中醫(yī)藥干預冠脈微循環(huán)障礙的研究近況*

盧健棋，溫志浩

(廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，南寧 530023)

再灌注治療是冠心病治療的里程碑，它使被動、保守的治療轉為主動、積極的血運重建，極大地提高了患者的生存質量。隨著包括靜脈溶栓、冠狀動脈介入治療(PCI)以及冠狀動脈搭橋等再灌注治療技術的成熟和普及，我國接受冠脈再灌注治療的患者每年以30%～50%的速度增加，但是再灌注治療并非完美無缺，其最主要的難題就是冠脈微循環(huán)障礙。

臨床上通常把梗死相關動脈的再通作為冠脈閉塞治療的終點，但心肌血流90%位于毛細血管內(nèi)，10%位于小動脈小靜脈內(nèi)，而對于直徑 ＜200μm微動脈以遠的微血管，因冠脈造影無法顯示和識別，故罪犯血管的再通未必能實現(xiàn)真正的實際組織灌注，而冠狀動脈微循環(huán)的完整性和充分組織灌注才是再灌注成功的真正標準［1］。微循環(huán)障礙主要指微血管的結構、形態(tài)、功能障礙和微血流異常以及血液流變性紊亂，同時也包括淋巴微循環(huán)以及組織液流動性障礙。目前研究認為，冠脈微循環(huán)障礙與無復流、慢復流、心肌頓抑、微血栓形成、再灌注損傷等有關。近年來，中醫(yī)學對冠脈微循環(huán)障礙也進行了相關研究，現(xiàn)將近年研究的情況作一綜述。

1 中醫(yī)對冠脈微循環(huán)障礙的認識

中醫(yī)對冠脈微循環(huán)的病機認識為屬心絡受損、血瘀絡阻［2～5］。大、中、小血管多為中醫(yī)之經(jīng)脈，而微動脈、微靜脈可歸屬于中醫(yī)學之絡。心絡類似冠脈微循環(huán)，氣血、臟腑、經(jīng)絡功能障礙可致心絡瘀阻、血行不暢，甚或形成微小癥積(血栓)，可類同冠脈微循環(huán)的完整性受損及灌注不足。PCI使閉塞冠脈再通的同時，也造成局部的損傷。病變處微血栓、粥樣硬化斑塊碎片等微栓子脫落可引起遠端微血管栓塞，局部釋放的縮血管物質可誘發(fā)微血管痙攣，血流恢復產(chǎn)生微血管再灌注損傷等原因均可致冠脈微循環(huán)的障礙，這與中醫(yī)的微小癥積、血瘀內(nèi)結、絡脈瘀阻認識較為接近。

2 中醫(yī)對“冠脈無復流”的研究

無復流現(xiàn)象(no-reflow phenomenon，NR)是指發(fā)生急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)后，經(jīng)冠狀動脈介入或靜脈溶栓治療，梗死的相關動脈再通，在排除病變部位急性閉塞、血栓、夾層、高度狹窄、心外膜血管痙攣等因素的情況下，冠狀動脈前向血流減少，即 TIMI血流分級0～1級。多項研究證實，無復流現(xiàn)象是AMI患者心臟微血管損傷和灌注障礙最嚴重的表現(xiàn)，是持續(xù)缺血、梗死進展、心室重構與心功能恢復障礙的預測指標，可使再次梗死率增加5倍，病死率增加4倍。由此可見，無復流是評估現(xiàn)代再灌注治療成功與否的主要指標之一［6］。

研究發(fā)現(xiàn)，部分單味中藥和中藥復方制劑能有效減少并防治 NR。如在單味中藥方面，李善春等［7］利用單光子發(fā)射計算機斷層成像技術發(fā)現(xiàn)，川芎嗪能改善心肌微循環(huán)的灌注，有效減少 NR。楊秀秀等［8］在兔AMI再灌注中發(fā)現(xiàn)，葛根素能顯著減輕再灌注后心肌無復流程度且呈一定的量效關系。何傳飛等［9］研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素干預組能減小 NR面積，降低心肌過氧化物酶水平，提高超氧化物歧化酶、過氧化氫酶水平，抑制 P-選擇素(Ps)mRNA表達。楊鵬等［10］通過建立小型豬急性心肌梗死 PCI后的再灌注模型研究發(fā)現(xiàn)，大蒜素能有效防治NR，并顯著縮小 NR范圍。在縮小NR范圍方面，其作用優(yōu)于前列地爾。朱海燕等［11］通過細胞培養(yǎng)實驗驗證了黃芪多糖具有抗心肌缺血再灌注損傷的結論，證實黃芪多糖在一定劑量范圍內(nèi)，對體外培養(yǎng)的原代人結腸微血管內(nèi)皮細胞缺血再灌注損傷具有保護作用。

而在中藥復方制劑方面，何勁松［12］發(fā)現(xiàn)對急診PCI的急性冠脈綜合征(acuteacutecoronary syndrome，ACS)患者在常規(guī)治療基礎上加用參附注射液，可以減少多巴胺的使用和發(fā)生慢血流或 NR及需要臨時起搏器治療的幾率。仇盛蕾等［13］發(fā)現(xiàn)，與安慰劑對照，接受急診直接PCI治療成功的氣陰兩虛和心血瘀阻證的ST段抬高急性心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者，在西藥常規(guī)治療基礎上加用西洋參和丹參制劑，可改善心肌微循環(huán)血流灌注和心臟收縮功能。楊躍進等［14］選用中華小型豬建立急性心肌梗死再灌注模型，對中藥通心絡膠囊研究表明，大、中劑量通心絡組NR范圍顯著小于對照組和小劑量組。

3 中醫(yī)對“冠脈痙攣”的研究

在上世紀20世紀90年代，Cannon經(jīng)過多年的研究和觀察提出“心臟X綜合征”的主要特點是冠狀微小動脈痙攣，并逐漸得到心臟病學術界的認同。

中醫(yī)認為該病屬“胸痹心痛”范疇，冠狀微血管痙攣性心絞痛的發(fā)生多與脈絡絀急、氣虛痰阻、寒凝血瘀有關，益氣通絡、化痰祛瘀法能有效拮抗冠脈痙攣收縮，改善心肌微循環(huán)。如張振千等［15］提出，心脈絀急也是胸痹心痛發(fā)生的重要發(fā)病機制。受寒、情志所傷等可導致心脈絀急而發(fā)為胸痹心痛，臨床上可根據(jù)發(fā)病特點、心電圖改變、冠狀動脈造影及誘發(fā)試驗等作出心脈絀急致胸痹心痛的診斷。谷萬里等［16］通過對再灌注治療后的AMI患者進行胸超聲心動圖和心肌對比造影超聲心動圖檢查(myocardial contrast echocardiography，MCE)，以評價心肌微循環(huán)。結果發(fā)現(xiàn)，寒凝血瘀證患者對負荷試驗的反應更明顯，MCE心尖k值顯著低于非寒凝血瘀證，并通過動物實驗研究提出大蒜素具有多重作用機制，能針對寒凝血瘀心肌缺血的多個發(fā)病環(huán)節(jié)，通過調(diào)控氣體信號分子和改善微循環(huán)，提高心肌組織抗氧化能力，并調(diào)控血管活性肽和ET水平，拮抗冠脈痙攣收縮、舒張血管，從而減輕心肌缺血損傷。沈劍耀等［17］發(fā)現(xiàn)，通心絡微粉劑可通過減少兔冠狀動脈痙攣前后 NF-κB、誘導型-氧化氮合酶(iNOS)等因子水平以降低心肌損傷。陳韋［18］通過給大鼠舌下靜脈注射垂體后葉素建立大鼠冠脈微循環(huán)障礙的模型，給予化痰祛瘀顆粒灌胃，發(fā)現(xiàn)該法可通過保護心肌超微結構，增加微循環(huán)血管橫截面積，提高血液中NO的濃度和降低血液中 ET-1的濃度來阻抑血小板活化，防止血管痙攣，預防血栓的形成，從而最終起到改善心肌微循環(huán)的作用。

4 中醫(yī)對“冠脈慢血流”的研究

冠脈慢血流(Coronary slow flow，CSF)是指冠脈造影未發(fā)現(xiàn)冠脈病變而遠端血流灌注延遲的現(xiàn)象。目前CSF還沒有明確的治療辦法，一般的抗心絞痛治療對CSF患者治療效果不明顯。

中醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，具有益氣化痰和/或活血通絡作用的中藥方劑和制品能明顯改善冠脈血流速度。如龍衛(wèi)平等［19］采用益氣活血化痰方藥益心飲治療CSF患者30例，與對照組30例患者比較，胸痛緩解、運動耐量及心電圖和血流速度均有改善。董鵬等［20］將60例 CSF患者按完全隨機方法分成2組，對照組采用常規(guī)硝酸酯類藥物加阿司匹林治療，治療組在此基礎上加用通心絡膠囊。結果提示，治療組的冠脈造影顯示CSF的改善有效率為90.0%，顯著高于對照組。

甘立軍等［21］選取39例 PCI術后 CSF的 STEMI患者，隨機分為冠脈內(nèi)注射血塞通 +替羅非班組(20例)和冠脈內(nèi)注射替羅非班組(19例)。血塞通+替羅非班組在發(fā)生 CSF的病變血管內(nèi)注射替羅非班10 ml(0.5 mg)+血塞通400 mg，續(xù)以替羅非班10 ml/h持續(xù)靜脈滴注36 h，0.9%氯化鈉250 ml+血塞通400 mg靜脈滴注，每天1次，用藥2d;替羅非班組在病變血管內(nèi)注射替羅非班0.5mg后，繼續(xù)給予替羅非班10 ml/h持續(xù)靜脈滴注36 h。注射1、5、10 min后重復冠狀動脈造影。結果提示，2組冠狀動脈內(nèi)注藥后血流均有明顯改善，血塞通+替羅非班組血流改善較替羅非班組更為顯著，且未明顯增加出血發(fā)生率。

5 中醫(yī)對“冠脈微栓塞”的研究

尸解資料證實，死于冠心病的病人存在著冠狀動脈的微栓塞現(xiàn)象。PCI術可能成功開通心外膜血管，但由此引起的微栓塞卻可以導致心肌灌注不良，引起冠脈微循環(huán)障礙。現(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，抗栓治療、冠脈血管擴張藥物以及冠脈內(nèi)遠端保護裝置可以降低微栓塞的發(fā)生率。

中醫(yī)學通過臨床和實驗研究發(fā)現(xiàn)，有活血化瘀作用的方藥具有改變血液流變性、拮抗血栓形成的作用。如朱秋玲等［22］將80例冠心病血瘀證患者隨機分為化瘀膠囊組和復方丹參滴丸組各40例并進行了相應治療，結果提示化瘀膠囊組全血黏度高切變率、全血黏度低切變率、血漿比黏度、全血還原黏度、紅細胞壓積、紅細胞剛性指數(shù)、紅細胞沉降率、血漿纖維蛋白原以及體外血栓濕質量、濕長及干質量明顯降低，與復方丹參滴丸組比較差異有統(tǒng)計學意義。胡永學等［23］以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為法，自擬冠脈飲治療ACS患者，結果提示可有效降低纖維蛋白原、血小板計數(shù)水平。周波［24］以補氣化瘀、豁痰通絡、疏肝解郁為法，擬用心痛靈Ⅲ號方對30例穩(wěn)定型心絞痛的氣虛痰凝血瘀肝郁證患者進行干預，結果提示心痛靈Ⅲ號方可更有效地降低全血黏度高切﹑全血黏度低切﹑血漿黏度和纖維蛋白原水平并穩(wěn)定斑塊。

龍銦等［25］預防性給予大鼠芪丹通脈片，后取血分析大鼠體外血栓形成、凝血時間和血液黏度的情況，結果顯示其可顯著縮短血栓長度，明顯減輕血栓濕重和干重。

6 中醫(yī)對“心肌頓抑”的研究

心肌頓抑即心肌短時缺血尚不足以造成心肌壞死，但在再灌注恢復正?；蚪咏５难骱笃錂C械功能障礙卻需數(shù)小時、數(shù)天甚至數(shù)周才能恢復的現(xiàn)象，又稱缺血后心肌功能障礙。心肌頓抑的發(fā)生愈來愈受到關注，其直接影響到患者的預后。大量的研究表明，微血管的作用也是產(chǎn)生心肌頓抑的重要原因之一，東莨菪堿亦被發(fā)現(xiàn)可以保護頓抑心肌。

中醫(yī)學在臨床和實驗的研究中均發(fā)現(xiàn)，益氣活血法對心肌頓抑有良好的保護作用。

在臨床研究方面，譚湘明等［26］通過對110例溶栓后冠脈再通的AMI患者進行隨機對照的前瞻性干預實驗發(fā)現(xiàn)，黃芪注射液對溶栓后再灌注心肌有較強的保護作用，可提早恢復頓抑心肌的功能。孟君等［27］以益氣活血為法，擬方心脈通膠囊對 AMI患者進行干預，結果提示心脈通組患者的左室運動功能改善及室壁運動異常指數(shù)下降與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義，說明心脈通膠囊對恢復頓抑心肌的運動功能具有顯著作用。

在動物實驗方面，盧金萍等［28］通過對 AMI兔的實驗研究發(fā)現(xiàn)，心可舒可使左室內(nèi)壓力上升和下降速率及左室內(nèi)壓峰值明顯增高，血清及心肌組織中SOD活性升高，丙二醛(MDA)含量降低，心肌組織中ATP含量明顯增高，提出心可舒可改善左室收縮和舒張功能，改善心肌能量代謝，清除氧自由基，對心肌頓抑有良好的保護作用。李俊峽等［29］則發(fā)現(xiàn)，粉防己堿能夠保護 AMI新西蘭兔血管內(nèi)皮細胞，抑制過量ET生成，減少CK濃度，因此對心肌頓抑有保護作用。

7 小結

國內(nèi)眾多中醫(yī)學者用中醫(yī)藥對冠脈微循環(huán)的作用進行了大量基礎和臨床研究，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥能有效改善冠脈微循環(huán)障礙，并揭示了其中的部分作用機制。從中可以看到，與西藥相比較，中醫(yī)藥治療具有多層面、多靶點和個體化治療的優(yōu)勢，更易發(fā)揮使機體恢復陰陽平衡的作用。但中醫(yī)藥對冠脈微循環(huán)障礙干預的研究仍存在諸多有待提高和改進的地方。如在中醫(yī)藥對NR干預方面可在給藥時機、最佳配伍方案等方面進一步研究，以充分發(fā)揮中藥整體干預的優(yōu)勢;而由于檢測手段等原因所限，目前中醫(yī)對冠狀微血管痙攣這方面的研究還比較少，今后應在辨證論治的基礎上，運用MCE等高科技手段，對中醫(yī)拮抗冠脈微血管痙攣的作用及其機理做更深入的研究;CSF在 STEMI急診 PCI治療中較為常見，這種現(xiàn)象嚴重削弱了再灌注治療的效果，且目前尚沒有很成熟的西醫(yī)治療手段。中醫(yī)活血化瘀治療在這方面有潛在的優(yōu)勢，如能繼續(xù)探討使用包括冠脈內(nèi)注射等現(xiàn)代給藥方式，可能更好地發(fā)揮其在急癥治療中的作用。而運用中醫(yī)雙向調(diào)節(jié)凝血功能、出血等副作用小和多靶點干預的優(yōu)勢防治介入治療及溶栓治療所造成的圍手術期栓塞，并引進包括MCE、磁共振和冠脈內(nèi)多普勒等新技術手段，以更清晰地了解中醫(yī)干預效果和作用靶點，也將是中醫(yī)藥干預冠脈微循環(huán)障礙研究的一個方向。同時，中藥防治心肌頓抑，其藥效學、量效學、時效學及機理機制方面尚需艱苦研究探索，心肌頓抑的發(fā)生機制尚未完全明確，藥物和新型裝置的治療效果尚缺乏大規(guī)模循證醫(yī)學證據(jù)支持，運用中醫(yī)理論思考心肌頓抑發(fā)生機制并應用于臨床實踐，可能對防治心肌頓抑有益。

總之，在中醫(yī)藥干預冠脈微循環(huán)障礙的研究方面，應在辨病辨證和指標檢測標準的統(tǒng)一、對先進檢測方法的掌握、臨床試驗的樣本量、合理配伍和藥代動力學等方面進一步的提高。而運用科學的研究方法，客觀地評價中醫(yī)藥制劑能否達到心肌微循環(huán)灌注的“完全血流”(full-flow，F(xiàn)F)，尋找合理的防治冠脈微循環(huán)障礙的中西醫(yī)結合治療方案，可能是冠心病后灌注時代的研究方向。

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