蜂王漿對(duì)肝損傷的保護(hù)作用的研究進(jìn)展

王金勝 龔 雁 方文富

（福建農(nóng)林大學(xué)蜂學(xué)學(xué)院，福州金山 350002）

1 肝損傷及其研究進(jìn)展

1.1 化學(xué)性肝損傷動(dòng)物模型的研究

目前，國(guó)內(nèi)外所應(yīng)用的急性肝損傷動(dòng)物模型主要是采用生物性、免疫性和化學(xué)性等方法。生物學(xué)方法不僅對(duì)實(shí)驗(yàn)條件要求高而且費(fèi)用昂貴，因此，大大限制了它的應(yīng)用。而免疫性肝損傷中最為常見(jiàn)的是刀豆蛋白A所致肝損傷以及卡介苗和脂多糖肝損傷模型[1]。在化學(xué)方法中CCl4、酒精是目前廣泛使用的動(dòng)物肝損傷模型的誘導(dǎo)劑。而且應(yīng)用CC14及酒精復(fù)制化學(xué)性肝損傷動(dòng)物模型要求的條件較低，技術(shù)易于掌握，可靠性強(qiáng)，重復(fù)性好。

1.1.1 四氯化碳（Carbon tetrachloride4，CCl4）肝損傷模型

CCl4是常用的化學(xué)性肝損傷誘導(dǎo)劑，通過(guò)細(xì)胞色素P450起作用，在肝細(xì)胞內(nèi)形成活性的三氯甲基自由基團(tuán)（CCl3·），當(dāng)有氧存在時(shí)，會(huì)進(jìn)一步氧化形成高活性的三氯甲基過(guò)氧化自由基（CCl3O2·），從而誘發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化，損害肝細(xì)胞的細(xì)胞膜，使內(nèi)源性轉(zhuǎn)氨酶釋放到細(xì)胞外，導(dǎo)致血清中的轉(zhuǎn)氨酶活性顯著升高，而且伴隨著細(xì)胞因子和氧自由基的釋放[2]；同時(shí)，激活Kupffer細(xì)胞及中性粒細(xì)胞，影響肝細(xì)胞的DNA合成和分裂，引起急性肝損傷[3]。

1.1.2 酒精性肝損傷模型

目前，酒精性肝損傷是最普遍的，它的機(jī)理主要為：當(dāng)機(jī)體大量攝入酒精后，在乙醇脫氫酶的催化下生成乙酸和乙酸鹽，阻礙了三羧酸循環(huán)以及減弱了脂肪酸氧化，增加了甘油三脂的合成，使脂蛋白合成和分泌受到了阻礙，同時(shí)脂肪產(chǎn)量增加，進(jìn)而影響了脂肪代謝，致使脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)沉積；同時(shí)乙醇能激活氧分子，生成的氧自由基導(dǎo)致肝細(xì)胞膜的脂質(zhì)過(guò)氧化，破壞細(xì)胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，引起肝損傷[4]。

1.2 肝損傷機(jī)制

肝損傷的機(jī)制非常復(fù)雜，它可分為化學(xué)性肝損傷和免疫性肝損傷。

1.2.1 肝損傷的化學(xué)機(jī)制

肝損傷的化學(xué)機(jī)制是由化學(xué)藥品或毒物造成的，可以引起急性和慢性肝損傷。引起化學(xué)性肝損傷的因素有以下幾點(diǎn)：

① 體內(nèi)抗氧化物質(zhì)缺乏或衰竭 在機(jī)體內(nèi)存在著具有清除自由基能力的酶系和非酶系，其中酶系包含有超氧化物歧化酶（SOD）、過(guò)氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）等；而非酶系中主要是含巰基化合物，其中包括維生素C、A、E，微量元素硒（Se），還原型谷胱甘肽等。在一些病理情況下，體內(nèi)的抗氧化物質(zhì)缺乏或由于產(chǎn)生過(guò)多的自由基而導(dǎo)致抗氧化物質(zhì)耗竭，打破了氧化物和抗氧化物之間動(dòng)態(tài)平衡，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激，破壞含巰基蛋白、DNA損傷以及誘發(fā)細(xì)胞凋亡。

② 氧自由基的損害 在正常的生理情況下，氧自由基處于動(dòng)態(tài)平衡之中，而不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡；然而在一些病變的情況下，氧自由基的產(chǎn)生和清除失去了平衡，體內(nèi)產(chǎn)生過(guò)多的氧自由基或清除不足，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞膜發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化，產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化物（LPO）及其降解產(chǎn)物如丙二醛（MDA）等，而這些產(chǎn)物又可以進(jìn)一步加重生物膜的損傷，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。同時(shí)它們還可以影響多種巰基酶類的活性。而SOD活性下降；Na+·（K+）-1-ATP 酶活性下降，影響了細(xì)胞的能量代謝；還原型輔酶（NADH）、還原型輔酶Ⅱ（NADPH）、細(xì)胞色素P450的氧化，破壞了線粒體的呼吸功能。由此可見(jiàn)，體內(nèi)氧自由基過(guò)多以及脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)是肝損傷的引發(fā)和持續(xù)重要原因之一。

③ 肝細(xì)胞鈣離子過(guò)多 很多重要的生理代謝與細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度有關(guān)，因此鈣穩(wěn)態(tài)對(duì)細(xì)胞的生存極為重要[5]。當(dāng)細(xì)胞膜受到損傷時(shí)，如化學(xué)物質(zhì)CCl4可直接損傷肝細(xì)胞膜，使得肝細(xì)胞中Ca2+跨膜內(nèi)流增加。大量的Ca2+進(jìn)入細(xì)胞，并聚集在線粒體內(nèi)，會(huì)導(dǎo)致線粒體膜上的電勢(shì)失衡，呼吸鏈的功能受到障礙，破壞了電子傳遞鏈中的電子傳遞，促進(jìn)了氧自由基的產(chǎn)生，并導(dǎo)致線粒體及肝細(xì)胞的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷。Ca2+注意是通過(guò)激活Ca2+依賴性磷脂酶，來(lái)促進(jìn)膜上磷脂的分解[6]，從而導(dǎo)致核苷酸酶、腺核苷酸環(huán)化酶、Na+-Ca+-ATP 酶降解[7]；激活鈣依賴核苷酸內(nèi)切酶，引起DNA水解[8]，阻斷胞內(nèi)依靠轉(zhuǎn)錄而進(jìn)行的潛在修復(fù)過(guò)程。這些因素都可加重肝細(xì)胞損傷，產(chǎn)生惡性循環(huán)。

1.2.2 肝損傷的免疫性機(jī)制

在病毒導(dǎo)致的肝損傷和自身免疫性肝炎的發(fā)病機(jī)制中免疫反應(yīng)起著重要的作用。有的免疫反應(yīng)不僅不能清除病毒，相反導(dǎo)致肝細(xì)胞的持續(xù)損傷。肝損傷的免疫學(xué)機(jī)制涉及到多種細(xì)胞，例如淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、肝內(nèi)皮細(xì)胞、肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和星狀細(xì)胞。淋巴細(xì)胞的激活是免疫介導(dǎo)肝損傷的起始步驟。激活的淋巴細(xì)胞通過(guò)死亡配體和受體的結(jié)合誘導(dǎo)肝細(xì)胞的凋亡。淋巴細(xì)胞進(jìn)一步激活巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致多種炎癥細(xì)胞因子的釋放，繼而導(dǎo)致細(xì)胞死亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)，介導(dǎo)肝損傷[9]。

① 細(xì)胞因子 細(xì)胞因子是把雙刃劍，它既是機(jī)體防御系統(tǒng)的主要部分，但過(guò)多又會(huì)損傷肝細(xì)胞。同時(shí)它既是免疫反應(yīng)的產(chǎn)物，又可加強(qiáng)體內(nèi)的免疫反應(yīng)，從而進(jìn)一步加重了肝細(xì)胞損傷。

白細(xì)胞介素（Interleukin，IL）是具有炎癥介導(dǎo)活性的細(xì)胞因子，低濃度的IL-1主要在局部起免疫調(diào)節(jié)作用，但高濃度能誘導(dǎo)肝臟合成急性期蛋白，引發(fā)代謝性消耗。IL-2是機(jī)體免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)，參與了肝細(xì)胞的損傷。IL-1，IL-6，IL-8有顯著的中性粒細(xì)胞趨化作用，并能誘導(dǎo)其發(fā)生變形、脫顆粒和溶酶體釋放，其釋放的蛋白酶能直接損害肝細(xì)胞；IL-6可促進(jìn)B細(xì)胞增殖分化和分泌抗體、T細(xì)胞增殖分化和表達(dá)IL-2受體，協(xié)同IL-1β促進(jìn)干細(xì)胞的分化和巨噬細(xì)胞的成熟，加速肝細(xì)胞合成急性期蛋白，加重肝細(xì)胞損傷。輔助性細(xì)胞（Th細(xì)胞）具有輔助細(xì)胞免疫及體液免疫的功能，Th2細(xì)胞因子如IL-4和IL-10通過(guò)抑制Th1反應(yīng)來(lái)調(diào)節(jié)肝損傷。IL-10可降低致炎癥因子如IFN-γ、T'NF-α和IL-2的表達(dá)，上調(diào)細(xì)胞因子抑制劑T'NF-R的表達(dá)。IL-10可下調(diào)膠原的表達(dá)，表現(xiàn)出抗肝纖維化作用。IL-1β是一種致炎癥因子，可與IL-12協(xié)同促進(jìn)抗CD4處理后的B細(xì)胞及未經(jīng)處理的NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ[10]。IL-1β能直接增強(qiáng)LNK5E6細(xì)胞（小鼠肝臟NK細(xì)胞）的乙型跨膜糖蛋白（FasL，也稱Fas配體）表達(dá)，增強(qiáng)Fas介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用[11]。

TNF-α基因存在于人白細(xì)胞抗原（HLA）區(qū)域的第6號(hào)染色體，具有多種生物學(xué)效應(yīng)，對(duì)肝臟的生長(zhǎng)、炎性反應(yīng)及細(xì)胞毒性均有調(diào)節(jié)作用。TNF-α主要由激活的單核巨噬細(xì)胞（Kupffer細(xì)胞）產(chǎn)生，TNF-α與其受體結(jié)合（其中TNFR1介導(dǎo)TNF的細(xì)胞毒作用），受體分子三聚化，導(dǎo)致死亡結(jié)構(gòu)域的聚集，啟始半胱天冬酶Caspase和效應(yīng)Caspase的激活最終導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡或死亡[12]。TNF還可以激活Kupffer細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致明顯的肝壞死。TNF-α可以刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）。這種細(xì)胞因子激活星狀細(xì)胞（Stellate cell）增加細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生，導(dǎo)致肝纖維化[13]。此外，T'NF-α可誘導(dǎo)OFR的產(chǎn)生及脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)、誘導(dǎo)一氧化氮（NO）產(chǎn)生[14]、促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡[15]等途徑引起肝細(xì)胞損傷。

② 炎性介質(zhì) 炎性介質(zhì)與細(xì)胞因子一樣，可以導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，近年來(lái)研究得知，可以導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷的炎性介質(zhì)有血小板活化因子及白三烯。

③ 肝細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是生物體內(nèi)廣泛存在的一種特定基因控制，以細(xì)胞DNA降解為特征，無(wú)明顯細(xì)胞溶解的細(xì)胞自殺過(guò)程。凋亡過(guò)程中有許多因子調(diào)控，包括Fas/Fasl配體家族、TNF-α、TGF等因子，以及抗凋亡蛋白Bcl-2家族等。細(xì)胞凋亡是一種級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在凋亡的級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，一類重要的物質(zhì)就是天冬氨酸特異性半胱天冬酶（Caspase）。細(xì)胞凋亡除了維持正常生理平衡外，還參與許多疾病的病理過(guò)程，如病毒性疾病、自身免疫性疾病、組織變性等[16]。在D-Galn、CCl4、酒精、缺氧等所致各類肝損傷中，往往同時(shí)伴有肝細(xì)胞凋亡。

1.3 抗肝細(xì)胞損傷藥物概述及中藥抗肝損傷進(jìn)展

肝臟疾病的治療應(yīng)包括去除致病因素，保護(hù)肝臟的正常結(jié)構(gòu)和功能，糾正各種病理生理狀態(tài)，以及直接改善和緩解臨床癥狀等。但是，肝病的藥物治療還很不理想，尤其對(duì)病毒性肝炎。現(xiàn)有肝病的藥物治療大多僅起輔助和對(duì)癥治療的作用，全國(guó)用于治療肝炎的中、西藥物達(dá)數(shù)百種，常用的肝病藥物歸納起來(lái)可分四大類：①抗病毒藥，如干擾素、拉米膚定，定嶙甲酸鈉（PFA）；②免疫調(diào)節(jié)劑，如胸腺素α1（日達(dá)仙）；③改善肝功能藥，如聯(lián)苯雙酯、甘草甜素；④中藥。上述各類藥物各有一定療效，但亦都存在各自的問(wèn)題。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，天然藥物在肝病治療方面具有良好的效果和巨大潛力[17]。天然藥物治療肝損傷作用主要為改善肝功能，降低轉(zhuǎn)氨酶活性、降低血清總膽紅素；促進(jìn)肝糖元合成，保護(hù)肝細(xì)胞，防止急慢性肝損傷造成的糖元合成障礙；改善肝組織病理，對(duì)急性肝損傷能減輕細(xì)胞腫脹，防止細(xì)胞壞死、減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)對(duì)慢性肝損傷能減輕細(xì)胞腫脹，防止脂肪變性；抑制肝膠原纖維、網(wǎng)狀纖維增生，防止肝纖維化發(fā)生[18]。天然藥物抗肝損傷的作用機(jī)制主要為兩方面：①抗氧化；②減少炎癥因子生成。多種天然藥物被認(rèn)為能清除自由基，阻止肝細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化，同時(shí)減少前炎癥因子生成，抑制炎癥反應(yīng)，從而維持細(xì)胞膜的正常結(jié)構(gòu)，避免細(xì)胞的損害[19，20]。

中醫(yī)藥治療肝損傷的臨床與實(shí)驗(yàn)研究主要體現(xiàn)在對(duì)肝損傷的保護(hù)作用上，包括恢復(fù)肝功能、調(diào)控免疫、改善肝臟病理、清除乙肝病毒等方面。某些中草藥對(duì)改善肝功能、減輕肝臟病變，促進(jìn)肝細(xì)胞恢復(fù)甚至減少肝臟纖維化等方面有一定作用。中醫(yī)藥治療肝損傷的臨床優(yōu)勢(shì)日益受到國(guó)內(nèi)外專家的肯定和重視。

2 蜂王漿的藥理作用

2.1 抗疲勞作用

趙光等發(fā)現(xiàn)灌胃蜂王漿（50ml·kg-1）的大鼠與對(duì)照組大鼠相比，體重增加20g（P<0.01），跑步運(yùn)動(dòng)至力竭的時(shí)間延長(zhǎng)26.14min（P<0.01），力竭運(yùn)動(dòng)后，線粒體丙二醛（MDA）降低明顯，超氧化物歧化酶（SOD）活性顯著增高，肝臟線粒體ATP合成能力和血漿、pH 值相應(yīng)提高，血乳酸和血清總鈣較低，肝、肌糖原顯著增多[21]。Kamakura 等報(bào)道蜂王漿的抗疲勞作用可能也與MRJP1有關(guān)[22]。

2.2 抗氧化作用

有關(guān) SOD清除自由基的抗氧化活性早已得到證實(shí)。從蜂王漿中分離出的 SOD屬于Cu/Zn-SOD，能通過(guò)歧化作用使體內(nèi) ROS的濃度保持動(dòng)態(tài)平衡，從而維持細(xì)胞正常增殖，維護(hù)機(jī)體防護(hù)體系功能，起到延緩衰老的作用[23]。Nagaia 等曾通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化模型研究蜂蜜、蜂王漿、蜂膠的抗氧化作用，發(fā)現(xiàn)蜂王漿對(duì)超氧化物的清除作用介于蜂蜜和蜂膠之間[24]。彭友瑞等實(shí)驗(yàn)研究表明D-半乳糖導(dǎo)致衰老模型中，大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力減退，腦組織內(nèi)單氨類神經(jīng)遞質(zhì)含量降低，衰老大鼠經(jīng)灌喂蜂王漿后這些現(xiàn)象明星得到改善，從而起到抗衰老作用[25]。

2.3 抗腫瘤作用

張敬等研究了蜂王漿凍干粉對(duì)小鼠腫瘤的抑制作用，研究顯示中劑量組瘤重明顯低于陰性對(duì)照組（P<0.05），抑制率可達(dá)34%；其荷瘤小鼠平均生存時(shí)間也明顯高于對(duì)照組（P<0.05）[26]。Wang等報(bào)道10-HDA在體外對(duì)大鼠腹腔巨噬細(xì)胞活性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在濃度為50，100 mg·L-1時(shí)，10-HDA 能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬活力，在50，100和200 mg·L-1時(shí)，10-HDA還顯著促進(jìn)巨噬細(xì)胞生成腫瘤壞死因子（TNF-α）和IL-1。此作用可能與10-HDA 的免疫調(diào)節(jié)作用和抗腫瘤作用有關(guān)[27]。

2.4 蜂王漿對(duì)心腦血管的作用

沈新南等用蜂王漿凍干粉每日700 mg·kg-1喂飼實(shí)驗(yàn)性高脂血癥模型大鼠6周。結(jié)果顯示：蜂王漿凍干粉能降低大鼠血清膽固醇含量，提高高密度脂蛋白膽固醇含量。同時(shí)，蜂王漿組大鼠的紅細(xì)胞變形能力增強(qiáng)，血漿纖維蛋白原含量下降，體外血栓，無(wú)論是長(zhǎng)度、濕重或干重指標(biāo)都低于對(duì)照組大鼠，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]。此外，Vittek研究顯示：蜂王漿可顯著降低大鼠和家兔血清及肝總脂和膽固醇水平；給家兔飼喂高脂飲食，蜂王漿可延緩其大動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣變性；蜂王漿亦可降低人血脂和血膽固醇，降低β/α脂蛋白，使高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）比值正?；?；蜂王漿最適劑量為50～100 mg·d-1，使治療組總血清膽固醇降低14%，血脂降低10%[29]。

2.5 蜂王漿對(duì)免疫系統(tǒng)的影響

機(jī)體的免疫功能主要表現(xiàn)為免疫防御、免疫穩(wěn)定和免疫監(jiān)視[30]。蜂王漿內(nèi)含有豐富的氨基酸、維生素、蛋白質(zhì)和少量的不飽和酸等物質(zhì)[31]，可提高人體的免疫功能。以不同劑量的蜂王漿膠囊喂小鼠10 d，高、中劑量組淋巴細(xì)胞結(jié)成花環(huán)的能力增強(qiáng)、抗綿羊紅細(xì)胞抗體形成水平及溶血素效價(jià)提高，證明蜂王漿可能通過(guò)增強(qiáng)免疫球蛋白與細(xì)胞表面受體的結(jié)合能力，加強(qiáng)特異性體液免疫應(yīng)答[32]。在對(duì)非特異性免疫功能的影響上，蜂王漿高劑量組有效提高巨噬細(xì)胞的吞噬能力和脾臟指數(shù)，但對(duì)中性粒細(xì)胞的吞噬能力和胸腺指數(shù)無(wú)明顯影響[33]。

2.6 王漿護(hù)肝作用

據(jù)有關(guān)研究報(bào)道，蜂王漿對(duì)肝組織損傷可起到修復(fù)作用。蜂王漿中的高氨酸可提高肝細(xì)胞的分裂速度；蜂王漿中的精氨酸可以中和肝臟產(chǎn)生的過(guò)量氨，具有排毒作用；蜂王漿中的?；撬峥纱龠M(jìn)膽汁的合成及分泌；蜂王漿中微量元素對(duì)肝臟中的酶代謝起著至關(guān)重要的作用；蜂王漿中維生素在肝內(nèi)以輔因子和輔酶形式參與代謝，促使肝細(xì)胞再生[34，35]。北京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院也曾對(duì)慢性肝炎和急性肝炎患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)使用蜂王漿的治療效果令人滿意。

3 蜂王漿的臨床應(yīng)用

3.1 肝臟疾病

蜂王漿對(duì)受損的肝臟和腎臟組織的再生有明顯的促進(jìn)作用，國(guó)內(nèi)外一些醫(yī)師以將蜂王漿用于傳染性肝炎的治療[36]。李楚鑾曾用5%的王漿和蜂蜜的混合劑治療47例傳染性肝炎，其中25例療效顯著，18例病情有所改善，其余4例無(wú)效。北京醫(yī)學(xué)院曾用1%蜂王漿治療急性傳染性肝炎22例，成人每天服用20g，連續(xù)服用60d，用藥后患者的各種癥狀在3～14d內(nèi)均有好轉(zhuǎn)。王漿對(duì)傳染性肝炎的治療作用可能與其刺激肝組織再生機(jī)能有關(guān)，也有人認(rèn)為與其中含有的多種氨基酸及大量維生素的營(yíng)養(yǎng)作用有關(guān)。用蜂王漿治療肝臟疾病無(wú)任何副作用，這是其他化學(xué)藥品所不可及的。

3.2 心血管系統(tǒng)疾病

據(jù)國(guó)外報(bào)道，將蜂王漿與純熟蜂蜜按1：10的比例充分混合，每次服1湯匙，每天1～2次，2～4周為一個(gè)療程，能有效地降低人體血液中的甘油三酯和膽固醇， 從而預(yù)防和緩解動(dòng)脈粥樣硬化[36]。王教敏等用北京靈芝蜂王精治療高脂血癥療效顯著。北京醫(yī)學(xué)院采用蜂王漿膠囊治療高血脂51例表明，效果是顯著的，治療2個(gè)月后化驗(yàn)血相，膽固醇由287mg/dl降至238 mg/dl，甘油三酯由252mg/ dl降至134mg/dl，高密度脂蛋白與膽固醇百分比由24升到27，充分顯示了蜂王漿的療效。北京化工醫(yī)院，用王漿凍干粉對(duì)60例患者進(jìn)行臨床觀察，服用1～3個(gè)月，有效地治愈了高血脂癥。一位男性高血脂患者，病史10年，脂肪肝和冠心病有3年病史，膽固醇和甘油三酯均高于正常值，經(jīng)1個(gè)月服用王漿凍干粉后，各項(xiàng)指標(biāo)均正常。朱黎等也報(bào)道了蜂王漿治療心腦血管病的顯著療效。

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