12):2631-6.

7 Emanueli C，Madeddu P.Angiogenesis gene therapy to rescue isch-aemic tissues:achievements and future directions〔J〕.Br J Pharmacol，2001;133(7):951-8.

8 Nakamura Y，Morishita R，Nakamura S，et al.A vascular modulator，hepatocyte growth factor，is associated with systolic pressure〔J〕.Hypertension，1996;28(3):409-13.

9 Nishimura M，Ushiyama M，Ohtsuka K，et al.Serum hepatocyte growth factor as a possible indicator of vascular lesions〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，1999;84(7):2475-80.

10 Nakamura S，Moriguchi A，Morishita R，et al.A novel vascular modulator，hepatocyte growth factor(HGF)，as a potential index of the severity of hypertension〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，1998;242(1):238-43.

11 陳建英，陳 燦，楊天倫.高血壓患者血清肝細胞生長因子與低密度脂蛋白及左室重塑的關(guān)系〔J〕.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2003;13(9)19-21.

12 Yoshimura S，Morishita R，Hayashi K，et al.Gene transfer of hepatocyte growth factor to subarachnoid space in cerebral hypoperfusion model〔J〕.Hypertension，2002;39(5):1028-34.