難治性肺炎支原體肺炎臨床診治進(jìn)展

郭業(yè)菲

廣西壯族自治區(qū)柳城縣人民醫(yī)院，廣西 柳城 545299

難治性肺炎支原體肺炎臨床診治進(jìn)展

郭業(yè)菲

廣西壯族自治區(qū)柳城縣人民醫(yī)院，廣西 柳城 545299

難治性肺炎支原體肺炎一般是指肺炎支原體肺炎經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療1周以上，病情未見好轉(zhuǎn)，甚至繼續(xù)加重者。臨床表現(xiàn)為持續(xù)高熱不退、咳嗽且合并多系統(tǒng)損害。發(fā)病機(jī)制考慮與對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥、免疫功能紊亂及合并其他病原體感染等多因素有關(guān)；大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素及纖維支氣管鏡肺泡灌洗是主要的治療方法。

難治性；肺炎支原體肺炎；診斷；治療

肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）可引起兒童上或下呼吸道感染，是社區(qū)獲得性肺炎的重要病原［1］，目前報(bào)道顯示約20%的兒童社區(qū)獲得性肺炎均由肺炎支原體所引起［2］。肺炎支原體肺炎（mycoplasmapneumoniae pneumonia，MPP）易復(fù)發(fā)或遷延不愈，致難治性肺炎支原體肺炎（refracto－rymycoplasma pneumoniaepneumonia，RMPP），嚴(yán)重危害兒童健康，已成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)，其發(fā)病機(jī)制及治療尚未完全明確，有許多方面需要進(jìn)一步探討。

1 RMPP的發(fā)病機(jī)制

RMPP的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為可能與支原體耐藥、免疫學(xué)、混合感染等因素有關(guān)。

1.1 對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥 大環(huán)內(nèi)酯類藥物是治療MP感染的首選抗生素。但從2001年日本首次分離出對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的MP［3］之后，多個(gè)國(guó)家相繼分離出對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的MP菌株［4］。且MP的耐藥率逐年增長(zhǎng)，日本的一項(xiàng)研究顯示2002～2006年MP的耐藥率從0%增至30.6%［5］，另有報(bào)道住院兒童MP耐藥率＞80%［4］。由耐藥MP感染引起的MPP治療困難，極易發(fā)展為RMPP，故考慮RMPP與MP出現(xiàn)耐藥有關(guān)。目前認(rèn)為，引起MP耐藥的主要機(jī)制是大環(huán)內(nèi)酯類藥物作用靶位點(diǎn)的堿基突變，主要存在2063、2064、2067、2617位點(diǎn)突變［6］。

1.2 免疫功能紊亂 MP感染可引起機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫功能紊亂［7－8］。嚴(yán)永東［9］發(fā)現(xiàn)，RMPP和普通MPP患兒CD4＋及CD4＋/CD8＋比值均低于正常對(duì)照組，CD8＋、CD19＋及免疫球蛋白G、免疫球蛋白M水平高于正常對(duì)照組，RMPP組CD3＋、CD16＋、CD56＋明顯低于普通MPP組和正常對(duì)照組，CD19＋明顯高于普通MPP組和正常對(duì)照組。

1.3 合并其他病原體感染 由于MP可引起細(xì)胞毒性損傷，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致氣管黏膜損傷，易合并肺炎鏈球菌、巨細(xì)胞病毒、EB病毒 （又稱人類皰疹病毒4型，EB是發(fā)現(xiàn)者epstein和Barr的簡(jiǎn)寫，臨床上多直接稱為EB病毒或微小病毒感染）；同時(shí)MP感染可降低機(jī)體的抗感染能力，易導(dǎo)致條件致病菌感染，這也可能是引起 “難治性”發(fā)病的機(jī)制之一。

1.4 黏液－纖毛系統(tǒng)損害及肺不張 臨床治療中發(fā)現(xiàn)，RMPP患兒痰液黏稠，易出現(xiàn)肺不張；纖維支氣管鏡發(fā)現(xiàn)支氣管黏膜充血明顯、粗糙腫脹，管腔見大量黏液栓堵塞管口，且出現(xiàn)炎性狹窄甚至閉塞。考慮為 MP侵害呼吸道黏膜細(xì)胞致纖毛運(yùn)動(dòng)功能障礙，腺體增生及支氣管上皮細(xì)胞脫落，形成黏液栓堵塞氣管，分泌物不能排除，導(dǎo)致肺不張，進(jìn)而使病情遷延不愈。

2 支原體感染的概述和RMPP臨床表現(xiàn)

支原體是迄今能在無生命培養(yǎng)液中生長(zhǎng)繁殖的最小原核細(xì)胞微生物，已發(fā)現(xiàn)60余種，對(duì)人類有致病作用的有3種：MP、人型支原體和解脲支原體。人類對(duì)支原體普遍易患，以學(xué)齡兒童多見，但嬰幼兒的病情常更為嚴(yán)重［10］。MPP起病大多緩慢，潛伏期2～3周，癥狀輕重不一，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、咽痛及刺激性咳嗽?？人栽缙谝愿煽葹橹?，陣發(fā)性、劇烈，后期有痰，肺部體征少，在整個(gè)病程中可無任何陽性體征，少數(shù)病例可有呼吸音減弱或干濕性啰音。RMPP多表現(xiàn)為稽留熱［11］，劇烈咳嗽，病情進(jìn)展迅速，常表現(xiàn)為肺部大片炎性浸潤(rùn)，可累及單側(cè)或雙側(cè)肺葉，可出現(xiàn)肺不張及大量胸腔積液、肺膿腫等，以及肺外多器官系統(tǒng)功能損害。肺外損害可表現(xiàn)為腦炎、急性腎小球腎炎綜合征、心肌炎和心包炎、溶血性貧血、噬血細(xì)胞綜合征、類傳染性單核細(xì)胞增多癥、Stevens－Johnson（又稱口腔－黏膜－皮膚－眼綜合征或多形性滲出性紅斑）綜合征、非特異性肌痛、持續(xù)關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、腹痛、嘔吐、肝損害等多系統(tǒng)受累。

3 RMPP的診斷

符合RMPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合病原學(xué)檢測(cè)及胸部X線檢查及纖維支氣管鏡檢，可對(duì)RMPP做出診斷。

3.1 RMPP的診斷標(biāo)準(zhǔn) ①臨床表現(xiàn)病情重，合并肺外多系統(tǒng)并發(fā)癥及肺外多系統(tǒng)損害；②使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療≥1周，患兒臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)繼續(xù)加重；③病程長(zhǎng)，常 ＞4周；④符合 《實(shí)用兒科學(xué)》［12］制訂的小兒重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 病原學(xué)檢測(cè)

3.2.1 支原體培養(yǎng) 支原體培養(yǎng)是鑒定MP感染的金標(biāo)準(zhǔn)；目前主要應(yīng)用快速液體培養(yǎng)法，具有方便快捷、特異的優(yōu)勢(shì)，很適合臨床早期診斷，但存在一定假陽性。

3.2.2 血清學(xué)檢測(cè) 血清學(xué)檢測(cè)是目前診斷MP感染的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室手段，肺炎支原體特異性IgM抗體滴度持續(xù) ＞1∶160或雙份血清 （間隔2周）恢復(fù)期抗體滴度增加到原來的4倍或下降至原來的1/4［13］可確診支原體感染。其中酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)方法敏感性高、特異性強(qiáng)、重復(fù)性好，1～2h即可得到結(jié)果，故臨床最為常用。

3.2.3 分子生物學(xué)方法 包括基因探針法，聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）及熒光定量PCR法。PCR法可以檢出微量DNA（相當(dāng)于1～3個(gè)支原體），且實(shí)驗(yàn)時(shí)間短、特異性和敏感性高，用藥2周后仍可得到陽性結(jié)果，適合于早期快速診斷，還可用于判斷療效，普通PCR易污染而出現(xiàn)假陽性結(jié)果；而熒光定量PCR法則避免了普通PCR操作中的污染問題，已應(yīng)用于臨床，但因技術(shù)要求高，基層醫(yī)院應(yīng)用困難。

3.3 影像學(xué)檢查 RMPP的胸部X線多可見一個(gè)或多個(gè)肺葉高密度實(shí)變、不張或雙肺廣泛間質(zhì)性浸潤(rùn)，常合并胸腔積液。CT可見斑片狀或大片陰影，高分辨率CT可見馬賽

克灌注征象、單側(cè)肺透亮度增加、支氣管擴(kuò)張、毛玻璃陰影等。

3.4 纖維支氣管鏡 RMPP纖維支氣管鏡下均以支氣管內(nèi)膜炎癥為主要表現(xiàn)，病變部位可見黏膜充血水腫、分泌物附著，葉或段支氣管開口痰堵，管腔內(nèi)黃膿性痰栓形成，葉或段支氣管開口炎性狹窄、黏膜小結(jié)節(jié)樣突起、肉芽樣增生物阻塞開口，甚至黏膜糜爛、出血［14］。且檢查同時(shí)可以留取肺泡灌洗液進(jìn)行病原學(xué)檢測(cè)及藥物敏感試驗(yàn)。

4 RM PP的治療

4.1 合理應(yīng)用抗生素 目前兒童主要使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療MPP，以紅霉素為首選。常用劑量為20～40mg/（kg·d），分3～4次靜脈滴注或口服；紅霉素對(duì)清除支原體肺炎的癥狀和體征明顯，但消除MP效果不明顯，且胃腸道反應(yīng)重，靜脈滴注時(shí)間長(zhǎng)，兒童多不能耐受，故目前臨床治療較多應(yīng)用阿奇霉素，常用劑量為10mg/（kg·d）；但少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道兩者對(duì)MPP的療效，如發(fā)熱、病程方面無明顯差異［15］。由于MP血癥的概念［16］的提出，目前多采用兼顧血藥濃度與細(xì)胞內(nèi)藥物濃度平衡的治療方案，即紅霉素與阿奇霉素的序貫療法：先靜脈滴注紅霉素10d左右，然后再口服阿奇霉素3d，停4d，7d為一療程。根據(jù)病情變化情況可重復(fù)2～4次，甚至達(dá)4～8次。到目前為止，臨床上應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素序貫治療MPP還沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，均為經(jīng)驗(yàn)性治療方案。目前已生產(chǎn)出酮內(nèi)酯類的泰利霉素、噻霉素等第三代對(duì)耐藥菌有效的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。但泰利霉素可伴有嚴(yán)重肝損傷、肝衰竭及罕見的視力損害等藥物不良反應(yīng)，限制了該藥的使用。已有噻霉素治療社區(qū)獲得性肺炎的報(bào)道［17］，但尚未應(yīng)用于兒童。對(duì)于RMPP，有聯(lián)合利福平治療MP感染的報(bào)道，對(duì)于縮短發(fā)熱時(shí)間，減輕咳嗽，促進(jìn)啰音消失，降低平均住院天數(shù)均有較好的療效，且用藥安全，不良反應(yīng)小，值得推廣應(yīng)用［18］。而韓旭等［19］通過對(duì)支原體的藥物敏感性試驗(yàn)提示，所有MP分離株對(duì)利福平耐藥，得出臨床不能應(yīng)用利福平治療MP及耐藥菌株感染的結(jié)論，故需進(jìn)一步的臨床研究。若病原學(xué)檢查提示混有細(xì)菌、病毒或真菌感染時(shí)，應(yīng)及時(shí)應(yīng)用敏感藥物。另外，中西醫(yī)聯(lián)合治療RMPP已引起關(guān)注，洪麗軍等［20］、錢亞玲［21］采用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)合中藥口服及外敷的中西醫(yī)聯(lián)合治療方法治療RMPP，已取得較好的臨床療效，其機(jī)制和方法有待進(jìn)一步研究和探討。

4.2 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用 針對(duì)RMPP患兒，Tamura等［22］應(yīng)用甲潑尼龍沖擊治療，Lee等［23］采用了潑松龍口服治療，均取得了明顯的臨床療效，因而對(duì)于RMPP患兒可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。目前激素的常見用法為氫化可的松或琥珀酸氫化可的松5～10mg（kg·d）或地塞米松0.1～0.25mg/（kg ·d），靜脈滴注；或潑尼松龍1～2mg/（kg·d），分次口服，一般療程3～5d。

4.3 免疫治療 研究表明，對(duì)于RMPP在應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑后，治療組平均病情反復(fù)次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、使用抗生素時(shí)間均較對(duì)照組明顯減少［10］，故在常規(guī)治療效果欠佳的情況下，可以考慮應(yīng)用免疫治療。

4.4 纖維支氣管鏡的應(yīng)用 隨著纖維支氣管鏡在兒科疾病中的不斷使用，目前也逐漸成為支原體肺炎的重要診斷工具［24］。肺不張是RMPP常見的肺內(nèi)并發(fā)癥，纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療可以直接對(duì)病變部位進(jìn)行肺泡灌洗，清除氣管分泌物及病原微生物，緩解肺不張，對(duì)于病程長(zhǎng)、存在氣管炎性狹窄的患兒可以給予球囊擴(kuò)張，以利于炎性分泌物的排出。并且，可以局部給藥以利于疾病的恢復(fù)。對(duì)肺泡灌洗液進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏檢測(cè)，可以進(jìn)一步調(diào)整治療。

5 小結(jié)

對(duì)于明確診斷支原體肺炎的患兒，臨床醫(yī)師應(yīng)密切關(guān)注患兒的臨床表現(xiàn)，對(duì)于持續(xù)高熱不退、肺部體征明顯且合并多系統(tǒng)損害的RMPP患兒，應(yīng)在臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)上結(jié)合病原學(xué)及影像學(xué)檢查，做到早期診斷，早期合理應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。若合并細(xì)菌感染，可根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，聯(lián)合應(yīng)用敏感藥物，必要時(shí)聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或免疫調(diào)節(jié)劑，對(duì)于肺不張的患兒及早應(yīng)用纖維支氣管鏡肺泡灌洗，大多數(shù)患兒預(yù)后良好。

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