如何讓支氣管哮喘走出慢性阻塞性肺疾病的誤區(qū)

馬鳳孌 李明嫻 于 敏

馬鳳孌，李明嫻，于 敏.如何讓支氣管哮喘走出慢性阻塞性肺疾病的誤區(qū)［J/CD］.中華肺部疾病雜志:電子版，2013，6(6):560-564.

流行病學(xué)調(diào)查研究表明，近十年慢性呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，增加了管理這類疾病的復(fù)雜性。而患者不同氣道疾病的混合存在，可能導(dǎo)致醫(yī)務(wù)人員對(duì)其中一種或幾種疾病的忽視或誤診，除治療延誤外，還導(dǎo)致病情加重，醫(yī)療資源被浪費(fèi)［1］。支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸系統(tǒng)常見病和多發(fā)病，隨著人類生活方式及生活環(huán)境的變化，已在世界各個(gè)國(guó)家廣泛流行［2-4］。

據(jù)全球哮喘防治創(chuàng)議(global initiative for asthma，GINA)和WHO的統(tǒng)計(jì)報(bào)道，全球哮喘的發(fā)病率5% ～6%［5］，COPD的發(fā)病率為11.4% ～26.1%［6-9］。中國(guó) COPD 患者大約為2 500萬例，40歲以上的人群中發(fā)病率為8.2%［10-11］。Tsang等［12］報(bào)道在香港每10萬人中COPD的發(fā)病率為16.4%以及每10萬人中有1人死于COPD。北京、遼寧、湖北農(nóng)村地區(qū)的15歲及以上的人群調(diào)查中COPD發(fā)病率平均為3%，上海城區(qū)60歲以上人群COPD發(fā)病率為11.9%，而廣州市區(qū)為7.49%。中國(guó)COPD整體發(fā)病率略高于國(guó)外，歐洲40～69歲人群COPD的發(fā)病率為9.1%，英國(guó)、法國(guó)、波蘭約10%的成年人患有COPD。在亞洲地區(qū)，日本2001年40歲以上人群中COPD發(fā)病率為6.7%。菲律賓為6.3%，新加坡為3.5%［13-14］。

我國(guó)支氣管哮喘的發(fā)病率為1% ～4%。據(jù)保守估計(jì)，我國(guó)支氣管哮喘患者在1000萬以上［15］。海南支氣管哮喘的發(fā)病率為3.38%，廣州省南海市老年人支氣管哮喘的發(fā)病率為3.95%，上海寶山區(qū)支氣管哮喘的總患病率為1.92%(兒童患病率為3.89%，成人患病率為 1.81%)［16-18］。而國(guó)外支氣管哮喘的發(fā)病率卻高于國(guó)內(nèi)。歐洲國(guó)家的哮喘發(fā)病率普遍在6%以上，美國(guó)的發(fā)病率約為5.3%，加拿大城市的發(fā)病率約為6.9%［19］;農(nóng)村的發(fā)病率為5.1%，英國(guó)約有9%的人患者支氣管哮喘，巴西圣保羅州的患病率為10%［5］。

另外，從上述統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)可以看出，即使在氣候比較溫暖的南方，COPD的發(fā)病率仍較高。同時(shí)，由于工業(yè)化程度及花粉的致敏因素幾乎常年存在，支氣管哮喘發(fā)病率也較高［16］。

高寒地區(qū)冷空氣的刺激極易誘發(fā)支氣管哮喘發(fā)作，同時(shí)氣候的劇烈變化，使上呼吸道感染發(fā)病率上升，誘發(fā)或加重COPD。此時(shí)支氣管哮喘和COPD都將不同程度的表現(xiàn)為對(duì)煙草、油煙刺激性氣體、塵螨等的敏感度增加，表現(xiàn)咳嗽或呼吸困難，從癥狀和體征上，很難區(qū)分患者是支氣管哮喘還是COPD急性發(fā)作期，亦或二者同時(shí)存在。在我國(guó)東北地區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，一年四季、尤其是在季節(jié)變換時(shí)，呼吸科常常人滿為患，增加了管理患者的難度［20］。

臨床工作中經(jīng)常遇到以咳嗽、呼吸困難為主訴的患者，如果無發(fā)熱、黃痰、及明顯的胸部X線表現(xiàn)，可能被誤診為支氣管哮喘或COPD，或二者同時(shí)存在卻被漏診其一。因而，區(qū)分支氣管哮喘和COPD具有重要臨床意義。

一、社會(huì)人口老齡化現(xiàn)象加劇了支氣管哮喘與COPD的鑒別難度

隨著社會(huì)進(jìn)步，經(jīng)濟(jì)水平及醫(yī)療水平的提高，中國(guó)乃至世界人口結(jié)構(gòu)逐漸發(fā)生微妙的變化——人口老齡化現(xiàn)象。支氣管哮喘和COPD的老年患者多以咳嗽、咳痰、胸悶、氣短或者喘息為主要臨床特征，有些病例甚至兩者并存，社會(huì)人口老齡化加劇了支氣管哮喘和COPD鑒別難度。

1.隨著年齡的增長(zhǎng)，身體器官解剖學(xué)變化及生理性退化，引起功能生理性下降，機(jī)體對(duì)疾病的抵抗力明顯下降，成為許多疾病的易發(fā)因素，容易發(fā)生COPD急性加重［21］。

2.先天或遺傳因素的基礎(chǔ)上，外界環(huán)境的刺激(煙霧、粉塵、化學(xué)制劑)、反復(fù)的呼吸道感染，氣道黏膜損傷，氣道組織重構(gòu)，清除能力下降，對(duì)疾病的抗擊能力下降，使在原有過敏性支氣管哮喘基礎(chǔ)上的COPD急性加重，癥狀上更加難以鑒別。

3.老年人多合并有多種疾病，如高血壓、糖尿病、冠心病、腦血管疾病等，機(jī)體免疫力整體較低，一般狀態(tài)差，對(duì)疾病治療的依從性差，這些疾病的存在加重或干擾了呼吸系統(tǒng)疾病的診斷和治療。

支氣管哮喘和COPD二者為不同的疾病，因此準(zhǔn)確的鑒別方法或兼顧治療是解決問題的當(dāng)務(wù)之急［22-24］。

二、支氣管哮喘和COPD發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)的異同

1.COPD與支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制的區(qū)別:支氣管哮喘受環(huán)境因素及遺傳因素雙重影響，其發(fā)病機(jī)制為免疫-炎癥反應(yīng)、神經(jīng)機(jī)制、和氣道高反應(yīng)性及其相互作用，具有間歇性和可逆性。而COPD的發(fā)病機(jī)制則認(rèn)為與病原微生物感染、肺部對(duì)香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的炎癥反應(yīng)有關(guān)，通過氧化應(yīng)激作用對(duì)氣道和肺組織產(chǎn)生破壞作用，為漸進(jìn)性和不完全可逆性疾病［25-29］。

支氣管哮喘發(fā)病急，喘息癥狀較COPD重，但只要快速脫離導(dǎo)致氣道痙攣的過敏源，并及時(shí)應(yīng)用支氣管舒張劑及吸入糖皮質(zhì)激素，癥狀可以迅速、完全緩解。相對(duì)而言，COPD發(fā)作緩慢，感染多為誘發(fā)因素，且為氣道不可逆性呼吸氣流受限，應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑僅僅是緩解癥狀，并不能完全緩解。

2.COPD與支氣管哮喘主要病變部位、氣道重構(gòu)、以及參與重構(gòu)過程的相關(guān)細(xì)胞、細(xì)胞因子的臨床區(qū)別

(1)病變部位:慢性氣道炎癥刺激氣道平滑肌增生，氣道發(fā)生重構(gòu)。COPD病變主要累及小氣道，通常是直徑小于2 mm的細(xì)支氣管，也可進(jìn)一步發(fā)展至肺實(shí)質(zhì)和大氣道。支氣管哮喘則以大氣道病變?yōu)橹?，近年來發(fā)現(xiàn)小氣道與肺泡組織也有輕重不等的炎癥表現(xiàn)［30］。所以在疾病晚期，或急性加重期二者不易鑒別，但高分辨CT可以輔助鑒別。

(2)氣道上皮細(xì)胞:在COPD情況下，氣道上皮細(xì)胞較為完整，以鱗狀化生多見，脫落則少，并伴有增生。相比之下，支氣管哮喘氣道上皮極易脫落，即使在疾病早期也有顯著變化。

(3)肺實(shí)質(zhì):肺氣腫是COPD的特征性病理改變，為終末細(xì)支氣管遠(yuǎn)端氣道永久性破壞性擴(kuò)大，無明顯間質(zhì)纖維化，可有顯著的肺泡損毀，融合，肺大皰形成。上述表現(xiàn)在支氣管哮喘卻不明顯。

(4)炎癥細(xì)胞及炎癥因子:支氣管哮喘主要以嗜酸性粒細(xì)胞及CD4+淋巴細(xì)胞升高，COPD卻表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞及CD8+淋巴細(xì)胞升高。糖皮質(zhì)激素能明顯地抑制支氣管哮喘的嗜酸性炎癥，表現(xiàn)為呼吸道和痰中嗜酸性細(xì)胞消失以及氣道高反應(yīng)的降低。而對(duì)于以中性粒細(xì)胞為主的COPD炎癥介質(zhì)卻沒有明顯抑制作用。減少COPD急性加重期，以抗感染為主，合理使用抗菌藥物能夠迅速改善患者癥狀，減少住院，縮短住院時(shí)間，延緩疾病進(jìn)展［28-29］。因此對(duì)COPD患者不推薦長(zhǎng)期吸入激素治療。

三、輔助檢查在支氣管哮喘和COPD鑒別中的應(yīng)用

1.肺功能測(cè)定:肺功能測(cè)定仍然為臨床中主要鑒別輔助措施［31］。支氣管哮喘發(fā)作時(shí)氣道痙攣，管腔狹窄，加上氣道黏膜分泌物增加，引起通氣功能障礙，而彌散功能無明顯改變，如支氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性、支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性、晝夜PEF≥20%可以診斷為哮喘。

COPD由于慢性炎癥、分泌物的存留造成管腔狹窄或阻塞，加上肺氣腫、肺組織彈性回縮力下降等引起的氣道萎陷等原因?qū)е路瓮夤δ苷系K。COPD患者由于細(xì)支氣管炎及周圍炎癥累及肺小動(dòng)脈，引起血管壁炎癥，管腔狹窄與閉塞，使血流量減小，造成通氣與血流比例的增加;另一方面由于細(xì)支氣管的阻塞和陷閉又使肺泡通氣量減少，造成通氣與血流比例降低，兩種情況均可造成通氣/血流比例失調(diào)，同時(shí)由于肺氣腫造成肺泡壁的破壞，導(dǎo)致毛細(xì)胞血管床的減少，彌散面積減少，所以COPD患者常有彌散功能障礙。吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1/FVC＜70%及FEV1＜80%預(yù)計(jì)值或少數(shù)患者無咳嗽、咳痰癥狀，肺功能FEV1/FVC＜70%而FEV1≥80%預(yù)計(jì)值，排除其他疾病后也可以診斷為COPD。

但是，由于肺功能除了受氣道平滑肌張力和收縮力主要影響因素外，還受環(huán)境生理病理等多種因素的影響，如煙霧粉塵等環(huán)境因素、性別、年齡、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、腰圍等生理因素及血壓、血糖、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、纖維蛋白原、血漿黏附分子等病理因素，甚至受到患者配合力的影響?；谶@些因素，該項(xiàng)檢查僅作為哮喘和COPD的初步篩查輔助檢查。

2.一氧化氮測(cè)定:一氧化氮(nitric oxide，NO)是體內(nèi)的一種信號(hào)分子，能夠穿透細(xì)胞膜并調(diào)節(jié)其功能，介導(dǎo)很多生理和病理過程(如炎癥)。同時(shí)也可以作為機(jī)體內(nèi)重要的內(nèi)源性調(diào)控分子，在不同的生物反應(yīng)中起信使作用。NO在支氣管哮喘患者氣道炎癥刺激下，主要由巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生。大部分支氣管哮喘(嗜酸粒細(xì)胞性)對(duì)激素治療較敏感，治療后呼出氣NO(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)可迅速下降。多項(xiàng)研究表明當(dāng)使用激素治療72 h后行FeNO水平檢測(cè)較前顯著的降低。但對(duì)中性粒細(xì)胞性支氣管哮喘，激素治療反應(yīng)較差。最近的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，對(duì)經(jīng)傳統(tǒng)治療效果不明顯的支氣管哮喘患者通過FeNO測(cè)定，發(fā)現(xiàn)增加激素劑量治療可獲得滿意效果［32-34］。Dupont等［35］對(duì)不能確診的支氣管哮喘患者進(jìn)行FeNO檢測(cè)，結(jié)果表明NO檢測(cè)對(duì)支氣管哮喘診斷的準(zhǔn)確度＞90%。對(duì)于COPD的急性加重期有研究表明，NO也會(huì)輕度升高，主要機(jī)制可能是急性加重期肺內(nèi)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞通過誘導(dǎo)催化L-精氨酸產(chǎn)生NO或氣道產(chǎn)生了嗜酸性粒細(xì)胞。但這種升高僅在急性加重期可有輕度上升，因此在診斷COPD的輔助檢查中意義較小。

該項(xiàng)檢測(cè)具有無創(chuàng)傷、操作簡(jiǎn)便、可重復(fù)性好、對(duì)成人及兒童均適用等優(yōu)點(diǎn)，因此在臨床中被作為重要的支氣管哮喘診斷的輔助檢查。美國(guó)胸科學(xué)會(huì)、歐洲呼吸學(xué)會(huì)已于2005年將NO測(cè)定推薦為哮喘氣道炎癥監(jiān)測(cè)指標(biāo)［36］。

3.脈沖振蕩法:脈沖振蕩法(im-pulseoscillometry，IOS)是在強(qiáng)迫震蕩技術(shù)基礎(chǔ)上對(duì)震蕩下的靜息呼吸進(jìn)行頻譜分析，以此來測(cè)定呼吸阻抗的一項(xiàng)較新的肺功能測(cè)定方法。可用于氣道阻塞性病變的輔助診斷，有研究顯示其判斷支氣管激發(fā)試驗(yàn)的敏感性和特異性較常規(guī)肺功能更好［37-39］。該操作簡(jiǎn)單、用時(shí)短、準(zhǔn)確性高、重復(fù)性好，從而在支氣管哮喘、COPD等氣道疾病的鑒別診斷中應(yīng)用價(jià)值較高。

4.高分辨率斷層掃描CT:通過高分辨率斷層掃描CT(high resolution CT，HRCT)，可以更清楚地了解小氣道的彌漫性改變，尤其對(duì)于過敏性哮喘的協(xié)助診斷具有重要參考價(jià)值［40-41］。

四、誤診的原因以及后果

1.導(dǎo)致誤診的原因

(1)癥狀相似:COPD主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、喘息;支氣管哮喘主要為反復(fù)發(fā)作性喘息，但有些非典型病原菌導(dǎo)致的支氣管哮喘可以表現(xiàn)為長(zhǎng)時(shí)間發(fā)熱、咳嗽、咳痰、喘息癥狀，此時(shí)兩種疾病難于區(qū)分［42］。

(2)體征相似:支氣管哮喘急性發(fā)作期可聞及雙肺散在或彌漫性哮鳴音，以呼氣相為主。COPD急性加重期雙肺可聞及哮鳴音及散在濕羅音。但喘息型COPD和由感染誘發(fā)的支氣管哮喘使鑒別難度加大。

(3)影像學(xué):COPD早期影像學(xué)無明顯改變，隨著疾病的進(jìn)展逐漸表現(xiàn)為慢性支氣管炎與肺氣腫，病變可由小氣道累及到肺實(shí)質(zhì)和大氣道改變。此時(shí)與以大氣道改變?yōu)橹鞯闹夤芟毙园l(fā)作期難以鑒別。

(4)肺功能:支氣管哮喘和COPD均存在不同程度的阻塞性通氣功能障礙，支氣管哮喘為可逆性氣道阻塞性疾病，COPD為不完全可逆性肺通氣功能障礙，但在兩種疾病的急性發(fā)作期單純依靠肺功能很難做出鑒別。

支氣管哮喘和COPD都是由炎癥引起的以氣流受限為特征的疾病。由于其廣泛性及常見的病理生理途徑，在癥狀、體征、影像學(xué)及肺功能的相似，除此之外，有時(shí)兩種疾病合并存在，鑒別難度加大，更容易出現(xiàn)誤診［43-50］。

2.支氣管哮喘被誤診或漏診后果:臨床工作中將喘息為主要表現(xiàn)的支氣管哮喘誤診為COPD，尤其在老年人群中更為常見。當(dāng)支氣管哮喘被誤診為COPD時(shí)，由于得不到恰當(dāng)?shù)闹委?，致使哮喘反?fù)發(fā)作，支氣管呈現(xiàn)慢性炎癥性改變，支氣管平滑肌增生，管壁增厚，支氣管腔內(nèi)形成黏液栓，通氣功能明顯降低。病程愈長(zhǎng)，氣道阻塞的可逆性愈小，氣道重塑愈明顯。以呼氣期為主的通氣功能障礙，最終導(dǎo)致肺泡內(nèi)氣體潴留，逐漸發(fā)展為阻塞性肺氣腫。

支氣管哮喘和COPD經(jīng)常同時(shí)存在，尤其是我國(guó)東北地區(qū)。當(dāng)寒冷季節(jié)來襲時(shí)，除了上呼吸道感染誘發(fā)的COPD急性加重導(dǎo)致喘息外，有些對(duì)冷空氣敏感的支氣管哮喘患者也出現(xiàn)咳喘加重。當(dāng)哮喘被誤診為COPD時(shí)，不僅會(huì)延誤治療的最佳時(shí)機(jī)，更重要的是會(huì)導(dǎo)致氣道發(fā)生不可逆性重構(gòu)改變，容易反復(fù)感染，接踵而來的是患者不僅需要長(zhǎng)期維持治療，且需要高額的醫(yī)療費(fèi)用來緩解并維持癥狀［51-53］，這樣給患者帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［2，50，54］和抗生素的濫用，造成社會(huì)以及醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)資源的損失與浪費(fèi)［1，4，42-50，55-58］。

五、支氣管哮喘和COPD的治療區(qū)別

1.支氣管哮喘的治療:支氣管哮喘治療目的以控制癥狀、維持肺功能盡量接近正常、維持正?；顒?dòng)、預(yù)防急性加重為主。首先，明確導(dǎo)致支氣管哮喘發(fā)作的因素，去除環(huán)境因素，并做好健康教育宣傳。其次，制定合理個(gè)性化方案:①穩(wěn)定期:長(zhǎng)期規(guī)律吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroid，ICS)是目前治療哮喘最有效安全的藥物，其作用包括維護(hù)上皮完整性，抑制杯狀細(xì)胞增生，減少黏液分泌;改善血管通透性，減少炎癥滲出;抑制成熟的嗜酸粒細(xì)胞釋放入血，減緩其氣道內(nèi)聚集，減輕其在氣道黏膜的局部作用。除此之外，還可以應(yīng)用茶堿緩釋片、白三烯調(diào)節(jié)劑以及長(zhǎng)效β2激動(dòng)劑(longacting β2-agonist，LABA)等控制并維持臨床癥狀。②急性發(fā)作期:在穩(wěn)定期控制的基礎(chǔ)上，可以靜脈給予糖皮質(zhì)激素及應(yīng)用短效的β2激動(dòng)劑、抗膽堿藥等迅速緩解癥狀。

2.COPD的治療:由于COPD的不可逆性，因此治療以延緩疾病進(jìn)展為目的。

COPD穩(wěn)定期:主要是在控制吸煙及脫離粉塵環(huán)境的基礎(chǔ)上應(yīng)用支氣管舒張藥物，如抗膽堿藥、β2激動(dòng)劑、茶堿類，雖然不能完全解除氣道阻塞和氣流受限，但是可以減輕患者氣短癥狀。推薦給予長(zhǎng)期家庭氧療，以改善血流動(dòng)力學(xué)和精神狀態(tài)、增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)耐力，提高生活質(zhì)量。

COPD急性加重期:感染是誘發(fā)COPD加重最常見的因素，因此在急性加重期以控制感染為主，合理選擇抗生素的基礎(chǔ)上，并給予控制性氧療(避免二氧化碳潴留導(dǎo)致肺性腦病及酸中毒)、應(yīng)用支氣管舒張藥物，甚至可以短療程聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(FEV1＜50%預(yù)計(jì)值或反復(fù)急性加重的COPD患者，才推薦規(guī)則吸入糖皮質(zhì)激素)控制炎癥，減輕氣道痙攣［59-60］。

二者有相同之處:①都需要使用支氣管擴(kuò)張劑以改善通氣功能，如，茶堿類藥物以其抗炎和免疫調(diào)節(jié)雙重作用，β2激動(dòng)劑可以松弛平滑肌，減輕氣道阻塞，對(duì)哮喘和COPD均有療效。但支氣管舒張劑能使支氣管哮喘患者FEV1升高比COPD顯著，并且多為FEV1升高或與FVC同時(shí)升高。而COPD常為FVC單獨(dú)升高;②目前哮喘指南和COPD的多項(xiàng)研究均推薦聯(lián)合ICS和LABA治療兩種疾病。國(guó)內(nèi)常用的ICS/LABA聯(lián)合藥物主要有布地奈德/福莫特羅(商品名:信必可)和沙美特羅/氟替卡松(商品名:舒利迭)，已被廣泛應(yīng)用于臨床中，但其對(duì)哮喘的效果明顯優(yōu)于COPD［61-62］。

綜上所述，伴隨著工業(yè)化和城市化的進(jìn)步，支氣管哮喘和COPD的發(fā)病呈逐年增加趨勢(shì)。及時(shí)、準(zhǔn)確的診斷，正確教育及積極環(huán)境治理，合理制定個(gè)性化治療方案，減少患者的痛苦，減少藥物劑量，降低藥物副作用，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，控制并降低疾病的發(fā)病率，是我們需要特別關(guān)注的問題，也是我們臨床工作者所面臨的挑戰(zhàn)［63-64］。

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