超聲心動圖評估化療藥物致心臟毒性的現(xiàn)狀及進展

趙維鵬（綜述） 程蕾蕾（審校）

部分腫瘤化療藥物會導致心肌細胞損害或死亡，特別是蒽環(huán)類（Anthracyclines）和曲妥珠單抗（Trastuzumab）藥物，其心臟毒性主要表現(xiàn)為左心室收縮功能不全，程度可以從亞臨床的心功能不全到明顯的心臟功能衰竭。不能早期識別潛在的化療藥物致心臟損傷，會影響患者的生存率和生活質(zhì)量。若能在化療早期及時識別心肌功能的變化，并預測長期的心臟毒性反應，進行個體化治療，就可以降低心臟功能衰竭及死亡的風險，產(chǎn)生最大的化療效益。

1 化療藥物的致心臟毒性

蒽環(huán)類藥物是目前臨床治療淋巴瘤和乳腺癌的主要化療藥物，包括阿霉素（Adriamycin）、表柔比星（Epirubicin）、伊達比星（Idarubicin）等，均易致心臟毒性。蒽環(huán)類藥物的化療作用呈明顯的劑量-效應線性關系，其心肌的親和力明顯高于其他組織，故隨著藥物劑量增大，心肌更容易受到損傷。蒽環(huán)類藥物的致心臟毒性主要是通過氧自由基引起的脂質(zhì)過氧化導致心肌細胞空泡化、損傷甚至被纖維組織代替，表現(xiàn)為劑量相關且不可逆的心功能不全。蒽環(huán)類藥物引起的心功能不全的發(fā)生率高達13%～39%，治療結束25年后患者的心臟性死亡風險是正常人群的8.2倍，心力衰竭風險是正常人群的15倍，心血管疾病風險增加10倍[1]。蒽環(huán)類藥物的致心臟毒性根據(jù)臨床表現(xiàn)分為急性心臟毒性、早發(fā)性慢性進行性心臟毒性和遲發(fā)性慢性進行性心臟毒性。急性心臟毒性發(fā)生于藥物使用后數(shù)小時或數(shù)天，多呈非劑量相關、自限性、可逆性，一般不需要特殊處理，急性心臟毒性不是預測未來心臟功能衰竭的指標。早發(fā)性慢性進行性致心臟毒性發(fā)生于蒽環(huán)類藥物化療后1年內(nèi)，一般是不可逆的心肌細胞損傷，可以導致嚴重的心臟收縮功能下降，并出現(xiàn)充血性心力衰竭。遲發(fā)性慢性進行性心臟毒性出現(xiàn)于化療1年以后。兩種慢性形式的蒽環(huán)類藥物致心臟毒性均呈劑量相關，出現(xiàn)擴張型心肌病表現(xiàn)的心臟功能衰竭。個體遺傳易感性不同使蒽環(huán)類藥物的致心臟毒性有顯著差異。然而蒽環(huán)類藥物化療后1年內(nèi)，50%以上的患者會出現(xiàn)亞臨床左心室功能不全，且進行性發(fā)展。蒽環(huán)類藥物所致無癥狀或有癥狀的心臟毒性表現(xiàn)，若能被早期發(fā)現(xiàn)和正確處理，其降低的左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction, LVEF）可以恢復正常。

曲妥珠單抗是一種廣泛用于治療乳腺癌的易致心臟毒性的化療藥物。不同于蒽環(huán)類藥物，曲妥珠單抗常導致可逆性的心肌細胞功能障礙而不出現(xiàn)心肌壞死。曲妥珠單抗的心臟毒性通常表現(xiàn)為非劑量相關的、可逆的心功能不全。應用曲妥珠單抗出現(xiàn)心臟毒性的患者，經(jīng)停藥并針對心臟功能衰竭治療后其LVEF恢復正常[2]。曲妥珠單抗致心功能不全的發(fā)生率為2%～10%，但與蒽環(huán)類藥物及環(huán)磷酰胺聯(lián)合使用時，其心臟毒性的發(fā)生率高達27%[3]。因此，化療中需要密切關注化療藥物累積劑量對心功能的影響。

2 化療藥物致心臟毒性的檢測與評估

目前臨床用于評估化療致心臟毒性的方法有心電圖、心內(nèi)膜活檢、心肌收縮功能測量（LVEF）、心臟特異性生物標志物（肌鈣蛋白、N-末端腦鈉肽前體）等[4,5]，其中心內(nèi)膜活檢為有創(chuàng)檢查，心電圖特異性較差，故難以作為理想的隨訪評估方法；肌鈣蛋白和N-末端腦鈉肽前體評估心肌損傷缺乏特異性，且由于采取的測定方法和研究方法不盡相同，這兩項指標缺乏公認的診斷蒽環(huán)類藥物性心臟毒性的閾值；MRI與放射性核素血管造影測定的LVEF較為精確，但是檢查費用高，核素有放射性，亦難以用于常規(guī)隨訪。雖然上述方法測定心肌收縮功能如LVEF時比二維超聲心動圖具有更高的特異性，且觀察者間的差異更小[6]，但目前三維超聲心動圖的容積測量及收縮功能測定也可以減少觀察者間的差異[7]，且超聲心動圖簡便、價廉、易操作，成為隨訪心功能最常用的方法[8]。超聲心動圖可以通過測量心室收縮和舒張功能、組織多普勒技術及心肌變形分析等評估心肌機械功能的新方法，以此識別和預測化療所致心臟毒性，并可以與其他影像學技術及生物學指標檢測等聯(lián)合用于隨訪評估。

3 常規(guī)超聲心動圖評估化療藥物的致心臟毒性

超聲心動圖測定左心室收縮功能是的評估化療藥物致心臟毒性最常用的方法。蒽環(huán)類藥物化療后即刻可以觀察到左心室短軸縮短分數(shù)下降[（32.3±4.4）%][9]，但左心室短軸縮短分數(shù)不適用于伴有局部節(jié)段功能障礙的分析。因此，評估收縮功能時必須進行容積分析，最可靠的方法是通過雙平面辛普森方法計算LVEF。容積計算是基于左心室形狀為堆疊的片狀圓盤這種幾何形態(tài)的假設。然而，LVEF用于識別并預測心臟毒性有很多局限性。LVEF二維超聲心動圖測量LVEF的方法容易發(fā)生變異，其可信區(qū)間為±11%，不易檢測左心室收縮功能的細微改變。LVEF自身隨心臟容量負荷狀態(tài)常發(fā)生變化。此外，LVEF明顯降低多發(fā)生于致心臟毒性晚期，其功能損傷已經(jīng)難以逆轉(zhuǎn)。因此，LVEF預測化療晚期的心臟毒性既不敏感，特異性也不高。

心臟舒張功能不全在化療后早期頻繁發(fā)生，且多不伴有臨床癥狀或收縮功能改變。目前臨床上主要通過觀察異常的心肌松弛來識別舒張功能不全。舒張功能不全的程度通過等容舒張時間（IVRT）、舒張早期速度（E）、舒張晚期速度（A）、早期組織多普勒速度（E'）、晚期組織多普勒速度（A'）、舒張早期減速時間（DT）等進行評價。部分患者經(jīng)過3個月的蒽環(huán)類治療后，其IVRT和DT延長；6個月隨訪發(fā)現(xiàn)其IVRT和DT延長可以預測阿霉素引起的心臟收縮功能障礙，IVRT預測收縮功能不全的敏感度為78%，特異度為88%，IVRT延長可以預測LVEF顯著降低[10]。Tassan-Mangina等[11]觀察到E、E'、E/A比值顯著降低與3～5年后的LVEF降低顯著相關。Marchandise等[12]研究發(fā)現(xiàn)，IVRT和DT延長并不伴有LVEF降低。蒽環(huán)類藥物化療后幾周、幾個月甚至治療后幾年可以持續(xù)觀察到細微的舒張功能受損，但LVEF均未出現(xiàn)明顯異常[13]。上述矛盾的發(fā)現(xiàn)使得目前早期舒張功能參數(shù)很難作為預測未來收縮功能不全的指標，需要更大規(guī)模的研究來確認其預測心臟毒性的價值。

4 超聲心動圖新技術評估化療藥物的心臟毒性

4.1 負荷超聲心動圖及左心室聲學造影技術評估化療藥物的心臟毒性 Bountioukos等[14]通過運動和藥物負荷試驗檢測亞臨床左心室收縮功能不全，結果發(fā)現(xiàn)，化療前、中、后低劑量多巴酚丁胺負荷超聲心動圖未能早期確認心臟毒性。Jarfelt等[15]研究顯示，運動超聲心動圖可以檢測出化療后亞臨床心功能不全的心臟毒性反應，23例患者青春期前確診為急性淋巴細胞性白血病并行蒽環(huán)類藥物化療，21年后進行運動負荷超聲心動圖檢查，10例出現(xiàn)LVEF降低，而對照組非化療人群中未出現(xiàn)LVEF降低。然而還需要進一步研究，以明確其是否可以在更大的患者人群中檢測亞臨床心臟毒性反應。

超聲心動圖檢查中心內(nèi)膜緣顯示欠佳會影響左心室容積及射血分數(shù)的測定，心室造影可以提高內(nèi)膜邊界的辨識度及射血分數(shù)的計算精度，減少觀察者內(nèi)和觀察者間的差異，并提高與MRI測量LVEF的相關性[16,17]。在三維超聲心動圖檢查中，聲學造影可以幫助確定心尖的位置并改善內(nèi)膜邊界識別，有利于精確計算容積和射血分數(shù)。雖然目前化療指南中未明確聲學造影的應用指征，但是根據(jù)超聲心動圖學指南，對超聲圖像質(zhì)量不佳的患者可以合理地應用此技術，以改善圖像質(zhì)量。

4.2 多普勒組織成像技術評估化療藥物的致心臟毒性 多普勒組織成像（Doppler tissue imaging, DTI）測量二尖瓣環(huán)位移和二尖瓣環(huán)縱向收縮期峰值速度（S'）并衍生應變和應變率參數(shù)可以評價心肌縱向收縮功能。DTI評估化療致心臟毒性的相關研究結果不一。Fallah-Rad等[3]報道采用蒽環(huán)類加曲妥珠單抗化療后3個月時，S'顯著降低，其預測化療6個月后LVEF下降的靈敏度（93%）和特異度（99%）均較高，然而，Ho等[13]研究提示無癥狀的患者低S'值數(shù)年后未發(fā)生LVEF降低。這些矛盾限制了DTI在評價縱向收縮功能來預測未來的整體收縮功能不全中的應用?？v向組織多普勒參數(shù)尚無可靠的指標來預測未來收縮功能的下降。同時，多普勒組織成像技術因角度依賴及低信噪比而使其應用受到限制。

4.3 斑點追蹤超聲心動圖評估化療藥物的心臟毒性 心肌應變和應變率與心肌收縮直接相關，其測量的是心肌的變形而非位移，因此不受被動牽拉的影響，能準確地反映心肌的局部功能。對于心功能不全的患者，與基線臨床指標、LVEF及室壁運動評分相比，左心室應變的預后價值更高。計算左心室12節(jié)段或16節(jié)段應變和應變率的達峰時間標準差能夠反映心室收縮的同步性[18]。二維斑點追蹤超聲心動圖（twodimensional speckle tracking imaging, 2D-STI）是一個更準確地評價心肌變形的工具，克服了組織多普勒成像內(nèi)在的角度依賴性。斑點追蹤顯像主要依賴計算機聲像特征識別處理技術應用區(qū)域匹配方法及數(shù)學原理逐幀追蹤心肌內(nèi)回聲斑點的空間運動，反映心肌實時的運動和變形，可以定量評價心肌運動的同步性和心肌扭轉(zhuǎn)，有助于發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)方法無法檢測到的隱匿性心肌功能損害，檢測方法簡單可靠，重復性高，目前廣泛應用于臨床和實驗研究。2D-STI不但能測量心肌收縮功能，而且還可以用于評估舒張功能的改變，對判斷早期心功能變化及舒張性心力衰竭具有重要價值[19]。

心肌變形分析可以用于預測腫瘤化療后未來整體收縮功能障礙。3個月后縱向應變顯著減少（＞10%基線狀態(tài)）預測6個月后LVEF減少的敏感性為78%～79%，特異性為79%～82%[3]。由于短軸切面徑向和圓周向的斑點追蹤困難，整體縱向應變（global longitudinal strain, GLS）可能是一個更具有可重復性的心肌力學的測量方法。Hare等[20]報道18例縱向應變降低的患者中，3例同時出現(xiàn)LVEF降低，另有2例隨訪中出現(xiàn)LVEF降低。Poterucha等[21]研究提示整體縱向應變已具有作為早期指標預測后期左心室收縮功能不全的潛力。整體縱向應變有希望作為預測未來整體收縮功能不全的指標。

左心室縱向機械力學取決于心內(nèi)膜下區(qū)域的心肌，為左心室最容易受損的部分。一般影響心肌的疾病初始階段首先引起縱向力學改變表現(xiàn)為整體縱向應變異常，而中層心肌和心外膜機械功能保持相對正常，故圓周向應變和扭轉(zhuǎn)可以表現(xiàn)正常。病變透壁進展出現(xiàn)中層和心外膜心肌機械功能障礙后，隨著圓周向應變和扭轉(zhuǎn)力學的降低，LVEF降低[22]?；熕幬飳?層心肌的影響可能沒有差異。Jurcut等[23]在3個周期的化療后觀察到的變化提示心肌縱向和徑向纖維損害同時發(fā)生。從曲妥珠單抗治療乳腺癌的研究中可以得到進一步驗證，徑向應變和應變率減少與縱向應變改變同時發(fā)生[3]。蒽環(huán)類藥物治療后圓周向和縱向應變出現(xiàn)相同的結果[24]。化療如何影響各層心肌機械功能還需要進一步研究。

4.4 三維超聲心動圖評估化療藥物的心臟毒性 三維成像技術可以克服雙平面方法計算左心室容積的幾何假設的復雜性問題，其容積計算技術可靠，并減少了心腔透視縮短的發(fā)生，是一種連續(xù)測量收縮功能變化的準確方法[16]。聯(lián)合使用聲學造影技術更可以改善測量精度。Walker等[6]在乳腺癌化療藥物致心臟毒性的研究中觀察到，三維超聲心動圖與MRI評價的左心室舒張末期容積及LVEF相比，二維超聲心動圖具有更好的相關性（12個月后隨訪時，左心室舒張末容積r=0.95, LVEFr=0.90），提示三維超聲心動圖是一種簡便的、重復性好的評價化療藥物致心臟毒性的工具。Thavendiranathan等[25]比較了二維超聲心動圖和三維超聲心動圖序列測量化療患者LVEF的可重復性，三維超聲心動圖的變異度為0.06，二維超聲心動圖則大于0.1，三維超聲心動圖能更可靠地識別化療致心臟毒性時LVEF 5%的幅度變化。由于LVEF這一指標自身預測化療后心臟毒性的局限性，即使獲得更精確的三維超聲心動圖容積和LVEF測量結果，其預測價值仍有待驗證。

基于全容積實時三維超聲心動圖的三維斑點追蹤顯像（three-dimensional speckle tracking imaging, 3D-STI）則克服了“跨平面失追蹤”的局限性，可以同步顯示左心室壁不同節(jié)段心肌的三維運動與變形，是評價左心室功能和機械同步性的有力工具，有望在早期發(fā)現(xiàn)亞臨床的心功能改變及預測化療心臟毒性方面發(fā)揮重要作用[26]。

5 超聲心動圖評估化療藥物致心臟毒性的展望

目前尚無理想的技術和指標來預測化療藥物致心臟毒性的預后，也沒有明確的循證醫(yī)學建議針對腫瘤化療中超聲心動圖學異常發(fā)現(xiàn)如何進行風險/效益分析來判斷和調(diào)整治療，尚需要大規(guī)模的研究來解決上述問題。既往諸多研究中因采用DTI、2D-STI等不同技術及研究方案中涉及的藥物種類、劑量、隨訪時間等不同而產(chǎn)生一堆分散、非均質(zhì)的數(shù)據(jù)，導致不同的研究結果難以相互比較。今后應加強多中心協(xié)作研究，以在更大的樣本中探索和驗證兼具敏感性和特異性的指標及參數(shù)，并綜合應用超聲心動圖左心室收縮功能、舒張功能和其他機械參數(shù)，結合其他影像學評價與心肌損傷標志物檢測等方法進行研究，使眾多腫瘤化療患者受益。

[1]Garrone O, Crosetto N, Lo Nigro C, et al. Prediction of anthracycline cardiotoxicity after chemotherapy by biomarkers kinetic analysis. Cardiovasc Toxicol, 2012, 12(2): 135-142.

[2]Cardinale D, Colombo A, Torrisi R, et al. Trastuzumab-induced cardiotoxicity: clinical and prognostic implications of troponin I evaluation. J Clin Oncol, 2010, 28(25): 3910-3916.

[3]Fallah-Rad N, Walker JR, Wassef A, et al. The utility of cardiac biomarkers, tissue velocity and strain imaging, and cardiac magnetic resonance imaging in predicting early left ventricular dysfunction in patients with human epidermal growth factor receptor II–positive breast cancer treated with adjuvant trastuzumab therapy. J Am Coll Cardiol, 2011, 57(22): 2263-2270.

[4]Cardinale D, Sandri MT, Colombo A, et al. Prognostic value of troponin I in cardiac risk stratification of cancer patients undergoing high-dose chemotherapy. Circulation, 2004, 109(22):2749-2754.

[5]Mavinkurve-Groothuis AM, Groot-Loonen J, Bellersen L, et al.Abnormal NT-pro-BNP levels in asymptomatic long-term survivors of childhood cancer treated with anthracyclines. Pediatr Blood Cancer, 2009, 52(5): 631-636.

[6]Walker J, Bhullar N, Fallah-Rad N, et al. Role of three-dimensional echocardiography in breast cancer: comparison with twodimensional echocardiography, multiple-gated acquisition scans,and cardiac magnetic resonance imaging. J Clin Oncol, 2010,28(21): 3429-3436.

[7]Takuma S, Ota T, Muro T, et al. Assessment of left ventricular function by real-time 3-dimensional echocardiography compared with conventional noninvasive methods. J Am Soc Echocardiogr,2001, 14(4): 275-284.

[8]Lipshultz SE, Lipsitz SR, Sallan SE, et al. Chronic progressive cardiac dysfunction years after doxorubicin therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol, 2005, 23(12): 2629-2636.

[9]Sorensen K, Levitt G, Bull C, et al. Anthracycline dose in childhood acute lymphoblastic leukemia: issues of early survival versus late cardiotoxicity. J Clin Oncol, 1997, 15(1): 61-68.

[10]Stoddard MF, Seeger J, Liddell NE, et al. Prolongation of isovolumetric relaxation time as assessed by Doppler echocardiography predicts doxorubicin-induced systolic dysfunction in humans. J Am Coll Cardiol, 1992, 20(1): 62-69.

[11]Tassan-Mangina S, Codorean D, Metivier M, et al. Tissue Doppler imaging and conventional echocardiography after anthracycline treatment in adults: early and late alterations of left ventricular function during a prospective study. Eur J Echocardiogr, 2006,7(2): 141-146.

[12]Marchandise B, Schroeder E, Bosly A, et al. Early detection of doxorubicin cardiotoxicity: interest of Doppler echocardiographic analysis of left ventricular filling dynamics. Am Heart J, 1989,118(1): 92-98.

[13]Ho E, Brown A, Barrett P, et al. Subclinical anthracycline- and trastuzumab-induced cardiotoxicity in the long-term followup of asymptomatic breast cancer survivors: a speckle tracking echocardiographic study. Heart, 2010, 96(9): 701-707.

[14]Bountioukos M, Doorduijn JK, Roelandt JR, et al. Repetitive dobutamine stress echocardiography for the prediction of anthracycline cardiotoxicity. Eur J Echocardiogr, 2003, 4(4): 300-305.

[15]Jarfelt M, Kujacic V, Holmgren D, et al. Exercise echocardiography reveals subclinical cardiac dysfunction in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer,2007, 49(6): 835-840.

[16]Sugeng L, Mor-Avi V, Weinert L, et al. Quantitative assessment of left ventricular size and function: side-by-side comparison of real-time three-dimensional echocardiography and computed tomography with magnetic resonance reference. Circulation, 2006,114(7): 654-661.

[17]Hoffmann R, von Bardeleben S, ten Cate F. Assessment of systolic left ventricular function: a multi-centre comparison of cineventriculography, cardiac magnetic resonance imaging,unenhanced and contrast-enhanced echocardiography. Eur Heart J,2005, 14 (8): 33-34.

[18]Cho GY, Marwick TH, Kim HS, et al. Global 2-Dimensional strain as a new prognosticator in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol, 2009, 54(7): 618-624.

[19]Saha SK, Kiotsekoglou A, Toole RS, et al. Value of twodimensional speckle tracking and real time three-dimensional echocardiography for the identification of subclinical left ventricular dysfunction in patients referred for routine echocardiography. Echocardiography, 2012, 29(5): 588-597.

[20]Hare JL, Brown JK, Leano R, et al. Use of myocardial deformation imaging to detect preclinical myocardial dysfunction before conventional measures in patients undergoing breast cancer treatment with trastuzumab. Am Heart J, 2009, 158(2): 294-301.

[21]Poterucha JT, Kutty S, Lindquist RK, et al. Changes in left ventricular longitudinal strain with anthracycline chemotherapy in adolescents precede subsequent decreased left ventricular ejection fraction. J Am Soc Echocardiogr, 2012, 25(7): 733-740.

[22]Mor-Avi V, Lang RM, Badano LP, et al. Current and evolving echocardiographic techniques for the quantitative evaluation of cardiac mechanics: ASE/EAE consensus statement on methodology and indications endorsed by the Japanese Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr, 2011, 24(3): 277-313.

[23]Jurcut R, Wildiers H, Ganame J, et al. Strain rate imaging detects early cardiac effects of pegylated liposomal Doxorubicin as adjuvant therapy in elderly patients with breast cancer. J Am Soc Echocardiogr, 2008, 21(12): 1283-1289.

[24]Cheung YF, Hong WJ, Chan GC, et al. Left ventricular myocardial deformation and mechanical dyssynchrony in children with normal ventricular shortening fraction after anthracycline therapy. Heart,2010, 96(14): 1137-1141.

[25]Thavendiranathan P, Grant AD, Negishi T, et al. Reproducibility of echocardiographic techniques for sequential assessment of left ventricular ejection fraction and volumes: application to patients undergoing cancer chemotherapy. J Am Coll Cardiol, 2013, 61(1):77-84.

[26]Crosby J, Amundsen BH, Hergum T, et al. 3-D speckle tracking for assessment of regional left ventricular function. Ultrasound Med Biol, 2009, 35(3): 458-471.