關(guān)注肺腫瘤血栓性微血管病

李 羲 張劭夫 錢桂生

2250031 濟南，濟南軍區(qū)總醫(yī)院呼吸內(nèi)科

3400037 重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院呼吸內(nèi)科研究所

李 羲，張劭夫，錢桂生.關(guān)注肺腫瘤血栓性微血管?。跩/CD］.中華肺部疾病雜志:電子版，2013，6(6):491-493.

最近，Uruga等［1］報告了30例經(jīng)尸檢證實的肺腫瘤血栓性微血管病患者(pulmonary tumor thrombotic microangiopathy，PTTM)，較之以往零星的報道，該文更系統(tǒng)地對PTTM進行了描述。PTTM是腫瘤患者一種嚴重而少見的并發(fā)癥，目前尚未引起國內(nèi)臨床醫(yī)生關(guān)注［2］。研究報道，因腫瘤死亡患者的PTTM 的發(fā)生率為1.4%［1］，其病理特征是彌漫性血栓性微血管栓塞及肺血管床內(nèi)膜纖維細胞增殖［3］。原發(fā)腫瘤可來自胃、肝、鼻竇、乳腺、胰腺、膽總管、甲狀旁腺、肺、卵巢等器官［1，4-6］。PTTM 臨床癥狀與肺栓塞、肺動脈高壓或肺炎相似，主要臨床表現(xiàn)是呼吸困難、低氧血癥，而肺部影像檢查可無異常發(fā)現(xiàn)?，F(xiàn)有文獻報道，PTTM患者出現(xiàn)癥狀后生存時間極短，目前尚無早期診斷方法，常在患者死后尸檢確診。因此，有必要加強對此病癥的認識，提高早期識別能力，探索更有效的治療方法，從而改善PTTM患者預(yù)后。

一、診斷方面

目前，對PTTM的早期臨床表現(xiàn)尚缺乏全面了解。其早期診斷率極低，這是因為到目前為止有關(guān)PTTM文獻報道，大多為患者死后尸檢確診，而無精確的臨床確診手段。Chinen等［7］報道胃癌所致的PTTM患者6例，所有患者死前均未明確PTTM診斷。該研究顯示，胃癌患者的 PTTM發(fā)生率占16.7%，半數(shù)出現(xiàn)肺動脈高壓。最近日本學(xué)者報道經(jīng)尸檢證實的30例PTTM患者中，死前確診的僅6例，其中1例通過支氣管鏡針吸活檢確診。PTTM早期診斷困難，究其原因，主要有幾個方面:①PTTM患者就診時癥狀缺乏特異性。主要表現(xiàn)為呼吸困難，呈進行性加重，咳嗽、咯血。這些表現(xiàn)與肺栓塞、肺動脈高壓等疾病相似，不易考慮到此病，而實際上PTTM與肺栓塞在病理和臨床上有所不同;②病因隱匿，盡管肺腫瘤微栓塞癥是腫瘤患者呼吸衰竭已知的病因，但常常難以識別。這是因為PTTM既可出現(xiàn)在原發(fā)腫瘤明確的患者，也可出現(xiàn)在原發(fā)腫瘤尚不明確的患者［8］。Chatkin等［9］報告了1 例42 歲的女性患者，呼吸困難進展迅速，胸部X線、CT肺血管成像表現(xiàn)正常。胸腔鏡活檢肺微血管病理檢查為轉(zhuǎn)移性肺腺癌，肺血管可見小動脈內(nèi)許多微栓塞。病理表現(xiàn)與3年前切除的乳腺癌一致［10］。盡管在ICU經(jīng)過積極治療，患者仍于入院后72 h死亡。當(dāng)對不能解釋的呼吸困難患者進行鑒別診斷時，應(yīng)該考慮到惡性疾病，但更為困難的是，PTTM可出現(xiàn)于原發(fā)腫瘤不明確者。Kuraki等［8］報道1名42歲的男性患者，因呼吸困難入院，實驗室檢查發(fā)現(xiàn)高凝狀態(tài)及癌胚抗原(carcino embryonie antigen，CEA)升高。盡管經(jīng)過積極的治療，患者在入院20 h后死于低氧血癥。尸檢發(fā)現(xiàn)胃竇部腫瘤并淋巴結(jié)、肝、骨髓轉(zhuǎn)移，肺血管床被腫瘤細胞形成的微栓塞阻塞，但肺實質(zhì)內(nèi)未發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移病灶［5］。Seppala 等［2］報道了一名82歲的女性患者，影像學(xué)表現(xiàn)為非特異性肺炎，支氣管黏膜活檢報告為腫瘤，尸檢證實為PTTM，原發(fā)腫瘤未能明確。

PTTM的另一表現(xiàn)是不能解釋的肺心病。臨床上可表現(xiàn)為急性與亞急性肺心?。?0-11］。Iwakami等［11］報道1例53歲的女性患者，因呼吸困難及營養(yǎng)不良入院，影像學(xué)及電生理檢查表現(xiàn)為肺心病，但臨床不能解釋，雖入院后經(jīng)過救治及尋找病因，仍未能明確肺心病病因?；颊哂谌朐汉蟮?天突然死亡。尸檢發(fā)現(xiàn)肺小動脈胃癌細胞栓塞。這種以肺心病為首發(fā)表現(xiàn)的肺微血管栓塞臨床非常罕見。因此，當(dāng)遇到亞急性進展的呼吸衰竭及不能解釋的肺心病時，應(yīng)考慮到隱匿的惡性疾病之可能。

Uruga等［1］對1983年至2008年通過尸檢診斷的PTTM 30例回顧性總結(jié)表明，其發(fā)生率占同期尸檢患者的1.4%。其中原發(fā)腫瘤為胃癌者占60%，就組織類型而言，腺癌為93.3%，主要癥狀為呼吸困難，以患者需要吸氧為界開始統(tǒng)計，中位患者生存期極短，只有9 d。胸部CT表現(xiàn)有滲出、磨玻璃征(ground glass opacity，GGO)、小結(jié)節(jié)、樹芽征。在進行過灌注掃描的7例中有6例見多發(fā)性充盈缺損。瘤栓肺血管內(nèi)皮細胞生長因子免疫組化檢查陽性率96.6%。組織因子免疫組化檢查陽性率100%。作者認為當(dāng)患者出現(xiàn)呼吸困難和高凝狀態(tài)，但無肺動脈栓塞時，應(yīng)考慮PTTM。并認為PTTM預(yù)后差，平均生存時間短。早期診斷可延長生存期。

作者不久前遇到1例患者，臨床表現(xiàn)與PTTM相似?；颊吲?，38歲，既往身體健康。因咳嗽、咳痰50 d，加重伴氣促5 d入院。呼吸頻率明顯增快，D-二聚體明顯增高，肺血管顯像未見異常，心臟超聲檢查提示右心增大及肺動脈高壓，血氣分析顯示低氧血癥，呼吸衰竭進行性加重，經(jīng)吸氧、機械通氣等積極治療無效，入院第3天死亡。此患者符合PTTM診斷。

輔助檢查方面，D-二聚體升高，纖維蛋白降解產(chǎn)物(fibrin degradation products，F(xiàn)DP)升高，心電圖檢查右房負荷過重，或右心室肥厚;超聲心動圖檢查顯示肺動脈高壓，影像檢查無特異性改變，X線檢查可無異常表現(xiàn)。胸部CT檢查為非肺特異性表現(xiàn)，可表現(xiàn)為滲出性病灶、GGO、小結(jié)節(jié)影、樹芽征等，也可無異常表現(xiàn)。肺灌注掃描可發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)性小缺損，18F FDG-PET檢查可發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞栓塞部位高攝取［12］，對診斷有幫助。

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)與組織因子在PTTM發(fā)生發(fā)展中起重要作用。除Ⅶ因子外，組織因子在血栓形成、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤生長及腫瘤血管生成中起重要作用。VEGF與組織因子表達在許多PTTM患者中的作用得到肯定。此外，有報道血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)和骨架蛋白是PTTM發(fā)生中起作用的分子。但 Uruga等［1］的研究顯示，VEGF與組織因子高表達的陽性率高，而PDGF表達陽性率低。因此，值得進一步研究加以證實。

PTTM癥狀與胸部影像檢查均無特異性，CT下肺動脈造影(computedtomographypulmonary angiography，CTPA)檢查可無異常發(fā)現(xiàn)，因此臨床醫(yī)生提高對PTTM的警覺，是早期診斷的前提。在當(dāng)前對PTTM缺乏特異性診斷方法的情況下，當(dāng)已確診的腫瘤患者胸部強化CT檢查未發(fā)現(xiàn)主要肺動脈栓塞的影像而表現(xiàn)為急性進行性呼吸功能不全和高凝狀態(tài)時，應(yīng)考慮PTTM。對原發(fā)腫瘤不明確者，要積極尋找病因，重點檢查器官包括胃、肝、鼻竇、乳腺、胰腺、膽總管、甲狀旁腺等。根據(jù)器官不同給予適當(dāng)?shù)膶嶒炇覚z查與器械檢查，盡早明確原發(fā)腫瘤部位與組織類型。

鑒于目前有關(guān)報道均來自尸檢資料的回顧性報告，因此有必要進行一些前瞻性研究，尤其是多中心合作的前瞻性研究，探討PTTM早期診斷的一些預(yù)警指標和切實可行的實驗室或其他輔助檢查手段，是PTTM早期診斷的關(guān)鍵所在。

二、治療方面

由于目前文獻報道的PTTM多數(shù)是通過尸檢確診，確診后患者生存期極短，缺少有效的治療方法［13］。在此期間，均是針對呼吸衰竭給予對癥治療，包括氧療、機械通氣等。因此在治療方面，也應(yīng)進行前瞻性研究，以獲取詢證醫(yī)學(xué)資料，提高PTTM的治療效果，延長患者生存期。在獲得充分的詢證醫(yī)學(xué)資料前，在PTTM診斷明確后，可參考肺栓塞治療，如給予抗凝治療，并根據(jù)患者的全身狀態(tài)，決定是否給予抗腫瘤的綜合治療。

總之，PTTM與肺腫瘤微血管栓塞有關(guān)，目前有限的資料來自回顧性調(diào)查，患者出現(xiàn)明顯癥狀后，生存時間短，預(yù)后極差，病理診斷極其困難。因此臨床上，當(dāng)腫瘤患者具有高凝狀態(tài)及進行性呼吸困難，CT增強掃描缺乏肺動脈栓塞證據(jù)時，尤其是對腺癌患者一定要考慮到PTTM的可能性。特別是肺癌伴有罕見臨床表現(xiàn)的患者［14］。對于不明原因的進行性呼吸困難患者，同時存在高凝狀態(tài)，而未發(fā)現(xiàn)腫瘤的患者，亦不能忽視PTTM，也可進行預(yù)見性抗凝治療［15］。此時，要積極地查找原發(fā)腫瘤。需要多學(xué)科協(xié)作，尤其是臨床醫(yī)師與影像醫(yī)師、病理醫(yī)師協(xié)作，以期達到對PTTM早期診斷、早期治療，改善患者預(yù)后的目的。

1 Uruga H，F(xiàn)ujji T，Kurosaki A，et al.Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy:A clinical analysis of 30 autopsy cases［J］.Intern Med，2013，52(12):1317-1323.

2 Seppala N，Cala A，Klebe S.Unusual presentation of pulmonary tumor thrombotic microangiopathy with no detectable primary tumor［J］.J Postgraduate Med，2009，55(1):38-40.

3 Hara A，Ichinoe M，Ogawa T，et al.A microscopic adenocarcinoma of the stomach with pulmonary tumor thrombotic microangiopathy in a 17-year-old male［J］.Patho Res Pract，2005，201(6):457-461.

4 Tanaka K，Nakasya A，Miyazaki M，et al.A case of hepatocellular carcinoma with respiratory failure caused by widespread tumor microemboli［J］.Fukuoka Lgaku Zasshi，2011，102(10):298-302.

5 Gru AA，Pai RK，Roma AA.Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy in patients with low-grade ovarian serous neoplasm:a clinicopathologicreview of 2 cases ofapreviouslyunknown association［J］.Int J Gynecol Pathol，2012，31(5):438-442.

6 Hotta M，Ishid A，Kojima F，et al.Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy caused by lung adenocarcinoma:Case report with review of the literature［J］.Oncol Lett，2011，2(3):435-437.

7 Chinen K，Tokuda Y，F(xiàn)ujiwara M，et al.Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy in patients with gastric carcinoma:an analysis of 6 autopsy cases and review of the literature［J］.Pathol Res Pract，2010，206(10):682-689.

8 Kuraki T，Kobayashi H，Nagata N，et al.Pulmonary tumor embolism caused by asymptomatic gastric cancer［J］.Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi，1997，35(6):641-644.

9 Chatkin JM，F(xiàn)ritscher LG，F(xiàn)iterman J，et al.Microscopic pulmonary neoplastic emboli:report of a case with respiratory failure but normal imaging［J］.Prim care respir J，2007，16(2):115-117.

10 Uga S，Ikeda S，Matsukage S，et al.An autopsy case of acute cor pulmonale and paradoxical systemic embolism due to tumour cell microemboli in a patient with breast cancer［J］.BMJ Case Rep，2012，doi:10.1136/bar-2012-00682.

11 Iwakami S，Sato T，Takagi H，et al.An autopsy case of subacute cor pulmonale due to pulmonary tumor cell emboli in a patient with gastric cancer［J］.Int Med，2009，48(12):1057-1060.

12 Tashima Y，Abe K，Matsuo Y，et al.Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy:FDG-PET/CT findings［J］. Clinical Nuclear Med，2009，34(3):175-177.

13 Okubo Y，Wakayama M，Kitahara K，et al.Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy induced by gastric carcinoma:morphometric and immunohistochemical analysis of six autopsy cases［J］.Diagn Pathol，2011，6:27.doi:lo.1186/1746-1596-6-27

14 李 羲，錢桂生.肺癌臨床的罕見表現(xiàn)［J/CD］.中華肺部疾病雜志:電子版，2013，6(1):4-7.

15 李圣青.腫瘤相關(guān)性靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防［J/CD］.中華肺部疾病雜志:電子版，2013，6(5):400-404.