1例暴發(fā)性急性胰腺炎的藥學監(jiān)護體會

徐 新，唐春梅

(南通大學附屬醫(yī)院藥劑科，江蘇 南通 226001)

暴發(fā)性急性胰腺炎(FAP)屬于重癥急性胰腺炎(SAP)的特殊類型。中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組將其定義為，在SAP患者中，凡在起病72 h內(nèi)經(jīng)充分的液體復蘇，仍出現(xiàn)臟器功能障礙者屬FAP。其病程進展迅猛、早期出現(xiàn)器官功能障礙，死亡率高達54%左右[1]。經(jīng)多年來國內(nèi)外學者的探索，F(xiàn)AP多學科綜合診療措施的實施，治療FAP已有很大進步。筆者現(xiàn)就臨床藥師參與1例FAP患者的治療，對用藥方案進行分析，為臨床提供藥學服務。

1 病史簡介

患者，男，60歲，75 kg，因突然出現(xiàn)上腹持續(xù)性疼痛入院。患者于3 d前在當?shù)蒯t(yī)院就診，查腹部CT提示膽囊炎、胰腺炎，血漿淀粉酶(AMY)增高，給予抗感染補液等治療，疼痛不能緩解，急來我院就診。急診查 AMY 33 960 U/L，白細胞(WBC)20．3×109/L，中性粒細胞 90．2%，血鉀 6．5 mmol/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)160 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)96 U/L，肌酐(Cr)358 μmol/L，尿酸 707 μmol/L，肌鈣蛋白(cTnI)0．094 μg/L;血氣分析示 pH 為 7．3，PCO229 mmHg，PO273 mmHg;腹部 CT 提示急性胰腺炎(出血壞死可能)伴胰周廣泛滲出及腹腔積液，胸腔積液伴兩下肺膨脹不全，膽囊炎。以“FAP”收入ICU。既往史包括高血壓3年余，口服降壓藥控制尚可，無藥物、食物過敏史。診療計劃:禁食、持續(xù)胃腸減壓;亞胺培南西司他丁聯(lián)合奧硝唑抗感染;烏司他丁、奧曲肽抑制胰酶活性、抑制胰腺分泌;奧美拉唑抑酸預防應激性潰瘍;20%中長鏈脂肪乳、復方氨基酸20AA、丙氨酰谷氨酰胺腸外營養(yǎng);甘草酸二銨、門冬氨酸鳥氨酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸護肝;補液對癥治療;行連續(xù)腎臟替代療法(CRRT)治療;給予氧療;監(jiān)測電解質(zhì)、臟器功能、中心靜脈壓(CVP)。

2 臨床藥師參與治療方案制訂及調(diào)整

2．1 有效循環(huán)血量方案

迅速恢復有效循環(huán)血量是FAP早期治療的關鍵。急性壞死性胰腺炎，第三間隙液顯著擴大，這部分異常增多的第三間隙液不能參與體內(nèi)的正常代謝，患者體重雖然不減輕，實則體液喪失的臨床表現(xiàn)卻很重。積極的體液復蘇是及時糾正低血容量性休克，防治多器官臟器功能不全的關鍵因素之一，但受嚴重毛細血管滲漏的影響，會產(chǎn)生嚴重體液過剩[2]。Bouchard等[3]報道的一項觀察性研究顯示，重癥患者體液蓄積超過基線體重10%，病死率增加20%。因此，在FAP早期恢復達標后的后續(xù)體液治療中，需要控制輸液量，糾正早期復蘇中產(chǎn)生的體液過剩，這是治療的難點。SAP指南對液體復蘇的方法要求，需要動態(tài)監(jiān)測中心靜脈壓(CVP)或肺動脈契壓(PWECP)及紅細胞壓積(HCT)作為指導，進行擴容，并需注意晶體膠體比例，減少組織間隙體液潴留[4]。

為此，臨床藥師建議體液復蘇在30 min內(nèi)應快速輸液(500～1 000 mL/h)，并應用升壓藥將血壓維持在90/60 mmHg以上;然后以中等速度(200～400 mL/h)擴容，同時控制輸注晶體和膠體的比例在2∶1;一旦患者容量達標即應迅速控制晶體輸注量和速率，縮小晶體膠體比值達1∶1，從而預防第三間隙體液潴留。醫(yī)師對此表示贊同并采納。

2．2 營養(yǎng)支持方案

營養(yǎng)支持在急性胰腺炎尤其是SAP中的治療作用已得到普遍肯定。個體化階段性營養(yǎng)支持是治療FAP的合理營養(yǎng)方式，即依次階段性實行全胃腸外營養(yǎng)(TPN)、部分腸外營養(yǎng)(PN)和腸內(nèi)營養(yǎng)(EN)、全胃腸內(nèi)營養(yǎng)(TEN)，其核心是力求縮短TPN時間，以減少長期使用TPN帶來的不利影響。多個治療指南均認為應及早過渡到腸內(nèi)營養(yǎng)模式，早期EN不會明顯刺激胰腺的分泌，有助于防治腸衰竭，降低腸道菌群易位和胰腺壞死組織感染率。為此，臨床藥師對于該患者的部分EN時間與醫(yī)生有不同見解，醫(yī)生認為EN應用指征應為無嚴重的腹部脹氣，內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，全身嚴重反應基本得以控制，EN的實施時間應遵循個體化治療的原則。此外，F(xiàn)AP患者在應激狀態(tài)下往往會出現(xiàn)胰島素抵抗，使葡萄糖的氧化代謝及利用減低[5]。臨床藥師建議應控制PN液體和外源性胰島素的輸注速度，跟蹤血糖和尿糖的檢查結果。醫(yī)生完全同意并采納，患者營養(yǎng)狀況恢復良好。

2．3 胰腺休息方案

烏司他丁對胰蛋白酶、彈性蛋白酶等多種蛋白水解酶以及透明質(zhì)酸酶、淀粉酶、脂肪酶等糖類和磷脂酶A2等脂類水解酶均有抑制其活性作用。藍瑞瓊等[6]的Meta分析發(fā)現(xiàn)，烏司他丁治療輕、重型胰腺炎的療效均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)療法，且未見明顯不良反應和并發(fā)癥出現(xiàn)，但宜早期足量使用，無需長期使用。烏司他丁劑量一般為每次10萬U，每天1～3次，以后隨癥狀緩解而減量，輕癥3～7 d，重癥7～10 d。該患者烏司他丁劑量為每次30萬U，每天3次。臨床藥師認為此劑量偏大，與醫(yī)生討論，醫(yī)生表示曾有文獻報道重癥患者起碼要使用每次30萬U，未改變醫(yī)囑。

奧曲肽具有與天然內(nèi)源性生長抑素類似的作用，但作用較強且持久，首次劑量靜脈注射0．1 mg，繼以25～50 μg/h維持治療3～5 d。有研究表明，在發(fā)病96h的中至重癥急性胰腺炎用奧曲肽每次100～200 μg，每天3次，皮下注射7 d，死亡率和并發(fā)癥沒有明顯的差異。該患者奧曲肽使用療程37 d。臨床藥師認為FAP病情復雜，其治療也應個體化，不宜長期盲目使用奧曲肽，而應嚴格掌握用藥的適應證，盡可能采取綜合治療。和醫(yī)生討論此問題，醫(yī)生表示在患者癥狀沒有完全改善的情況下，暫時不考慮停用奧曲肽。

該患者靜脈注射奧美拉唑每次40 mg，每天2次，預防應激性潰瘍。臨床藥師囑咐護士奧美拉唑應用專用溶劑溶解，不宜用其他溶劑溶解;且40 mg推注時間不應少于20 min，護士均予以采納。此外，奧美拉唑經(jīng)肝藥酶P450代謝，該患者肝功能異常，長期使用可能會導致藥物在體內(nèi)蓄積，用藥期間應密切關注不良反應。該患者后期因抗真菌治療使用氟康唑，此藥為肝藥酶抑制劑，兩者聯(lián)用氟康唑可增加奧美拉唑藥時曲線下面積(AUC)。臨床藥師建議調(diào)整奧美拉唑用量，由每次40 mg，每天2次改為每次40 mg，每天1次，醫(yī)生采納此建議。

2．4 抗感染治療方案

目前，感染已成為80%SAP患者的死亡原因。對于胰腺壞死面積大于30%或膽源性AP尤其是SAP患者，應早期開始預防性使用抗菌藥物[7]。胰腺壞死后易繼發(fā)感染，且胰腺感染大多數(shù)是由腸道細菌移位所致，多為包括厭氧菌在內(nèi)的多種細菌所致的混合感染，因此確診為FAP時即應選用廣譜(主要針對腸源性革蘭陰性桿菌移位)、強效且能透過血胰屏障的抗生素，如碳青酶烯類、氟喹諾酮類、頭孢他啶及抗厭氧菌藥物等。考慮到該患者病情危重，多器官出現(xiàn)衰竭，醫(yī)生與臨床藥師商量后，使用亞胺培南西司他丁聯(lián)合奧硝唑抗感染治療。臨床藥師根據(jù)患者年齡、體重及血肌酐值計算內(nèi)生肌酐清除率接近16 mL/(min·1．73 m2)，患者仍在進行CRRT，臨床藥師建議亞胺培南西司他丁劑量每次1 g、每天2次，但醫(yī)生認為患者病情危重，在CRRT及腎功能監(jiān)測的雙保險下，強調(diào)亞胺培南西司他丁要用到足量，堅持每次2 g、每天2次?？垢腥舅幬锫?lián)合應用數(shù)天后，患者體溫再次突然升高，WBC上升到20．0×109L。臨床藥師查閱文獻，重癥急性胰腺炎感染金黃色葡萄球菌的比例約15%[8]，和醫(yī)生共同分析病情，認為不能排除合并球菌感染可能;同時臨床上出現(xiàn)無法用細菌感染來解釋發(fā)熱表現(xiàn)時，應考慮到真菌感染的可能，加用替考拉寧、氟康唑治療，并進行血液或體液真菌培養(yǎng)。

2．5 中醫(yī)中藥治療

目前普遍認為，中西醫(yī)綜合治療FAP可有效減輕患者的臨床癥狀，降低并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率，縮短住院時間，降低醫(yī)療費用。生大黃、芒硝、丹參等單味中藥，以大黃、柴胡等為主要成分的復方制劑被臨床實踐證明有效。中藥制劑通過降低血管通透性，抑制巨噬細胞和中性粒細胞活化，清除內(nèi)毒素而達到治療功效。臨床藥師建議醫(yī)生，對FAP患者可加強中醫(yī)中藥的治療，醫(yī)生表示贊同。

3 體會

從該FAP患者救治成功的過程，臨床藥師有幾點體會。

對于FAP患者，病情變化多端，單純的藥物治療或外科手術治療不能有效控制病情進展，多學科綜合療法的應用已成為FAP治療趨勢。醫(yī)生是整個醫(yī)療團隊的主體，他們對病情有一個宏觀的把握，而臨床藥師則可從用藥方面著手，在有效循環(huán)血量、營養(yǎng)支持、胰腺休息及抗感染藥物等方面對患者進行藥學監(jiān)護使藥物治療方案更趨于合理。

要融入醫(yī)療團隊，成為一名合格的臨床藥師。臨床藥師必須掌握疾病的治療原則，結合患者的情況，從本專業(yè)出發(fā)，對治療方案中藥物的用法、用量、療程、配伍禁忌、不良反應等方面進行藥學監(jiān)護，提高藥物治療水平，避免潛在的用藥風險。

臨床藥師查房已成為一種趨勢和要求，但如何能讓醫(yī)生接受臨床藥師的建議仍是一個難題。本案例中臨床藥師在烏司他丁使用劑量、奧曲肽使用療程、抗菌藥物的使用劑量及頻次等方面，和臨床醫(yī)師有不同見解。所以，臨床藥師只有加強學習，不斷提高自身的理論及實踐能力，才能逐步有自己的話語權。

[1]孫家邦，朱 斌，張 鍵．暴發(fā)型胰腺炎診治關鍵探討[J]．中國實用外科雜志，2003，23(1):53．

[2]張圣道，湯耀卿．重癥胰腺炎當前應關注的問題[J]．臨床肝膽病雜志，2010，26(5):449．

[3]Bouchard J，Soroko SB，Chertow GM，et al．Fluid accumulation，survival and recovery of kidney function in critically ill patients with acute kidney injury[J]．Kidney Int，2009，76(4):422．

[4]中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組．重癥急性胰腺炎診治指南[J]．中華外科雜志，2007，5(11):727．

[5]Gianotti，Meier R，Lobo DN，et al．ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition:Pancreas[J]．Clin Nutr，2009，28:428．

[6]藍瑞瓊，蔣亞斌．國產(chǎn)烏司他丁治療急性胰腺炎的系統(tǒng)評價[J]．中華消化雜志，2005(10):658．

[7]夏 慶，黃 偉，楊曉楠．重癥急性胰腺炎預防使用抗菌素的認識和評價[J]．世界華人消化雜志，2008(6):446．

[8]李智琳，馬立輝．重癥急性胰腺炎并發(fā)胰腺感染的危險因素分析及預防[J]．中華醫(yī)院感染學雜志，2012，22(22):5 020．