核醫(yī)學(xué)顯像在心室重構(gòu)中的應(yīng)用

趙曉斌 史蓉芳

心室重構(gòu)（ventricular remodeling, VR）指各種損傷使心臟原來(lái)存在的物質(zhì)和心臟形態(tài)學(xué)發(fā)生變化，是機(jī)體的一種適應(yīng)性反應(yīng)。VR組織學(xué)表現(xiàn)為心室腔擴(kuò)大、進(jìn)行性心功能減低、心肌細(xì)胞外膠原沉積、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞凋亡等，同時(shí)伴有神經(jīng)和體液變化、容量超負(fù)荷等病理生理過(guò)程，常見(jiàn)原因有心肌梗死、高血壓、心肌病、瓣膜病等[1,2]。VR是引起心力衰竭的主要病理基礎(chǔ)[3]，也是目前心血管領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。目前的研究主要集中在預(yù)測(cè)VR、了解VR的發(fā)生機(jī)制、有效干預(yù)VR等方面。本文就以上熱點(diǎn)問(wèn)題結(jié)合核醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)在這些方面的應(yīng)用作一綜述。

1 預(yù)測(cè)VR

1.1 通過(guò)單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描（SPECT）心肌顯像預(yù)測(cè)VR 急性心肌梗死后對(duì)“罪犯”血管成功行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者死亡率仍達(dá)30%，其中重要的原因是患者發(fā)生了VR，因此，如何預(yù)測(cè)VR至關(guān)重要。常規(guī)使用超聲、心電圖等方法不能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)VR。急性心肌梗死后早期（6 h內(nèi)）行門控靜息SPECT心肌灌注顯像能夠預(yù)測(cè)6個(gè)月后發(fā)生的VR[1,2]，且相對(duì)于舒張末期最大容積、局部室壁運(yùn)動(dòng)情況、室壁增厚積分以及梗死面積，梗死的嚴(yán)重程度是最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)[3]。顯然，早期預(yù)測(cè)VR有助于臨床選擇合適的干預(yù)時(shí)間。

1.2 通過(guò)微血管病變預(yù)測(cè)VR 微血管的損害包括無(wú)復(fù)流、X綜合征、Tako-Tsubo心肌病。目前評(píng)價(jià)微血管病變的方法為SPECT、PET、心臟MRI、心肌對(duì)比超聲。微血管病變能夠引起VR[4]，通過(guò)SPECT心肌灌注顯像檢測(cè)負(fù)荷和靜息狀態(tài)下心肌血流變化，觀察有無(wú)可逆性心肌缺血，可以較好地了解微血管的變化。此外，PET心肌代謝顯像也是了解心肌微血管病變的最新檢測(cè)方法，有助于預(yù)測(cè)VR。ST段抬高的心肌梗死患者行梗死相關(guān)動(dòng)脈經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后，有40%的患者存在“無(wú)復(fù)流”現(xiàn)象，心肌SPECT顯像能較好地檢測(cè)到心肌的“無(wú)復(fù)流”[5]。

2 揭示VR的發(fā)生機(jī)制

2.1 監(jiān)測(cè)新生血管生成和膠原沉積 心肌受損后常伴有新生血管形成和膠原沉積，這些改變與瘢痕形成和之后發(fā)生的重構(gòu)關(guān)系密切。心肌損傷后通過(guò)激活血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子促進(jìn)新生血管形成，其中一個(gè)關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子是整合素αvβ3，新生血管中這一物質(zhì)表達(dá)明顯增加。αvβ3可以與放射性藥物111In-RP748結(jié)合。在體外監(jiān)測(cè)αvβ3的表達(dá)情況，可以了解新生血管的生長(zhǎng)情況。再灌注治療1周后梗死周邊區(qū)域有放射性藥物的攝取，表明有新生血管生成，此時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)αvβ3[6]。18F-Galacto-RGD也可以與αvβ3結(jié)合，臨床主要用于PET顯像，也可以用來(lái)監(jiān)測(cè)新生血管的情況，而且圖像優(yōu)于111In-RP748顯像[7]。此外，αvβ3與膠原纖維形成有關(guān)。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物心肌梗死后2周，免疫組化證實(shí)為新型膠原纖維形成的位置，能攝取99Tcm標(biāo)記的Cy5.5-RGD顯像肽CRIP，CRIP能與αvβ3結(jié)合，而使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和洛沙坦治療后相應(yīng)部位攝取CRIP減少[8]?？傊褂谜纤卅羦β3顯像能夠較早地、直觀地發(fā)現(xiàn)與重構(gòu)有關(guān)的新生血管形成和膠原沉積，可能有利于臨床治療，但如何從體外研究過(guò)渡到體內(nèi)研究仍有很大的挑戰(zhàn)。

2.2 監(jiān)測(cè)凋亡 心肌細(xì)胞凋亡是VR發(fā)生的重要機(jī)制[9]。發(fā)生凋亡時(shí)，位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的磷脂酰絲氨酸（PS）會(huì)遷移至細(xì)胞膜外側(cè)。磷脂結(jié)合蛋白Ⅴ是一種鈣依賴性的磷脂結(jié)合蛋白，能與PS結(jié)合，故通過(guò)核素標(biāo)記磷脂結(jié)合蛋白Ⅴ可以監(jiān)測(cè)凋亡。Kietselaer等[10]對(duì)9例晚期非缺血性心肌病的心衰患者使用99Tcm標(biāo)記的磷脂結(jié)合蛋白Ⅴ顯像發(fā)現(xiàn)，4例患者心肌攝取顯像劑，表明發(fā)生心肌細(xì)胞凋亡，隨訪1年后這些患者心功能明顯減低，未攝取顯像劑的患者經(jīng)治療后心功能明顯改善，說(shuō)明核素顯像能夠直觀地觀察到細(xì)胞凋亡，在VR的檢測(cè)中有重要作用。

2.3 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活與VR的關(guān)系 心肌局部出現(xiàn)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和血管緊張素原的mRNA和血管緊張素受體上調(diào)也與VR的發(fā)生密切相關(guān)。放射性核素標(biāo)記的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑洛沙坦能夠聚集在心肌梗死區(qū)域，與非心肌梗死對(duì)照組比較，攝取程度高2～4倍[11]。18F標(biāo)記的苯甲酰賴諾普利能與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶特異性地結(jié)合，主要聚集在梗死區(qū)域和梗死周邊區(qū)，表明通過(guò)核素顯像能直觀地觀察到腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活[12]。

2.4 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）激活與膠原纖維沉積和重構(gòu)的關(guān)系 使用111In標(biāo)記的廣譜MMPs抑制劑111In-RP782主要集聚在心肌梗死區(qū)域，但是在非梗死區(qū)也有一些分布。使用MMPs抑制劑類似物99Tcm-RP805行SPECT和CT的融合顯像結(jié)合201Tl心肌灌注顯像發(fā)現(xiàn)MMPs的激活主要發(fā)生在灌注缺損區(qū)及心肌梗死部位[13]，表明MMPs的激活發(fā)生在受損區(qū)域，而且放射性核素標(biāo)記分子水平的MMPs可以用于評(píng)價(jià)VR。

2.5 自主神經(jīng)系統(tǒng)受損及心律失常與VR的關(guān)系 交感神經(jīng)受損而心肌存活的組織發(fā)生心律失常的幾率大。心肌損傷伴神經(jīng)受損后心肌除極和復(fù)極發(fā)生障礙，是從心肌梗死到心力衰竭的過(guò)渡階段[14]。經(jīng)典的確認(rèn)神經(jīng)再生或受損的檢查是有創(chuàng)的酪胺誘導(dǎo)試驗(yàn)，需插管到心臟，觀察酪胺是否能誘導(dǎo)出去甲腎上腺素（NE），間接判斷有無(wú)交感神經(jīng)再生或受損。間位碘代芐胍（MIBG）是NE的類似物，能被交感神經(jīng)攝取。123I-MIBG在心肌梗死部位攝取減少和局部收縮功能受損密切相關(guān)。心肌梗死后攝取123I-MIBG減少與左心室重構(gòu)發(fā)生有關(guān)[15]。

2.6 基因的改變 基因的改變可能引起重構(gòu)。盡管哪些基因改變可以引起重構(gòu)尚有爭(zhēng)議，但這方面的研究備受關(guān)注。目前基因檢測(cè)手段有了很大的進(jìn)步，但距離臨床目標(biāo)還有很大距離。已通過(guò)基因組分析證實(shí)表達(dá)periostin蛋白的基因與VR的發(fā)生有關(guān)，且使用外源性的periostin能夠控制心室重構(gòu)[16]。另一個(gè)是凋亡前線粒體蛋白nix，其過(guò)度表達(dá)可以引起心肌病，去除nix能夠保護(hù)和控制左心室重構(gòu)。此外，ogn基因和EPHX2基因也在左心室重構(gòu)的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。基因治療的難題是識(shí)別致病基因和干預(yù)致病基因。核醫(yī)學(xué)的反義顯像和報(bào)告基因顯像是新興的分子顯像技術(shù)。反義顯像以核酸堿基互補(bǔ)配對(duì)為原則，體外標(biāo)記反義寡核苷酸鏈可以了解體內(nèi)有無(wú)與之相配的致病核苷酸，既可以定位又可以診斷。報(bào)告基因顯像是一種間接的基因顯像方法，將報(bào)告基因與治療基因一同導(dǎo)入靶細(xì)胞或組織內(nèi)，然后注射與報(bào)告基因耦合的核素標(biāo)記的探針進(jìn)行顯像，從而間接監(jiān)測(cè)治療基因的表達(dá)。反義顯像能夠確定致病基因，而報(bào)告基因則可以顯像治療是否成功。

3 評(píng)價(jià)VR的療效

3.1 評(píng)價(jià)藥物、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療和CABG對(duì)VR的療效 無(wú)論是藥物還是一些介入手段都是通過(guò)上述VR發(fā)生的1個(gè)或數(shù)個(gè)機(jī)制控制或逆轉(zhuǎn)VR的[17,18]。

3.2 評(píng)價(jià)干細(xì)胞的療效 干細(xì)胞對(duì)重構(gòu)的益處已經(jīng)應(yīng)用于臨床[19]，但干細(xì)胞究竟是通過(guò)何種機(jī)制起作用目前尚有爭(zhēng)議。雖然有研究證實(shí)干細(xì)胞能夠分化為心肌細(xì)胞[20,21]，但尚無(wú)研究證實(shí)分化的心肌細(xì)胞能夠與有收縮功能的心肌融合，進(jìn)而取代瘢痕組織。相反，不是干細(xì)胞本身的作用，而是它通過(guò)旁分泌方式分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等介導(dǎo)了有益的影響，引起左心室室壁增厚，降低病理性重構(gòu)，改善左心室收縮功能和心肌存活[22]。無(wú)論如何干細(xì)胞治療重構(gòu)的療效值得肯定，而核素顯像則能夠跟蹤移植干細(xì)胞的位置，了解干細(xì)胞存活時(shí)間長(zhǎng)短和干細(xì)胞治療潛在的副作用[23,24]。雖然目前研究不多，但使用核素顯像跟蹤干細(xì)胞在體內(nèi)對(duì)VR的作用是未來(lái)診治VR的發(fā)展方向。

3.3 評(píng)價(jià)心臟再同步化治療的療效 左心室收縮不同步是VR的預(yù)測(cè)因子，而植入心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy, CRT）可以較好地改善左心室收縮不同步[25]。CRT是一種新的治療重構(gòu)的有效方法[26]。核醫(yī)學(xué)顯像，尤其是心血池顯像可以用來(lái)選擇CRT患者和評(píng)價(jià)療效[27,28]，為臨床提供一種新的評(píng)價(jià)CRT治療VR的方法。

4 結(jié)束語(yǔ)

盡管核醫(yī)學(xué)顯像方法在VR的診斷和評(píng)價(jià)方面有重要應(yīng)用，但無(wú)論是通過(guò)監(jiān)測(cè)血流變化預(yù)測(cè)VR，還是通過(guò)心肌受損后心肌分子水平的變化來(lái)揭示VR的發(fā)生機(jī)制，以及評(píng)價(jià)一些治療方法的療效，如廣泛應(yīng)用的干細(xì)胞和CRT，核素顯像僅能了解疾病發(fā)生及發(fā)展的一些方面，而且受顯像藥物和儀器的限制，核素顯像的空間分辨率不高，圖像質(zhì)量受一些因素的影響（如心律失常），給疾病的診斷帶來(lái)一定的困難。此外，就分子顯像而言，雖然已經(jīng)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但要廣泛應(yīng)用于臨床尚有較大距離。

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