癲癇撤藥相關(guān)問題

李維周東

癲癇（epilepsy）是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，全球約7000萬癲癇患者，且每年有50.4/10萬的新發(fā)病例[1]。癲癇給人們帶來嚴(yán)重的生理、心理及社會(huì)負(fù)擔(dān)。值得欣慰的是，約三分之二的癲癇患者通過合理的藥物治療，可以得到有效的發(fā)作控制[2]。對(duì)于長(zhǎng)期藥物控制無發(fā)作的癲癇患者，能否撤除抗癲癇藥物（antiepileptic drug,AED），撤藥相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)、危險(xiǎn)因素、時(shí)機(jī)及方法、再發(fā)的處理等問題都存在著爭(zhēng)議，本文就此總結(jié)了近二十多年來國(guó)內(nèi)外研究取得的進(jìn)展，希望對(duì)臨床工作有所幫助。

1 能否撤藥？

癲癇患者撤藥前的首要擔(dān)心，無疑是撤藥后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。近年來有很多高質(zhì)量的撤藥研究，讓我們對(duì)癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有了大致的認(rèn)識(shí)。1991年由英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)（Medical Research Council,MRC）發(fā)起的目前為止規(guī)模最大的癲癇撤藥研究，共納入1013名2年以上無發(fā)作的癲癇患者，比較繼續(xù)治療和6個(gè)月緩慢撤藥的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果，撤藥的確增加了最初1～2年的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（撤藥組41%vs繼續(xù)治療組22%），但2年以后兩組的復(fù)發(fā)率幾乎一致[3]。1994年的一篇meta分析得出撤藥后1年的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為25%，2年的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為29%[4]。美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)(American Academy of Neurology,AAN)1996年制定的癲癇撤藥指南顯示，兒童平均復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為 31.2%，而成人為 39.4%[5]。一項(xiàng)前瞻性兒童隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：6個(gè)月無發(fā)作即撤除抗癲癇藥物的復(fù)發(fā)率為55%，而12個(gè)月無發(fā)作撤藥的為49%[6]。另一項(xiàng)研究顯示，相較撤藥組有50%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，繼續(xù)服藥組的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)僅為28%，撤藥組的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是繼續(xù)服藥組的2.9倍[7]。2006年針對(duì)4年以上無發(fā)作的成人撤藥研究甚至得出52%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[8]。2008年，Lossius等發(fā)表的第一個(gè)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照成人癲癇撤藥研究表明，12個(gè)月隨訪期末，撤藥組15%復(fù)發(fā)，繼續(xù)治療組7%復(fù)發(fā)，進(jìn)一步延長(zhǎng)隨訪至41個(gè)月，27%的撤藥患者復(fù)發(fā)[9]。總之，鑒于研究方法及納入人群的不同，國(guó)內(nèi)外報(bào)道的癲癇撤藥復(fù)發(fā)率在12%～66%[10]。雖然撤藥的確可能增加早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但是，目前為止，并無證據(jù)顯示持續(xù)藥物治療可以保證不復(fù)發(fā)。

除了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，癲癇患者撤藥前還存在著其他的風(fēng)險(xiǎn)考慮：①撤藥后有無轉(zhuǎn)變成難治性癲癇的風(fēng)險(xiǎn)?研究[11]發(fā)現(xiàn)：5年隨訪期內(nèi)，僅29%的兒童癲癇患者撤藥后復(fù)發(fā)，且恢復(fù)治療后97%再次獲得發(fā)作控制，繼續(xù)長(zhǎng)達(dá)20年的隨訪結(jié)果顯示，不到1%的撤藥患者發(fā)展成為難治性癲癇。如此低的風(fēng)險(xiǎn)似乎不應(yīng)影響撤藥決定，但這種可能性還是應(yīng)該告知患者。②癲癇相關(guān)死亡是另一個(gè)值得關(guān)注的話題。研究[12]表明發(fā)作相關(guān)的死亡率是非常低的，而且沒有證據(jù)顯示撤藥會(huì)增加死亡率。似乎這也不應(yīng)該納入撤藥前的風(fēng)險(xiǎn)考慮。③負(fù)面的心理?yè)?dān)憂是更為常見的影響因素。長(zhǎng)期控制無發(fā)作的癲癇患者反而更加擔(dān)心復(fù)發(fā)對(duì)其駕駛資格、職業(yè)生涯，甚至家庭生活的毀滅性打擊。

當(dāng)然，撤藥也會(huì)給患者帶來很多益處：①改善不良反應(yīng)。長(zhǎng)期服用AED會(huì)給大部分患者帶來不良影響[13]。所有AED，或多或少，都會(huì)引起諸如頭暈、困倦、疲勞、注意力不集中等癥狀[14]。一些藥物還會(huì)引起齒齦增生、肝功能異常、電解質(zhì)紊亂、代謝綜合征等。甚至還時(shí)有抗癲癇藥物致死性副作用的報(bào)道[15]。如果能夠撤藥，這些藥物相關(guān)的不良反應(yīng)大都能隨之消失。②改善認(rèn)知功能和神經(jīng)心理學(xué)癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，撤藥后的社會(huì)心理學(xué)收益是“相當(dāng)大的”[16]，而且患者的抑郁和激惹癥狀也有所改善[17]。③消除病恥感。每日服藥會(huì)不斷強(qiáng)化患者的病恥感，嚴(yán)重影響其社會(huì)功能。④減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在經(jīng)濟(jì)尚不發(fā)達(dá)、醫(yī)保制度還不完善的中國(guó)，大部分癲癇患者只能獨(dú)自承擔(dān)長(zhǎng)期服藥的巨額費(fèi)用。一旦能夠撤藥，無疑減輕了患者乃至其整個(gè)家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

總之，長(zhǎng)期控制無發(fā)作的癲癇患者，能否撤除抗癲癇藥物，還需要充分權(quán)衡撤藥利弊，個(gè)體化考慮復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及社會(huì)情感等多方面因素后，最終由患者自己決定。

2 如何撤藥？

一旦撤藥被考慮，撤藥時(shí)機(jī)與方法的把握就顯得尤為重要。不幸的是，目前并沒有如何撤藥方面的明確共識(shí)。

2.1 撤藥的時(shí)機(jī) 針對(duì)兒童，Berg認(rèn)為撤藥前需要完全無發(fā)作1到2年[4]，但也有學(xué)者認(rèn)為至少2年才更合理[10,12]。針對(duì)成人，AAN建議的撤藥前無發(fā)作期為2到5年[5]，Cam-field等則建議至少4年[12]，也有研究發(fā)現(xiàn)2年和4年的預(yù)后類似[18]。值得注意的是，現(xiàn)有的成人研究大多是不嚴(yán)格的回顧性研究，因此結(jié)果是不夠準(zhǔn)確的。目前較為一致的觀點(diǎn)是：兒童2年、成人2～5年無癲癇臨床發(fā)作，就可以考慮撤除AED[5,10,12,19]。

2.2 撤藥的方法 眾所周知，突然停藥是不合適的，因?yàn)檫@可能引起癲癇發(fā)作甚至持續(xù)狀態(tài)。但怎樣撤藥方法更為合理，相對(duì)較少的研究關(guān)注這一問題。

國(guó)外報(bào)道的兒童撤藥期為4周至1年[10]。研究顯示：6周或9個(gè)月的減量期對(duì)復(fù)發(fā)影響不大[20]，1個(gè)月和6個(gè)月比較也沒有區(qū)別[21]。似乎兒童撤藥速度不太影響復(fù)發(fā)。有學(xué)者曾試圖明確成人癲癇的撤藥速度，卻沒能找到符合要求的成人研究。鑒于復(fù)發(fā)大多發(fā)生在撤藥最初的6個(gè)月[4]，目前傾向于跨越這段最危險(xiǎn)時(shí)期，即緩慢撤藥達(dá)半年以上，而且對(duì)于服用多種AED的患者，應(yīng)逐一減量停藥,即減完一種再減另一種[19]。

對(duì)于具體的撤藥方案，如多久減一次，每次減量多少，目前也無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，大多取決于醫(yī)生的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)。MRC建議每4周減量一次，每次減少劑量建議苯巴比妥30mg、苯妥英50mg、卡馬西平100mg、丙戊酸200mg[3]。也有研究采取每?jī)蓚€(gè)月減少1/6的劑量[8]。

總之，關(guān)于撤藥方法，至今沒有統(tǒng)一的規(guī)定，而且畢竟大家臨床上有自己的經(jīng)驗(yàn)把握，只要本著緩慢撤藥的宗旨，具體如何操作，似乎也不需要強(qiáng)行規(guī)定。

3 影響撤藥后復(fù)發(fā)的因素

研究發(fā)現(xiàn)許多可能影響撤藥后復(fù)發(fā)的因素，如癥狀性癲癇[19，22]，局灶性癲癇[4,7,22]，多種發(fā)作類型[5,7]，頻繁的癲癇發(fā)作[7]，初始AED治療反應(yīng)差[3,13,20]，服用多種抗癲癇藥物[3]，伴有精神發(fā)育遲滯[4,5,7,13,18,20,22]等。擁有這些臨床特點(diǎn)的患者可能有著更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但也并非意味著不能撤藥，只是撤藥前要與患者仔細(xì)溝通，分析利弊，撤藥時(shí)小心謹(jǐn)慎、嚴(yán)密觀察等。

關(guān)于腦電圖的預(yù)測(cè)意義，存在著一些爭(zhēng)論。研究顯示[3,4,5,7,17]：撤藥時(shí)異常的腦電圖可能預(yù)示著更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為撤藥前必須進(jìn)行腦電圖檢查，無癲癇波才能停藥。也有學(xué)者認(rèn)為,撤藥時(shí)正常的腦電圖可能是AED抑制了腦電活動(dòng),不能用來預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)，需要在撤藥過程中定期監(jiān)測(cè)，撤藥過程中逐漸出現(xiàn)的腦電圖異常才預(yù)示著復(fù)發(fā)[4,7,9,19,20]。關(guān)于視頻腦電圖是否擁有更大的預(yù)測(cè)意義還沒有系統(tǒng)的研究。因此，撤藥前的腦電圖檢查以及撤藥過程中的定期監(jiān)測(cè)仍然顯得非常重要。此外，兒童癲癇綜合征似乎也起著重要的預(yù)示作用。青少年肌陣攣性癲癇（juvenile myoclonic epilepsy,JME）、Lennox-Gastaut綜合征等，都被認(rèn)為與高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，針對(duì)這些癲癇綜合征的患者，即使經(jīng)歷長(zhǎng)期的發(fā)作控制，也是不建議撤藥的[12]。

當(dāng)然，撤藥過程中還應(yīng)盡量避免熬夜、飲酒、疲勞、發(fā)熱等誘因，杜絕不必要的有誘因的發(fā)作。

4 撤藥后再發(fā)的處理

關(guān)于癲癇撤藥再發(fā)的處理，大多數(shù)學(xué)者支持恢復(fù)用藥。有研究[23]顯示：64%～91%的再發(fā)患者恢復(fù)服藥后可以再次控制發(fā)作，而且大多數(shù)發(fā)作再控制發(fā)生在恢復(fù)服藥后1年，甚至半年以內(nèi)，且無論再次發(fā)作的類型，之前服用的AED大多療效良好。但對(duì)于繼續(xù)服藥的時(shí)長(zhǎng)，能否再次撤藥等問題，目前國(guó)際上仍無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

但是，是否一次再發(fā)就意味著復(fù)發(fā)、就必須恢復(fù)治療？有學(xué)者認(rèn)為，停藥后一次發(fā)作不算復(fù)發(fā)，也不必藥物治療[24]。也有學(xué)者認(rèn)為復(fù)發(fā)是有計(jì)劃的撤藥過程中或停藥以后出現(xiàn)的反復(fù)的癲癇發(fā)作，而一次發(fā)作，特別是直接由撤藥引起的或是有誘因的發(fā)作，不應(yīng)被定義為復(fù)發(fā)，也不需恢復(fù)服藥[25]。一項(xiàng)隨訪長(zhǎng)達(dá)32年的兒童癲癇撤藥再發(fā)預(yù)后研究表明：相較恢復(fù)服藥組8例中僅2例獲得5年終點(diǎn)緩解，不恢復(fù)服藥組25例中就有24例獲得5年終點(diǎn)緩解[25]。似乎恢復(fù)服藥與否與癲癇長(zhǎng)期預(yù)后關(guān)系不大。

5 小結(jié)與展望

長(zhǎng)期控制無發(fā)作的癲癇患者能否撤除AED，仍然存在爭(zhēng)論?，F(xiàn)有研究顯示，撤藥的確可能增加早期的癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但沒有證據(jù)表明繼續(xù)服藥就可以保證不再發(fā)作，而且長(zhǎng)期服藥會(huì)給患者帶來很多不良影響。目前較為一致的觀點(diǎn)是，兒童2年、成人2～5年無癲癇臨床發(fā)作，在個(gè)體化考慮復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及社會(huì)情感等多方面因素后，可以考慮撤除抗癲癇藥物。但撤藥應(yīng)該逐量逐一進(jìn)行，規(guī)律減少AED使用劑量，減完一種AED再減另一種，且最好持續(xù)半年以上。撤藥過程中及停藥以后均應(yīng)避免發(fā)作誘因。如果撤藥過程中或停藥以后再次出現(xiàn)癲癇發(fā)作，無論發(fā)作類型，恢復(fù)之前的藥物大多能再次控制發(fā)作。但撤藥后偶然的一次發(fā)作，特別是有明確誘因的發(fā)作，似乎可以暫時(shí)觀察。當(dāng)然，目前大多數(shù)撤藥研究都存在缺陷，如：觀察性、回顧性、缺乏對(duì)照、單中心、小樣本、隨訪時(shí)間短、選擇性偏倚等，這無疑增加了臨床醫(yī)生評(píng)估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及判斷撤藥預(yù)后的困難。而且針對(duì)撤藥發(fā)作與復(fù)發(fā)的區(qū)分，再發(fā)后藥物的選擇，以及恢復(fù)用藥的時(shí)機(jī)、時(shí)長(zhǎng)等，相關(guān)研究少之又少。未來還需要更多大樣本、多中心、長(zhǎng)期隨訪的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)估出更為明確的撤藥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及預(yù)后因素，以及制定出更為統(tǒng)一的撤藥及復(fù)發(fā)管理指南等，更好的指導(dǎo)臨床工作、造福患者。

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