膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制及腔內(nèi)治療概述

肖 巍 杜曉紅 李曙波 李 冬

湖北省武漢市中醫(yī)醫(yī)院，湖北 武漢 430014

膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制及腔內(nèi)治療概述

肖 巍 杜曉紅 李曙波 李 冬

湖北省武漢市中醫(yī)醫(yī)院，湖北 武漢 430014

膝骨關(guān)節(jié)炎；發(fā)病機(jī)制；腔內(nèi)治療

膝骨關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的痛苦和殘疾嚴(yán)重地?fù)p害患者的生存質(zhì)量，并且已經(jīng)成為當(dāng)前社會面臨的嚴(yán)重的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)之一。隨著我國人口逐步進(jìn)入老齡化時代，預(yù)計OA的發(fā)病率也會越來越高。

1 病因及病理

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎病變從膝關(guān)節(jié)軟骨退行性改變開始逐步累及軟骨下骨質(zhì)、滑膜、關(guān)節(jié)囊等關(guān)節(jié)重要結(jié)構(gòu)，其修復(fù)及代償過程是一個慢性炎癥過程。隨著分子生物學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)遺傳因素、性激素、細(xì)胞因子、自由基、自身免疫、骨內(nèi)高壓、金屬蛋白酶、軟骨細(xì)胞凋亡等在OA的發(fā)病過程中起著十分重要的作用，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的蛋白多糖合成受到抑制及膠原纖維受到破壞，軟骨因此喪失彈性增加了液壓滲透性而使軟骨細(xì)胞受到的壓應(yīng)力增高，分解酶增加，潤滑作用下降而使關(guān)節(jié)軟骨面破壞［1］。在力學(xué)和生物學(xué)等因素的共同作用下，軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及軟骨下骨三者之間分解和合成代謝失衡，引起滑膜關(guān)節(jié)以伴有關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)增生為特點的軟骨喪失所致疾病。

1.1 遺傳因素 KOA的流行病學(xué)研究顯示，本病是一種遺傳性代謝異常引起的全身性改變的關(guān)節(jié)表現(xiàn)。女性顯性遺傳，老年女性顯性發(fā)生率30%，男性隱性遺傳，老年男性僅為3%左右。

1.2 肥胖 一般超過體重30%的情況下會比正常體重的患者容易發(fā)生膝關(guān)節(jié)的問題，主要機(jī)制是機(jī)械性和生物性損傷。因為肥胖首先增加了對膝關(guān)節(jié)的壓力，由于關(guān)節(jié)負(fù)重過度，促進(jìn)了膝關(guān)節(jié)、關(guān)節(jié)面軟骨及其周圍支持結(jié)構(gòu)的勞損或退變。

1.3 關(guān)節(jié)創(chuàng)傷 各種類型的膝關(guān)節(jié)外傷、運動創(chuàng)傷成為膝關(guān)節(jié)OA最直接的誘發(fā)因素，不論力量較大的單次沖擊或局部多次微小沖擊的力量都容易傳導(dǎo)至關(guān)節(jié)軟骨，發(fā)生損傷或破壞，慢慢發(fā)展為膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎。

1.4 激素 研究發(fā)現(xiàn)睪丸酮促進(jìn)KOA病變的發(fā)展，而雌激素則抑制病變的發(fā)生。在垂體前葉激素中，生長激素使病變惡化而促腎上腺激素促使病變修復(fù)。日本緒方教授發(fā)現(xiàn)摘除狗的唾液腺，會使其發(fā)生了骨關(guān)節(jié)病，而研究又發(fā)現(xiàn)OA老人唾液腺呈脂肪化，認(rèn)為唾液腺激素是維持軟骨的重要激素［2］。

1.5 細(xì)胞因子 解性細(xì)胞因子和合成性細(xì)胞因子之間的平衡維持著軟骨基質(zhì)合成代謝和分解代謝的平衡，二者之間的平衡失衡是骨性關(guān)節(jié)炎軟骨基質(zhì)的降解和破壞的基本原因。許多環(huán)節(jié)中均有細(xì)胞因子的參與，主要起促進(jìn)分解代謝作用，與OA病變進(jìn)展的有IL－1、TNF、IL－6等，促進(jìn)合成代謝及抑制OA進(jìn)展的有IGF（胰島素樣生長因子）、TGF（轉(zhuǎn)化生長因子）等［3－4］。

1.6 自由基 自由基是許多疾病發(fā)生的基礎(chǔ)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)自由基攻擊透明質(zhì)酸分子使其解聚和降解，可抑制軟骨基質(zhì)蛋白多糖及膠原的合成，促進(jìn)它們的降解，亦有學(xué)者發(fā)現(xiàn)自由基可抑制關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞DNA的合成。臨床研究發(fā)現(xiàn)OA患者紅細(xì)胞內(nèi)SOD（超氧化物歧化酶）明顯下降，血漿LPO（脂質(zhì)過氧化物）含量明顯增高，二者呈負(fù)相關(guān)。

1.7 自身免疫 近年來關(guān)節(jié)軟骨損傷退變中的自身免疫反應(yīng)現(xiàn)象日益為人們所關(guān)注。有些學(xué)者根據(jù)病人關(guān)節(jié)反復(fù)腫脹、滑膜炎表現(xiàn)等癥狀推測OA的發(fā)生可能與關(guān)節(jié)軟骨的自身免疫反應(yīng)下降有關(guān)。實驗證明，OA患者關(guān)節(jié)液中IgA、IgM和IgC的含量下降且有補(bǔ)體沉著，因而降低了對炎癥的反應(yīng)能力，且關(guān)節(jié)易于感染，形成難以治愈的滑膜炎。

1.8 骨內(nèi)高壓 骨內(nèi)血液循環(huán)障礙引起的骨內(nèi)高壓是形成膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的重要因素，也是導(dǎo)致該病一系列臨床癥狀如膝痛、休息痛的直接原因。實驗及臨床研究發(fā)現(xiàn)，所有骨性關(guān)節(jié)炎患者及動物模型中，都有骨內(nèi)高壓及骨內(nèi)靜脈瘀滯這兩種病理的存在，兩者導(dǎo)致骨內(nèi)動脈灌注減少，骨內(nèi)血流動力狀態(tài)改變以致氧供不足，酸性代謝產(chǎn)物堆積。關(guān)節(jié)內(nèi)高壓還可使滑膜的血流量減少，靜脈瘀積致使滑膜分泌酸性滑液，關(guān)節(jié)軟骨因此而發(fā)生退變。

1.9 軟骨細(xì)胞凋亡 在關(guān)節(jié)軟骨中也存在軟骨細(xì)胞的程序性死亡，其在OA中的作用也引起人們的重視。在正常關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞程序性死亡的發(fā)生率很低，為0% ～5%，而在KOA關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的發(fā)程序性死亡明顯增高。此說明軟骨細(xì)胞程序性死亡參與KOA的發(fā)生與發(fā)展。

2 腔內(nèi)治療

2.1 復(fù)方丹參注射液腔內(nèi)治療研究 現(xiàn)代藥理研究證實：復(fù)方丹參注射液能減輕或治療放射野微血管腫脹及痙攣，抑制成纖維細(xì)胞形成，防治管腔狹窄或填塞，并有抗炎、抗感染作用；復(fù)方丹參注射液具有活血化瘀功效，可改善局部血液循環(huán)，改善毛細(xì)血管的通透性，增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的功能，其局部應(yīng)用在一定程度上可抑制關(guān)節(jié)軟骨、滑膜缺血后水腫、變性和壞死，促進(jìn)關(guān)節(jié)滑膜及表層軟骨修復(fù)。

2.2 HA的腔內(nèi)治療研究 Peyron［5］1974年首次用HA治療26例OA患者（36個膝關(guān)節(jié)、4個髖關(guān)節(jié)和1個肘關(guān)節(jié)），有2/3的患者癥狀明顯減輕，未見明顯的不良反應(yīng)?；颊呋旱牡鞍踪|(zhì)檢測及白細(xì)胞計數(shù)結(jié)果表明無局部炎癥反應(yīng)，滑液的黏度增大。Namiki等［6］對43例OA患者的治療結(jié)果表明，對中度以上的患者療效較差。HOMANDBERG等［7］在牛的膝關(guān)節(jié)OA模型中觀察到，HA不僅能修復(fù)纖維蛋白造成的軟骨損害，而且還能促進(jìn)蛋白聚糖的合成分泌。對HA遠(yuǎn)期療效的觀察也有報道，Suzu［8］觀察了HA對15例OA患者治療后16個月的療效，盡管結(jié)果令人滿意，但樣本較少。張鴻逵等［9］觀察了HA對OA癥狀緩解的遠(yuǎn)期療效，30例OA患者用HA治療5周后，臨床癥狀獲得緩解。然后停止治療繼續(xù)觀察療效，發(fā)現(xiàn)停藥16個月后，有70%的患者臨床癥狀未復(fù)發(fā)，結(jié)果表明HA有一定的遠(yuǎn)期療效。大量的動物研究已表明［10－11］，關(guān)節(jié)腔內(nèi)補(bǔ)充外源性HA，不僅可預(yù)防處于病變條件下的關(guān)節(jié)軟骨的退行性改變，對已發(fā)生退行性改變的關(guān)節(jié)軟骨也具有修復(fù)和改善作用。

2.3 沖洗關(guān)節(jié)腔 沖洗治療可以促進(jìn)滑膜組織絨毛水腫的消失以及減少滲出，減少局部各種炎癥因子，以及消炎鎮(zhèn)痛，改善關(guān)節(jié)液滲透壓，改善滑膜血液循環(huán)，改善關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境，恢復(fù)滑液正常成分，改善軟骨營養(yǎng)，局部限制疾病發(fā)展［12］。生理鹽水的物理沖洗作用有效降低關(guān)節(jié)腔內(nèi)壓力，促進(jìn)關(guān)節(jié)液及毒素的排出，還可以清潔創(chuàng)面、去除異物。有研究證明［13］，丹參等活血化瘀藥能擴(kuò)張周圍血管改善血流動力學(xué)和血液流變學(xué)，從而改善微循環(huán)，有利于骨關(guān)節(jié)的恢復(fù)。葛成棟［14］研究認(rèn)為復(fù)方丹參注射液能降低血粘度，改善骨內(nèi)微循環(huán)狀況，從而改善了關(guān)節(jié)軟骨的營養(yǎng)狀況；改善局部組織的缺血缺氧，提高氧利用率，降低氧自由基含量，阻止過氧化物損害的作用，從而恢復(fù)了關(guān)節(jié)軟骨的正常理化環(huán)境，可使血液中前列腺素的含量降低，同時可抑制中性粒細(xì)胞的趨化性，從而達(dá)到抗炎、消腫、止痛的效果?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明，復(fù)方丹參注射液還具有抗自由基和鈣離子拮抗劑的作用，能提高超氧化物歧化酶的活性［15］，對巨噬細(xì)胞的免疫活性及多種細(xì)胞因子的分泌有雙向調(diào)節(jié)作用［16］，減少關(guān)節(jié)腔內(nèi)炎性介質(zhì)產(chǎn)生，從而緩解疼痛。

3 結(jié)論與探討

骨性關(guān)節(jié)炎是引起膝關(guān)節(jié)疼痛的主要原因之一，其病因和病理目前未完全明了，現(xiàn)已明確系多種因素造成關(guān)節(jié)軟骨的破壞。由于膝關(guān)節(jié)負(fù)荷傳導(dǎo)紊亂，關(guān)節(jié)軟骨酶、自由基、細(xì)胞因子對關(guān)節(jié)的作用以及自身免疫反應(yīng)等導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的蛋白多糖合成受到抑制及膠原纖維受到破壞，軟骨因此喪失彈性增加了液壓滲透性而使軟骨細(xì)胞受到的壓應(yīng)力增高，分解酶增加，潤滑作用下降而使關(guān)節(jié)軟骨面破壞。因此，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨、延緩其破壞過程及控制炎癥反應(yīng)是治療本病的關(guān)鍵。

采用關(guān)節(jié)內(nèi)注射HA配合復(fù)方丹參注射液沖洗，通過減少炎癥反應(yīng)、潤滑關(guān)節(jié)軟骨、改善臨床癥狀等，在治療KOA時可具有協(xié)同作用，臨床中具有潛在的價值。

［1］胥少汀，葛寶豐，徐印坎.實用骨科學(xué)［M］.北京：人民軍醫(yī)出版社，1999：1201.

［2］郭世拔.性激素和細(xì)胞因子與骨關(guān)節(jié)炎及骨質(zhì)疏松的關(guān)系［J］.國外醫(yī)學(xué)·內(nèi)分泌分冊，2003，23（2）：98.

［3］鄧廉夫，柴本甫.IL－1、TNF和IL－6與骨關(guān)節(jié)炎［J］.國外醫(yī)學(xué)·創(chuàng)傷與外科基本問題，1996，17（2）：102.

［4］李憶農(nóng).細(xì)胞因子與骨關(guān)節(jié)炎［J］.中華風(fēng)濕學(xué)雜志，2004，4（1）：56.

［5］PEYRON JG，BALAZSE A，PRELIMINARY.Clinical assessment of Nahyaluronate injection into human arthritic joints［J］.Pathol Biol，1974，22：731－736.

［6］Namiki O，Toyoshim AH，Morisaki N.Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol.［7］HOMANDBERG G A，UMMADIV，KANG H.High mole－cular weight hyaluronan promotes repaire of IL－1β－damaged cartilage explants from both young and old bovines［J］.Osteoarthritis Cart，2003，11（3）：177－186.

［8］Suzu F，Hirasawa Y，Long－term use of ARTZ in treatment of osteoarthritis of the knee［J］.新藥治療，1990，18：225－231.

［9］張鴻逵，王韶進(jìn)，王永錫.等，玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨關(guān)節(jié)炎［J］.中國生化藥物雜志，1998，19（5）：231－234.

［10］Mendes AF，Caramona MM，Carvalho AP，et aI.Differential roles of hydrogen peroxide and superoxide in mediating IL－1 induced NF－kappaB activation and iNOS expression in bovine articular chondrocytes［J］.J Cell Biochem，2003，88（4）：783－793.

［11］Largo R，Alvarez，Soria MA。Diez.Ortego I，et a1.GIueosamine inhibits IL18Iinduced NFkappaB activation inhuman osteoarthritic chondrocytes［J］. Osteoarthritis Car.tilage，2003，11（4）290—298.

［12］張廣田.關(guān)節(jié)腔滴注沖洗治療膝關(guān)節(jié)滑膜炎［J］.頸腰痛雜志，2005，6：460－461.

［13］范成明，陳躍華.骨性關(guān)節(jié)炎患者血液流變學(xué)的變化及丹參療效觀察［J］.中國微循環(huán)，2000，4（1）：48－49.

［14］葛成棟，李鋒.復(fù)方丹參注射液治療骨關(guān)節(jié)炎63例臨床分析［J］.中國實用鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志，2004，11（2）：32.

［15］楊衛(wèi)東，張學(xué)義，陳瑞國.丹參的氧自由基清除作用［J］.中國藥理學(xué)通報，1990，6（2）：118－120.

［16］賈泰元.丹參對巨噬細(xì)胞免疫活性的雙向詞節(jié)作用［J］.中醫(yī)研究，1995.8（4）：17－19.

R684

A

1007－8517（2013）03－0047－02

2013.01.15）