口腔粘膜下纖維化的研究進(jìn)展

裴艷宏

貴州省遵義醫(yī)學(xué)院人體解剖學(xué)教研室，貴州 遵義 563000

口腔粘膜下纖維性變或成口腔黏膜下纖維化 (oral submucous fibrosis，OSF)是一種慢性、隱匿性、且具有癌變傾向的口腔黏膜疾病。好發(fā)于30－50歲中年人，OSF給患者帶來(lái)了肉體的痛苦和功能障礙，目前世界衛(wèi)生組織(WHO)已將OSF列為癌前狀態(tài)［1］。現(xiàn)就OSF的致病因素及治療方面做一綜述。

1 致病因素

OSF的病因不明，目前普遍觀點(diǎn)認(rèn)為是由多種因素共同作用的結(jié)果。主要包括:咀嚼檳榔、遺傳因素、免疫因素、發(fā)病相關(guān)性基因、營(yíng)養(yǎng)缺乏等。尤其咀嚼檳榔是OSF的主要致病因素［2］。

1.1 咀嚼檳榔 檳榔對(duì)口腔黏膜的危害主要是:粗纖維對(duì)黏膜的機(jī)械刺激，造成微創(chuàng)傷;化學(xué)成分對(duì)黏膜的刺激;對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用;促進(jìn)膠原合成等，早期的刺激導(dǎo)致了口腔黏膜的進(jìn)一步萎縮和潰瘍，持續(xù)的組織炎癥導(dǎo)致了癌和組織的纖維化［3］。檳榔導(dǎo)致OSF的機(jī)制主要是通過(guò)膠原合成通路和膠原降解通路實(shí)現(xiàn)的。過(guò)量的膠原形成和膠原的降解減少導(dǎo)致了口腔組織中膠原纖維的沉積，從而導(dǎo)致了口腔黏膜的纖維性變。

國(guó)際癌癥研究署認(rèn)為檳榔咀嚼物是I級(jí)致癌物，檳榔堿本身可誘導(dǎo)姐妹染色體交換染色體突變及細(xì)胞多種類(lèi)型的微核變化，檳榔的致癌成分還可誘導(dǎo)基因發(fā)生突變，如抑癌基因失活、癌基因激活，最終導(dǎo)致癌變發(fā)生［4］。所有的OSF患者都咀嚼檳榔，還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)未咀嚼檳榔者患OSF。

1.2 膠原相關(guān)性基因 OSF的致病過(guò)程是一個(gè)多因素多通路的復(fù)雜事件。Li等［5］研究發(fā)現(xiàn)，LOR、COMP、CXCL9基因在OSF組織中高表達(dá)，而KRT19和CYP 3A5基因在OSF組織中低表達(dá);這5個(gè)新OSF靶標(biāo)基因的發(fā)現(xiàn)提示，OSF的發(fā)病機(jī)制可能與OSF細(xì)胞防御能力增加、膠原合成異常、免疫炎癥反應(yīng)增強(qiáng)、上皮更新能力下降和細(xì)胞解毒能力降低有著緊密關(guān)系，從而解釋了OSF中組織病理改變的部分問(wèn)題。

1.3 營(yíng)養(yǎng)因素 維生素A、B、C的缺乏，低血清鐵、硒、高血清鋅、銅是OSF易感性增高的重要因素。咀嚼檳榔者唾液及口腔黏膜中銅的含量顯著比不咀嚼檳榔者高，從而促使賴(lài)氨酸氧化酶 (LOX)的活性上調(diào)，進(jìn)而，LOX促進(jìn)膠原纖維的增生。

1.4 免疫因素 研究發(fā)現(xiàn)，OSF上皮下結(jié)締組織中T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞明顯增加，且以CD4淋巴細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，CD4/CD8比值增大，OSF血清中促纖維化細(xì)胞因子IL－ 1 α、IL－ 1β、IL－ 6、TGFβ 1、TNF等水平明顯增高，抗纖維化的細(xì)胞因子干擾素－γ等明顯減少［6，7］，因此我們認(rèn)為黏膜的纖維化可能與檳榔生物堿等外源性抗原刺激所致的變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。

1.5 遺傳因素 研究發(fā)現(xiàn)，OSF患者中HLA－A10、DR3、DR7、HLA－B76表型，HLA－B48/Cw7、－B51/Cw7、－B62/Cw7單倍型發(fā)生頻率較高，外周血淋巴細(xì)胞姐妹染色體交換頻率 (SCE)顯著高于對(duì)照組［8］。

2 治療

2.1 藥物治療 常用的藥物主要有免疫制劑、血管擴(kuò)張劑、抗氧化劑、酶類(lèi)、營(yíng)養(yǎng)制劑。

2.1.1 免疫制劑 糖皮質(zhì)激素有:氫化可的松、曲安西龍、倍他米松和地塞米松、干擾素－γ、免疫牛奶、胎盤(pán)提取物、左旋咪唑等。

2.1.2 血管擴(kuò)張劑 常用的有左旋咪唑、丁咯地爾、鹽酸布酚寧、茶色素。

2.1.3 抗氧化劑:維生素E、β胡蘿卜素、番茄紅素等。

2.1.4 酶類(lèi) 膠原酶、透明質(zhì)酸酶、糜蛋白酶。

2.1.5 營(yíng)養(yǎng)制劑 人為補(bǔ)充大量的維生素 (維生素A、B、C)及微量元素 (鋅劑、鎂制劑)。

2.2 高壓氧 OSF會(huì)伴隨著局部組織缺血、缺氧及營(yíng)養(yǎng)障礙。高壓氧可提高動(dòng)脈血氧分壓，增加血氧含量，還可加速病變區(qū)新血管形成和側(cè)枝循環(huán)的建立，從根本上改善局部供血、供氧，加速病變組織的修復(fù)，達(dá)到治療OSF的目的。

2.3 物理療法 物理療法主要是改善OSF患者不同程度的張口受限。一般是在上下切牙之間放置壓舌板 (數(shù)目根據(jù)張口度決定，以獲得患者最大張口度并且無(wú)痛為標(biāo)準(zhǔn))，每次1 min，每天5次，并根據(jù)患者耐受情況5～10天增加1塊壓舌板，4個(gè)月后患者的張口度明顯增加。

2.4 手術(shù)治療 手術(shù)治療主要是切除病變區(qū)纖維條索，改善患者嚴(yán)重的張口受限。由于單純切除后會(huì)造成組織缺損，需再移植組織覆蓋創(chuàng)面?？捎糜谝浦驳慕M織包括口外鄰近皮瓣、顳淺筋膜帶蒂皮瓣、鼻唇溝瓣、舌組織瓣、腭島狀瓣、橈前臂游離皮瓣和股外側(cè)皮瓣，這些瓣僅能在短期內(nèi)緩解張口受限，術(shù)后容易復(fù)發(fā)［9－13］，而頰脂墊瓣、硅膠膜、人造皮瓣效果要優(yōu)于前者。另外術(shù)后應(yīng)采用壓舌板、支架等物理治療來(lái)防止復(fù)發(fā)。

2.5 中藥治療 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，OSF主要是由于嗜食辛辣燥熱之品，溫?zé)嵝岸居舴e局部，引起局部氣血不暢，日久氣滯血瘀而成［14］。故臨床上大多采用活血化瘀法治療。常采用小劑量潑尼松龍與丹參注射液聯(lián)合應(yīng)用、雷公藤或是復(fù)方制劑丹玄口康 (丹參、當(dāng)歸、紅花活血化瘀，生黃芪益氣扶正，生地、玄參養(yǎng)陰清熱，白花蛇舌草解毒散瘀，薄荷辛涼爽口，疏散風(fēng)熱)治療OSF療效明顯優(yōu)于西藥對(duì)照組。

總之，OSF是多因素導(dǎo)致的自身免疫系統(tǒng)疾病，發(fā)病機(jī)制目前尚未清楚。在治療方面也是多種方法相結(jié)合，但不管采取何種方法，首先應(yīng)當(dāng)戒除咀嚼檳榔的習(xí)慣，并且局部給藥

因其作用直接、給藥集中、用量相對(duì)減少而優(yōu)于全身用藥。

綜上所述，OSF是世界衛(wèi)生組織公認(rèn)的癌前狀態(tài)，它的發(fā)病與喜好咀嚼檳榔有很密切多的關(guān)系。由于目前對(duì)其發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，在臨床治療中也有少部分會(huì)轉(zhuǎn)化成癌癥，相信隨著醫(yī)療水平的不斷進(jìn)步，細(xì)胞分子及分子生物學(xué)研究的不斷深入，完全預(yù)防疾病的發(fā)生發(fā)展已成為可能。

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