右美托咪定在老年人術后認知障礙應用的研究進展

萬 利 金立民 崔常雷 金 夢 韓樹海

(吉林大學白求恩第一醫(yī)院麻醉科，吉林 長春 130021)

術后認知功能障礙(POCD)是指手術后出現(xiàn)的記憶能力下降、注意力不能集中等認知功能改變，嚴重者還會出現(xiàn)人格改變和社會行為能力下降。多數(shù)為可逆性損害，持續(xù)數(shù)周到數(shù)月，少數(shù)可轉變?yōu)橛谰眯該p害。老年患者由于體質減退，對手術的耐受能力減低，術后發(fā)生POCD更是增加術后并發(fā)癥的發(fā)病率及死亡率〔1〕。從Bedford于1955年首次發(fā)現(xiàn)并報道了認知功能下降以來，人們發(fā)現(xiàn)POCD的發(fā)病群體主要為老年患者，并且有較高的發(fā)病率。右美托咪定(DEX)是一種新型高效高選擇性的α2-受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，抗交感作用，抑制應激反應，抑制炎癥作用，且不抑制呼吸功能，廣泛應用于麻醉重癥監(jiān)護領域〔2〕。近年來，越來越多的研究表明DEX可改善老年認知功能，降低POCD的發(fā)病率。本文就DEX對老年人POCD應用作一綜述。

1 POCD的研究現(xiàn)狀

目前大量研究顯示POCD的發(fā)生機制雖不清楚，但人們研究發(fā)現(xiàn)病因相關因素主要有高齡、手術創(chuàng)傷、術中病理生理改變、炎癥反應麻醉方法、麻醉藥物等。

1.1 年齡 在眾多病因相關因素中，年齡是POCD的公認危險因素。在Moller等〔3〕對1 218例非心臟手術的老齡患者調查發(fā)現(xiàn)中，術后7 d和術后99 d的POCD發(fā)生率分別為25.8%和9.9%，而同期176例對照組的POCD的發(fā)生率分別為3.4%和2.8% ，具有顯著的統(tǒng)計學差異，他們認為年齡是長期POCD的主要危險因素。Monk等〔4〕用同樣的研究方法對1 064例老年患者調查中也證實了同樣的結論，同時發(fā)現(xiàn)老年組患者(＞60歲)相對于其他組(＜60歲)患者，POCD的不但發(fā)病率高，且恢復較慢，是術后第1年死亡率增加的因素。有研究對各年齡段發(fā)病率進行比較發(fā)現(xiàn)，年齡＞65歲老年患者POCD發(fā)生率是年輕人的2～10倍，年齡＞75歲老年患者POCD發(fā)生率比年齡65～75歲的患者高3倍。推測原因主要是與老年患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能減退有關，老年患者神經(jīng)細胞數(shù)量進行性減少、腦血管硬化、腦血流量減少、腦代謝率下降、腦功能逐漸衰退，這些生理上的退行改變可能更容易導致老年患者發(fā)生POCD〔5〕。

1.2 手術 手術對老年患者的POCD的發(fā)生率有明顯影響。POCD好發(fā)于心臟手術、髓關節(jié)置換等大手術后。有研究顯示體外循環(huán)心臟直視手術后如冠狀動脈搭橋術后，高達80%的病人術后出現(xiàn)POCD，并且持續(xù)數(shù)月〔6〕。而非心臟手術患者中，術后POCD的發(fā)病率和很高，如骨科大手術為13% ～41%，上腹部手術為7% ～17%。手術越大，時間越長，所產(chǎn)生的創(chuàng)傷應激及炎癥反應也越大，術后POCD發(fā)生率也越高。

手術造成的炎癥反應也是引起POCD的重要因素。臨床研究顯示，髖關節(jié)骨折患者術后1 w內外周血腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-1β、IL-6等炎性因子在均存在不同程度的升高，術后48～60 h達到峰值，同時發(fā)現(xiàn)較高的IL-6水平與認知功能受損相關〔7〕。老年患者冠狀動脈術后血IL-6和C反應蛋白(CRP)濃度的升高與1 w和3個月的認知功能受損相關〔8〕。在Sparkman等〔9〕研究中發(fā)現(xiàn)，血中IL-6水平和海馬中的IL-6轉錄也是增加的，并且IL-6已被證明可促進IL-1β介導的炎癥反應，導致海馬依賴性的記憶障礙。而越來越多的研究顯示炎癥反應尤其是與認知相關的海馬炎癥與POCD密切相關。實驗顯示經(jīng)歷較小手術的老齡小鼠海馬部位IL-1β的表達增強，并與認知功能下降相關。Cibelli等〔10〕在研究 IL-1β對老鼠POCD作用中，發(fā)現(xiàn)手術可引起海馬的記憶障礙，與神經(jīng)小膠質細胞增生及其與IL-1β在海馬的復制和表達有關。Barrientos等〔11〕研究顯示海馬依賴性的記憶障礙與術后1 d和4 d的海馬IL-1β升高相關，并且腦池內給予IL-1受體拮抗劑，則可降低大鼠的POCD的發(fā)生率。臨床上給予氟比洛芬酯通過抑制炎癥反應，降低了老年患者術后早期促炎細胞因子ILIβ、IL-6和 TNF-α 的釋放，降低 POCD 的發(fā)生率〔12〕。

1.3 麻醉

1.3.1 麻醉類型 對于麻醉方法與POCD的相關性，曾有人認為全麻POCD發(fā)生率要高于椎管內麻醉和局麻患者，然而，近年來，越來越的研究趨向于麻醉方法與POCD的相關性較小。Rasmussen等〔13〕對438例老年患者研究顯示，全麻組與局麻組術后1 w發(fā)病率為19.7%和12.5%，然而術后3個月POCD的發(fā)病率為14.3%和13.9%，結果顯示局麻可能降低術后早期的POCD的發(fā)病率，然而對于長期(＞3個月)的POCD的發(fā)生率影響來講，局麻和全麻沒有差別。潘麗峰等〔14〕研究對比發(fā)現(xiàn)接受腹部手術的老年患者中，全麻組和全麻-硬膜外組之間術后1 w POCD的發(fā)病率無統(tǒng)計學意義，認為術后早期的POCD與麻醉方法無相關性。而Wu等〔15〕通過對Pub Med數(shù)據(jù)庫的文獻進行的META分析顯示與全麻相比，椎管內麻醉并不能降低老年患者的POCD的發(fā)病率。

1.3.2 麻醉藥 苯二氮艸卓類藥物通過激動網(wǎng)狀系統(tǒng)和邊緣系統(tǒng)突觸后膜上的GABA受體，發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，并可產(chǎn)生順行性遺忘作用。術前應用苯二氮艸卓類藥物與POCD的關系，國際POCD研究小組進行研究發(fā)現(xiàn)老年患者應用苯二氮艸卓類不增加POCD的發(fā)生率。研究顯示吸入性麻醉藥會影響老年患者認知功能，Culley等〔16〕發(fā)現(xiàn)大鼠吸入異氟烷后，老年大鼠的記憶障礙可持續(xù)數(shù)周。Jevtovic等〔17〕研究顯示咪達唑侖與異氟烷聯(lián)合使用會造成幼年大鼠大腦部分區(qū)域神經(jīng)細胞的凋亡，從而產(chǎn)生海馬區(qū)域記憶認知功能障礙。最近有研究〔18〕顯示，異氟烷通過抑制海馬區(qū)α4β2亞型乙酰膽堿受體來抑制長時程記憶(LTP)，推測這是異氟烷對認知功能障礙的機制之一。有研究顯示DEX可以抑制異氟烷誘導的新生鼠的海馬區(qū)神經(jīng)元凋亡，減輕異氟烷可能導致的長期記憶障礙〔19〕。

2 DEX在老人年POCD保護作用

2.1 DEX在POCD中作用 DEX是一種新的腎上腺素受體α2高選擇性的激動劑，主要激動α2受體后GABAA抑制突觸前去甲腎上腺素的釋放，降低突觸后膜的興奮性，來發(fā)揮其鎮(zhèn)靜，鎮(zhèn)痛，抑制交感神經(jīng)活性，抗焦慮等藥理學作用，還能夠維持血流動力學穩(wěn)定，同時減少手術麻醉藥的用量，減弱呼吸抑制的特點。近些年有研究表明DEX可以明顯改善麻醉手術后患者認知功能障礙的發(fā)生，降低POCD的發(fā)生率。方梅等〔20〕在對60例老年全髖置換術患者研究中，通過與對照組的比較，發(fā)現(xiàn)術中，術中分別持續(xù)泵注DEX托咪啶可明顯改善患者術后的認知功能，降低術后早期POCD的發(fā)生率。Chen等〔21〕在老年患者腹腔鏡膽囊切除術中也證實了DEX能改善術后認知功能，其機制尚不清楚。研究者推測這與DEX抑制應激反應，抑制炎癥反應，保護腦組織有關。

2.2 可能作用機制

2.2.1 抑制應激反應 在手術中，手術創(chuàng)傷，麻醉等常常引起機體的應激反應，主要表現(xiàn)為一系列神經(jīng)內分泌反應，其中主要是交感-腎上腺髓質系統(tǒng)興奮引起兒茶酚胺大量釋放和下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統(tǒng)分泌的促腎上腺皮質激素、腎上腺糖皮質激素釋放使體內的皮質醇濃度升高。研究顯示POCD與皮質醇濃度密切相關。Rasmussen等〔22〕研究顯示術后皮質醇濃度升高與POCD密切相關，Ji等〔23〕也證實術后血皮質醇濃度升高與POCD密切相關。在認知功能中，海馬細胞起著重要的作用，而之前有人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)皮質醇對大腦海馬細胞會產(chǎn)生可逆性的損害，而長期皮質醇升高則會導致海馬細胞永久性損害。所以抑制術中應激反應，降低皮質醇的分泌則有益于降低老年患者的POCD的發(fā)生。而DEX為α2受體激動劑，DEX可激動交感神經(jīng)末梢的突觸前α2受體并抑制NE的釋放。大量研究〔24～26〕顯示術前給予DEX可以抑制手術中的應激反應，抑制交感-腎上腺素軸反應降低血皮質醇濃度升高，使血皮質醇的濃度處于相對穩(wěn)定的水平，這可能是DEX降低POCD的發(fā)生的作用機制之一。

2.2.2 抑制炎癥反應 POCD的致病機制雖然不清楚，但最近有人提出了炎癥反應學說，推測炎癥是POCD發(fā)生的主要機制之一。他們認為手術、麻醉的因素引發(fā)機體的無菌炎癥，大量產(chǎn)生的炎癥因子如TNF-α，IL-1，IL-6等，這些炎癥因子，可直接或間接透過血腦屏障，促進細胞膜通透性導致水腫，干擾神經(jīng)系統(tǒng)，影響突觸連接的功能，同時這些炎癥因子也可激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質細胞，后者也分泌炎癥細胞因子、活性氧、興奮性類毒素、趨化因子和神經(jīng)毒素，加重炎癥反應，抑制海馬區(qū)的神經(jīng)元的功能，產(chǎn)生認知功能障礙。

大量研究顯示DEX可抑制炎癥反應。Kawasaki等〔27〕在體外培養(yǎng)人全血細胞實驗中，證實DEX可以抑制脂多糖(LPS)誘導的促炎因子的產(chǎn)生。實驗中DEX抑制了TNF-α、IL-6、IL-8、高遷移率族蛋白(HMGB-1)生成。作者推測DEX通過腎上腺α-2受體途徑和抑制核因子κB的激活作用產(chǎn)生抑制促炎介質生成作用。而Peng等〔28〕體外培養(yǎng)的小膠質細胞時，給予10 μg/kg以及100 μg/kg時DEX會對小膠質細胞的激活以及炎癥因子的釋放產(chǎn)生抑制作用。

在炎癥反應中，HMGB-1作為細胞釋放的潛在性損傷關聯(lián)分子模式(DAMP)，常常會觸發(fā)TLR-4的表達，介導細胞炎癥反應。HMGB-1與TLR-4結合后激活細胞的促炎因子TNF-α和IL-1β的合成。Vacas等〔29〕研究顯示HMGB-1同樣可以激活循環(huán)中的巨噬細胞，并且趨化作用到腦組織中，產(chǎn)生海馬炎癥反應，造成大鼠術后POCD。最近，Wang等〔30〕研究顯示參與老年大鼠的POCD的發(fā)病機制的海馬區(qū)小膠質細胞是通過TLR4途徑激活的，活化后的小膠質細胞增加了促炎因子TNF-α、IL-1β的表達。Gu等〔31〕研究顯示右美在腎缺血再灌注損傷中可抑制TLR-4介導的炎癥反應。在實驗中證明了DEX可降低缺血組織的HMGB-1水平，抑制缺血組織細胞的TLR-4受體的表達，進而減輕炎癥造成的組織損傷。Chang等〔32〕在體外培養(yǎng)的巨噬細胞中，給予DEX可抑制脂多糖誘導巨噬細胞活化，同時抑制巨噬細胞的HMGB-1的表達及HMGB-1從細胞核轉運到胞質中，抑制了炎癥反應的發(fā)生。所以推測DEX可能是抑制機體外周炎癥反應及中樞海馬區(qū)炎癥反應，降低POCD的發(fā)生率。

臨床研究上，劉海林等〔33〕在麻醉誘導前，DEX組經(jīng)10 min靜脈輸注 DEX 托咪定1 μg/kg，隨后以0.4 μg/kg的速率輸注至術畢，測定血清TNF-α、IL-6和IL-8濃度，發(fā)現(xiàn)DEX可以減輕圍術期的炎癥反應，有研究表明，體外循環(huán)下冠狀動脈旁路移植術患者發(fā)生POCD，與體外循環(huán)及心肌缺血/再灌注誘發(fā)的炎性反應有關。由此推測，這可能是DEX有益于減輕POCD的機制之一。章玲賓等〔34〕研究顯示DEX在顱腦手術患者圍術期可以抑制IL-6、IL-8的生成，促進IL-10的生成，說明DEX具有調節(jié)炎癥反應，減輕圍術期中的腦損傷的作用。而方梅等〔35〕臨床研究證明采用DXE進行術中鎮(zhèn)靜組老年患者中，其鎮(zhèn)靜作用良好，術后神經(jīng)精神測試評分下降少，術后1 h IL-1β、IL-6、TNF-α水平基本恢復到術前，POCD發(fā)生率小于對照組，這證實了DEX促進了抗炎細胞因子的激活，使機體產(chǎn)生適度的免疫應答，減少了神經(jīng)元的炎癥反應，從而對POCD的發(fā)生起到一定的干預作用。

2.2.3 其他 李愛梅等〔36〕研究顯示術中持續(xù)泵注DEX可提高老年患者的術后早期MMSE評分，降低POCD的發(fā)生率。作者推測可能與降低血中S100β、膠質纖維酸性蛋白(GFAP)及神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)濃度有關。

綜上所述，在老年患者POCD發(fā)病率較高的醫(yī)療環(huán)境中，DEX抑制術中應激反應，抑制炎癥反應，降低老年患者POCD發(fā)病率。但其作用機制仍需研究，缺乏大規(guī)模研究DEX的臨床治療最佳劑量。

1 Bekker AY，Weeks EJ.Cognitive function after anaesthesia in the elderly〔J〕.Best Pract Res Clin Anaesthesiol，2003;17(2):259-72.

2 李 民，張利萍，吳新民.DEX托咪啶在臨床麻醉中應用的研究進展〔J〕.中國臨床藥理學雜志，2007;23(6):466-70.

3 Moller JT，Cluitmans P，Rasmussen LS，et al.Long-term postoperative cognitive dysfunction in the elderly ISPOCD1 study.ISPOCD investigators.International Study of Post-Operative Cognitive Dysfunction〔J〕.Lancet，1998;351(9):857-61.

4 Monk TG，Weldon BC，Garvan CW，et al.Predictors of cognitive dysfunction after major noncardiac surgery〔J〕.Anesthesiology，2008;108(1):18-30.

5 張 靜，田 鳴.老年患者術后認知功能障礙病理生理機制的研究進展〔J〕.國際麻醉與復蘇學雜志，2011;32(1):78-81.

6 Newman MF，Kirchner JL，Phillips-Bute B，et al.Longitudinal assessment of neurocognitive function after coronary-artery bypass surgery〔J〕.N Engl J Med，2001;344(6):395-402.

7 Beloosesky Y，Hendel D，Weiss A，et al.Cytokines and C-reactive protein production in hip-fracture-operated elderly patients〔J〕.J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2007;62(4):420-6.

8 Hudetz JA，Gandhi SD，Iqbal Z，et al.Elevated postoperative inflammatory biomarkers are associated with short-and medium-term cognitive dysfunction after coronary artery surgery〔J〕.Anesthesiology，2011;25(1):1-9.

9 Sparkman NL，Buchanan JB，Heyen JR，et al.Interleukin-6 facilitates lipopolysaccharide-induced disruption in working memory and expression of other proinflammatory cytokines in hippocampal neuronal cell layers〔J〕.J Neurosci，2006;26(42):10709-16.

10 Cibelli M，F(xiàn)idalgo AR，Terrando N，et al.Role of interleukin-1beta in postoperative cognitive dysfunction〔J〕.Ann Neurol，2010;68(3):360-8.

11 Barrientos RM，Hein AM，F(xiàn)rank MG，et al.Intracisternal interleukin-1 receptor antagonist prevents postoperative cognitive decline and neuroinflammatory response in aged rats〔J〕.J Neurosci，2012;32(42):14641-8.

12 闞智勇，胡 俊，王 飛.氟比洛芬酯對老年男性患者術后認知功能與炎性細胞因子的影響〔J〕.實用醫(yī)院臨床雜志，2012;9(2):81-3.

13 Rasmussen LS，Johson T，Kuipers HM，et al.Does anesthesia cause postoperative cognitive dysfunction〔J〕.Acta Anaesthesiol Scand，2003;47(3):260-6.

14 潘麗峰，王東信，李 軍.不同麻醉和鎮(zhèn)痛方法對老年患者非心臟手術后早期認知功能的影響〔J〕.北京大學學報，2006;38(5):510-4.

15 Wu CL，Hsu W，Richman JM，et al.Postoperative cognitive function as an outcome of regional anesthesia and analgesia〔J〕.Reg Anesth Pain Med，2004;29(3):257-68.

16 Culley DJ，Xie Z，Crosby G.General anesthetic-induced neurotoxicity:an emerging problem for the young and old〔J〕.Curr Opin Anaesthesiol，2007;20(5):408.

17 Jevtovic-Todorovic V，Hartman RE，Izumi Y，et al.Early exposure to common anesthetic agents causes widespread neurodegeneration in the developing rat brain and persistent learning deficits〔J〕.J Neurosci，2003;23(3):876-82.

18 Piao MH，Liu Y，Wang YS，et al.Volatile anesthetic isoflurane inhibits LTP induction of hippocampal CA1 neurons through α4β2 nAChR subtype-mediated mechanisms〔J〕.Ann Fr Anesth Reanim，2013;32(10):e135-4.

19 Sanders RD，Xu J，Shu Y，et al.Dexmedetomidine attenuates isofluraneinduced neurocognitive impairment in neonatal rats〔J〕.Anesthesiology，2009;110(5):1077-85.

20 方 梅，努爾波拉提·加列力汗，禚海成，等.DEX托咪定對老年患者全髖關節(jié)置換術后早期認知功能的影響〔J〕.臨床麻醉學雜志，2012;28(12):1175-7.

21 Chen J，Yan J，Han X.Dexmedetomidine may benefit cognitive function after laparoscopic cholecystectomy in elderly patients〔J〕.Exp Ther Med，2013;5(2):489-94.

22 Rasmussen LS，O'Brien JT，Silverstein JH，et al.Is peri-operative cortisol secretion related to post-operative cognitive dysfunction〔J〕.Acta Anaesthesiol Scand，2005;49(9):1225-31.

23 Ji MH，Shen JC，Gao R，et al.Early postoperative cognitive dysfunction is associated with higher cortisol levels in aged patients following hip fracture surgery〔J〕.J Anesth，2013;116(5):533-7.

24 徐偉民，劉國慶.鹽酸DEX托咪定超前鎮(zhèn)靜對腹腔鏡膽囊切除術老年患者應激反應的影響〔J〕.2013;33(2):309-12.

25 馬立剛，王哲銀.DEX托咪定對腹腔鏡子宮切除術患者循環(huán)及應激反應的影響〔J〕.廣東醫(yī)學，2011;32(4):489-91.

26 章玲賓，樊理華，盧向紅，等.DEX托咪定對高血壓全麻患者圍拔管期應激反應的影響〔J〕.中國臨床藥理學與治療學，2011;16(11):1288-91.

27 Kawasaki T，Kawasaki C，Ueki M，et al.Dexmedetomidine suppresses proinflammatory mediator production in human whole blood in vitro〔J〕.J Trauma Acute Care Surg，2013;74(5):1370-5.

28 Peng M，Wang YL，Wang CY，et al.Dexmedetomidine attenuates lipopolysaccharide-induced proinflammatory response in primary microglia〔J〕.J Surg Res，2013;179(1):e219-25.

29 Vacas S，Degos V，Tracey KJ，et al.High-mobility Group Box 1 Protein Initiates Postoperative Cognitive Decline by Engaging Bone Marrow-derived Macrophages〔J〕.Anesthesiology，2013;175(8):1227-30.

30 Wang Y，He H，Li D，et al.The role of the TLR4 signaling pathway in cognitive deficits following surgery in aged rats〔J〕.Mol Med Rep，2013;7(4):1137-42.

31 Gu J，Sun P，Zhao H，et al.Dexmedetomidine provides renoprotection against ischemia-reperfusion injury in mice〔J〕.Crit Care，2011;15(3):R153.

32 Chang Y，Huang X，Liu Z，et al.Dexmedetomidine inhibits the secretion of high mobility group box 1 from lipopolysaccharide-activated macrophages in vitro〔J〕.J Surg Res，2013;181(2):308-14.

33 劉海林，錢燕寧.DEX托咪定對心臟瓣膜置換術患者圍術期炎性反應的影響〔J〕.中國應用生理學雜志，2013;29(4):316-7.

34 章玲賓，劉子貴，樊理華，等.DEX托咪定對顱腦手術患者圍手術期炎性細胞因子的影響〔J〕.中華醫(yī)院感染學雜志，2012;22(13):2752-4.

35 方 梅，黃小冬，禚海成，等.DEX托咪定對老年髖關節(jié)手術患者早期認知功能和炎癥因子的影響〔J〕.放射免疫學雜志，2012;25(5):548-1.

36 李愛梅，石翊颯，高瑞萍，等.不同劑量DEX托咪定對腦膜瘤切除術患者術后認知功能的影響〔J〕.臨床麻醉學雜志，2013;29(7):665-8.