納米粒作為抗腫瘤藥物載體的研究進展*

林蘇娜 綜述 林華慶 審校

納米粒作為抗腫瘤藥物載體的研究進展*

林蘇娜 綜述 林華慶 審校

納米粒載藥系統(tǒng)可以改變藥物的體內(nèi)分布特征，具有緩控釋和靶向給藥特性，增加藥物的穩(wěn)定性，提高藥物的生物利用度。納米粒的靶向選擇性可以通過增強滲透滯留效應(yīng)（EPR）、偶聯(lián)特定的配體，或由于生理條件如pH值、溫度等的改變實現(xiàn)。納米粒可以由多種材料制備并且用于包合各種化學(xué)治療藥物以降低藥物不良反應(yīng)，其中，磁性納米粒作為抗腫瘤藥物載體不僅可以用來治療還能用于成像診斷。本文綜述了納米粒被動靶向、主動靶向、物理化學(xué)靶向給藥系統(tǒng)用于抗腫瘤藥物載體的研究進展。

納米粒 抗腫瘤藥物 藥物載體

化學(xué)治療是目前治療惡性腫瘤的主要手段之一，但很多抗腫瘤藥物治療指數(shù)低，毒性高，在殺滅癌細胞的同時，也殺滅大量的正常細胞，對機體產(chǎn)生較大的毒副作用。因此有必要尋找一種針對性強、能夠局部濃集的給藥系統(tǒng)，具有提高藥效，降低毒副作用的靶向給藥系統(tǒng)。2004年Allen等［1］在Science雜志上以“Drug Delivery Systems：Entering the Mainstream（藥物傳遞系統(tǒng)正成為藥物的主流）”為題對納米技術(shù)在藥物傳遞中的應(yīng)用發(fā)表評論：精心設(shè)計的脂質(zhì)納米?；蚓酆衔锛{米粒能夠改善藥物的藥理學(xué)和治療學(xué)特性。過去影響藥物臨床應(yīng)用的許多問題已經(jīng)被微粒載體藥物傳遞系統(tǒng)所克服。納米粒的粒徑和表面性質(zhì)對藥物的體內(nèi)分布起著重要作用，納米粒表面具有大量可供修飾的基團以及通過一些特殊材料的使用達到靶向目的［2］。納米粒可以實現(xiàn)對腫瘤組織靶向、腫瘤細胞靶向以及細胞內(nèi)靶向。因此，納米粒作為抗腫瘤藥物載體在腫瘤治療領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。

1 被動靶向給藥系統(tǒng)

被動靶向是指通過減少與非靶器官、組織及細胞的非特異性相互作用來增加靶部位/非靶部位的藥物水平比率。腫瘤組織中血管豐富、血管壁間隙較寬、結(jié)構(gòu)完整性差，納米粒能穿透腫瘤的毛細管壁的“縫隙”進入；同時淋巴系統(tǒng)回流不完善，造成納米粒的積聚，這種現(xiàn)象稱作增強滲透滯留效應(yīng)（enhanced permeability and retention，EPR），被動靶向納米粒正是基于EPR效應(yīng)富集到腫瘤組織中［3］。然而納米粒經(jīng)靜脈注射后，易被體內(nèi)吞噬細胞作為外來異物識別而吞噬。巨噬細胞多存在于血流豐富的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（reticuloendothelial system，RES），主要分布于肝、脾、骨髓、肺等器官［4］。因此，載有抗腫瘤藥物的納米粒在靜脈注射后對于治療肝、脾等器官的腫瘤較為有利，而用于治療其他器官的腫瘤就比較困難。針對這一問題，人們開展了裝載抗腫瘤藥物的長循環(huán)納米粒（long-circulating nanoparticles）研究以解決這一問題。長循環(huán)納米粒具有減少肝、脾等部位巨噬細胞對藥物的吞噬、提高藥物靶向性、阻礙血漿蛋白對粒子的調(diào)理、延長體內(nèi)循環(huán)時間等重要作用。由于聚乙二醇（PEG）具有無毒、無免疫作用，也是獲得FDA批準可用于口服和注射的材料，目前常用PEG對納米粒表面進行修飾而得到長循環(huán)納米粒。Moghimi等［5］指出PEG化的納米粒在小鼠和大鼠體內(nèi)的半衰期為2～24 h，在人體內(nèi)為45 h。體外實驗表明，PEG化的紫杉醇納米粒與市售商品Taxol?誘導(dǎo)細胞凋亡的效果相似，荷瘤裸鼠體內(nèi)實驗結(jié)果表明，注射PEG化的紫杉醇納米粒的荷瘤裸鼠存活時間比注射Taxol?長，這是由于PEG化的紫杉醇納米粒通過EPR效應(yīng)使紫杉醇達到腫瘤組織并維持有效的治療濃度［6］。

2 主動靶向給藥系統(tǒng)

被動靶向納米粒的局限性在于對腫瘤組織的特異性低。主動靶向給藥不同于被動靶向給藥，是經(jīng)過特殊和周密的生物識別設(shè)計，將藥物導(dǎo)向至特異性的識別靶區(qū)，實現(xiàn)到達預(yù)定目標的靶向給藥。腫瘤組織相對于正常組織，過度表達某些受體或抗原，以及存在一些特異抗原。靶向受體的配體結(jié)合這些腫瘤細胞表面過度表達的受體，受體與其配體的結(jié)合具有特異性、選擇性、飽和性、親合力強和生物效應(yīng)明顯等特點。靶向抗原的配體通過靶向結(jié)合腫瘤細胞表面存在的腫瘤相關(guān)抗原（TAA）、腫瘤特異性抗原（TSA）或腫瘤血管發(fā)生相關(guān)的抗原，達到主動靶向性，因此主動靶向納米粒對腫瘤組織特異性高，更能達到靶向治療的目的［7］。常用的靶向分子有葉酸、轉(zhuǎn)鐵蛋白、肽類及單克隆抗體（MAbs）等。

2.1 葉酸

葉酸受體（Folate Receptor，F(xiàn)R）在一部分人體腫瘤如卵巢癌、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、鼻咽癌等細胞表面均有過度表達，而在正常組織的表達又高度保守［8］。人宮頸癌細胞HeLa細胞表面具有過表達的FR受體，Shen等［9］制備了一種與葉酸結(jié)合的載阿霉素白蛋白納米球（doxorubicin-loaded folic acid-conjugated albumin nanospheres，F(xiàn)A-DOX-AN）與載阿霉素白蛋白納米球（doxorubicin-loaded albumin nanospheres，DOX-AN）相比，F(xiàn)A-DOX-AN通過受體-配體相互作用，很快進入HeLa細胞內(nèi)，HeLa細胞存活率低，而表面沒有過表達FR的主動脈平滑肌細胞的存活率比HeLa細胞高，這表明FA-DOX-AN對正常細胞的殺傷作用較低，因此可降低阿霉素的副作用。將藥物制成靶向納米粒后與細胞表面受體結(jié)合，通過細胞內(nèi)吞作用進入細胞，避免被P-糖蛋白識別從而克服耐藥性。Wang等［10］通過體外實驗發(fā)現(xiàn)葉酸修飾的肝素紫杉醇納米粒（heparin-folate-paclitaxel，HFT-T）能明顯降低耐藥細胞株KB-8-5細胞的活性，比游離的紫杉醇及非靶向納米粒對產(chǎn)生耐藥性的腫瘤細胞的殺傷作用強。體內(nèi)實驗表明注射HFT-T的小鼠腫瘤體積比注射游離紫杉醇的明顯減小。這些結(jié)果表明，與游離的紫杉醇相比，HFT-T納米粒能降低與P-糖蛋白相關(guān)的耐藥性，提高療效。此外，有研究［11］表明，葉酸修飾的納米粒不僅可以用于藥物傳遞還可以用于腫瘤成像。

2.2 轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tf）

轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（transferrin receptor，TfR）是一種跨膜糖蛋白，其功能是通過與轉(zhuǎn)鐵蛋白的相互作用介導(dǎo)鐵的吸收。在正常細胞中，受體的表達水平較低，由于快速生長的腫瘤細胞對鐵的需求量增加，腫瘤細胞（如肝癌、乳腺癌、胰腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肺腺癌、慢性淋巴細胞性白血病和非何杰金瘤等）中轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的表達顯著增加［12］。Xu等［13］制備了Tf偶聯(lián)于紫杉醇納米粒（paclitaxel-loaded nanoparticles with transferring，PTX-Tf-NPs）中，PTX-Tf-NP對過表達TfR的HeLa細胞的殺傷作用比PTX-NPs高1.34倍，而對無TfR的人臍靜脈內(nèi)皮細胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）的細胞殺傷作用與PTX-NPs一致。此外，長期使用阿霉素腫瘤細胞易產(chǎn)生藥物抗性，結(jié)合Tf的軛合物能利用TfR介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進入細胞，克服外流泵造成的藥物胞內(nèi)濃度低的問題，增加腫瘤細胞對阿霉素的敏感性。其他藥物如順鉑、瘤可寧、絲裂霉素C、吉西他濱、柔紅霉素等共價偶聯(lián)Tf后，對腫瘤細胞的選擇性和敏感性明顯增強［14］。

2.3 肽類

RGD肽是一類含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp）的短肽，RGD肽可以與過度表達的腫瘤新生血管內(nèi)皮細胞的整合素受體（主要是αvβ3蛋白）結(jié)合［15］。有研究［16］表明RGD肽可以抑制腫瘤細胞的粘附和遷移，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤組織的新生血管形成，增加藥物對腫瘤的靶向性作用，因此納米粒上偶聯(lián)RGD肽可以使得其對腫瘤血管的靶向作用增強。偶聯(lián)RGD肽的吉西他濱白蛋白納米粒（RGD-BSANP-GEM）對高表達αvβ3受體的人胰腺癌BxPC-3細胞株抑制作用增強，而對低表達αvβ3受體的人胰腺癌PANC-1細胞株抑制作用與未偶聯(lián)時RGD肽的納米粒相比無明顯差別。Dubey等［17］對偶聯(lián)RGD肽的氟尿嘧啶納米粒、氟尿嘧啶納米粒、氟尿嘧啶對接種黑素瘤細胞的裸鼠進行尾靜脈注射，發(fā)現(xiàn)RGD肽氟尿嘧啶納米粒在腫瘤內(nèi)濃度比氟尿嘧啶納米粒高1.54倍，比氟尿嘧啶高9.1倍。RGD肽偶聯(lián)的氟尿嘧啶納米粒能明顯減緩腫瘤的生長速度。近年來，受體顯像技術(shù)作為一項重要的生物學(xué)研究工具受到越來越多的關(guān)注，整合素αvβ3受體有望成為新型放射性藥物的靶點，放射性核素標記的RGD肽可能成為潛在的腫瘤受體顯像劑而應(yīng)用于臨床［18］。

2.4 單克隆抗體（MAbs）

腫瘤細胞生長、擴增和分化，需要各種生長因子的持續(xù)性刺激，而這些生長因子也參與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成。單克隆抗體與其受體競爭性結(jié)合，可抑制配體-受體的相互作用，從而使得這些腫瘤細胞缺乏相關(guān)生長因子的刺激而自行死亡。目前針對人類表皮生長因子受體（HER）、細胞分化抗原（CD）20、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的這三類單克隆抗體已有藥物批準在臨床正式應(yīng)用，分別有曲妥珠單抗、利妥昔單抗、貝伐單抗等。但應(yīng)用發(fā)現(xiàn)單克隆抗體也有耐藥、副作用，同時該類抗腫瘤藥的分子量較大，不易進入實體瘤內(nèi)部而影響療效［19］。傳統(tǒng)抗腫瘤藥普遍存在的一個嚴重缺陷就是對正常細胞也具有較大的毒性。因此將細胞毒性藥物通過化學(xué)、生物方法與單抗偶聯(lián)，利用抗原抗體特異性結(jié)合的能力，將其精確地運送到靶細胞，有效地提高了腫瘤局部的藥物濃度，極大地降低了體內(nèi)其他組織、器官的藥物濃度，從而達到增效減毒的作用［20］。Cirstoiu-Hapca等［21］研究了偶聯(lián)曲妥珠單抗的紫杉醇納米粒治療卵巢癌的效果和接種SKOV-3細胞的裸鼠的體內(nèi)分布，結(jié)果表明，載紫杉醇納米粒較游離的紫杉醇有更高的抗腫瘤作用，載偶聯(lián)曲妥珠單抗的紫杉醇納米粒能更有效地抑制腫瘤生長并提高荷瘤裸鼠的成活率。這是由于SKOV-3細胞過表達HER受體，通過偶聯(lián)曲妥珠單抗可以使藥物有更強的選擇性分布和更高的細胞內(nèi)聚集紫杉醇。

3 物理化學(xué)靶向給藥系統(tǒng)

磁性納米粒作為藥物載體的研究大多數(shù)趨向用于癌癥的治療和診斷。在疾病治療方面順磁性或超順磁性的納米鐵氧顆粒在外加磁場的作用下，溫度上升至40～45℃，可達到殺死腫瘤的目的。用外加磁場進行定向定位固定藥物磁粒子，然后使用交變磁場加熱磁子消滅癌細胞。在疾病診斷方面磁性納米材料經(jīng)過表面包衣等處理后，超順磁氧化鐵納米材料用于核磁共振成像跟蹤藥物輸送過程及其在生物體內(nèi)的分布［22］。

Hayashi等［23］制備了經(jīng)葉酸（FA）和β-環(huán)糊精（CD）表面修飾的功能化超順磁性納米粒子（folic acid and-Cyclodextrin-functionalized superparamagnetic iron oxide nanoparticles，F(xiàn)A-CD-SPIONs），其中CD對于藥物具有良好的包容性，F(xiàn)A作為乳腺癌腫瘤靶向配體并賦予FA-CD-SPIONs癌癥靶向功能。分析結(jié)果顯示，F(xiàn)A-CD-SPIONs粒徑為12.4 nm，能夠在水中穩(wěn)定存在。在特定的低頻交變磁場（230kHz、1000e）作用下，F(xiàn)A-CD-SPIONs有著特定的吸收率（132 W·g-1），通過改變磁場，F(xiàn)A-CD-SPIONs可以感應(yīng)磁熱從CD中釋放藥物。同時，F(xiàn)A-CD-SPIONs對細胞無毒副作用，可以用于藥物輸送和磁熱療。

磁共振成像技術(shù)（magnatic resonance imaging，MRI）由于可以用來對生物體內(nèi)臟器官和軟組織進行無損的快速檢測，已成為診斷軟組織病變尤其是檢測腫瘤最為有效的臨床診斷方法之一。以超順磁氧化鐵微粒為探針的磁共振成像利用影像學(xué)的方法，在活體條件下無創(chuàng)性測量和標記細胞水平的生物過程，包括細胞的增生、分化、遷移和聚集等。具有完全無創(chuàng)傷性和高空間分辨率等優(yōu)點。此外，超順磁氧化鐵微粒造影劑還可用于磁共振分子影像。通過將超順磁氧化鐵微?？膳c單/多克隆抗體偶聯(lián)，形成分子探針。這種探針可用于識別生物體內(nèi)與偶連抗體相對應(yīng)的抗原，并通過改變其周圍質(zhì)子的弛豫時間，顯示特異性抗原所處的位置（即探針沉積的部位）與濃度［24］。該技術(shù)力圖在分子和細胞水平上將疾病特異性生物標志物可視化。Ling等［25］對偶聯(lián)抗體scAbPSCA的多西紫杉醇磁納米粒和超順磁納米粒（theragnostics polymer nanoparticles loaded simultaneously with anticancer drug docetaxel and superparamagnetic iron oxide with prostate stem cell antigen antibodies，scAbPSCA-Dtxl/SPIO-NPs）治療前列腺癌進行一系列研究，結(jié)果表明，scAbPSCA-Dtxl/SPIO-NPs不僅能特異性地靶向前列腺癌細胞并抑制其生長，而且能作為MRI的造影劑，這可歸因于scAbPSCA-Dtxl/SPIO-NPs的特異性及聚集效應(yīng)。這對前列腺癌及其他疾病的治療中藥物輸送和實時治療效果的監(jiān)測有很好的前景。此外，pH敏感納米粒和溫度敏感納米粒也較多的研究。

4 問題與展望

隨著臨床研究的不斷深入，納米粒用于腫瘤的治療會得到進一步改進和發(fā)展，外排泵介導(dǎo)的多藥耐藥可能會被克服，在提供更好療效且不出現(xiàn)新的副作用前提下，抗腫瘤藥物的毒副作用能夠明顯被降低。將藥物制成靶向納米粒后與細胞表面受體結(jié)合，通過細胞內(nèi)吞作用進入細胞，避免被P-糖蛋白識別從而克服耐藥性。

實踐表明，靶向藥物在臨床應(yīng)用中僅對部分患者有效，有專家指出，首先必須篩選出合適某種靶向藥物的患者，判斷其能否通過用藥而獲得療效，在治療過程還應(yīng)監(jiān)測靶向藥物是否失效，一旦發(fā)現(xiàn)療效明顯減弱就可以及時停用或換用其他藥物。傳統(tǒng)的病理活檢標本均是在治療之前從腫瘤組織中取得的，無法反映治療過程中各種靶分子的變化情況。為解決這一問題可以制備一種集造影和治療于一體的復(fù)合功能納米粒或分別制備造影納米粒和治療納米粒，利用造影納米粒對疾病進行靶向定位，然后利用治療納米粒進行靶向治療。由于二者的粒徑及表面性質(zhì)極為相似，因此治療納米?？梢缘竭_疾病的分子靶點，而且后續(xù)的造影劑成像還可以確認治療納米粒是否到達分子靶點以及治療是否有效。

納米藥物作為運用納米技術(shù)研究開發(fā)的一類新的藥物制劑，在呈現(xiàn)誘人的納米生物效應(yīng)的同時，其安全性問題也不容忽視。納米材料進入生命體后，是否會導(dǎo)致特殊的生物效應(yīng)，是否產(chǎn)生病理生理學(xué)和毒理學(xué)效應(yīng)等問題均要求研究人員對納米藥物的生物安全性評價。

1 Allen TM,Cullis PR.Drug delivery systems：entering the mainstream[J].Science,2004,303(5665)：1818-1822.

2 楊祥良,徐輝碧,廖明陽,等,主編.納米藥物安全性[M].北京：科學(xué)出版社,2010：96-97.

3 Maeda H,Bharate GY,Daruwalla J.Polymeric drugs for efficient tumor-targeted drug delivery based on EPR-effect[J].Eur J Pharm Biopharm,2009,71(3)：409-419.

4 于 蓮,崔 丹,應(yīng)曉英,等.表面修飾脂質(zhì)納米粒給藥系統(tǒng)的研究進展[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2011,28(2)：108-112.

5 Moghimi SM,Hunter AC,Murray JC.Long-circulating and target-specific nanoparticles：theory to practice[J].Pharmacol Rev,2001,53(2)：283-318.

6 Danhier F,Lecouturier N,Vroman B,et al.Paclitaxel-loaded PEGylated PLGA-based nanoparticles：in vitro and in vivo evaluation[J].J Control Release,2009,133(1)：11-17.

7 劉 杰,高福平,唐勁天.腫瘤主動靶向磁性納米粒子研究現(xiàn)狀及其在腫瘤熱療中的應(yīng)用[J].科技導(dǎo)報,2010,28(19)：108-112.

8 Lu Y,Low PS.Folate-mediated delivery of macromolecular anticancer therapeutic agents[J].Adv Drug Deliv Rev,2002,54(5)：675-693.

9 Shen Z,Li Y,Kohama K,et al.Improved drug targeting of cancer cells by utilizing actively targetable folic acid-conjugated albuminnanospheres[J].Pharmacol Res,2011,63(1)：51-58.

10 Wang X,Li J,Wang Y,et al.A folate receptor-targeting nanoparticle minimizes drug resistance in a human cancer model[J].ACS Nano,2011,5(8)：6184-6194.

11 Low PS,Kularatne SA.Folate-targeted therapeutic and imaging agents for cancer[J].Curr Opin Chem Biol,2009,13(3)：256-262.

12 Daniels TR,Delgado T,Rodriguez JA,et al.The transferrin receptor part I：Biology and targeting with cytotoxic antibodies for the treatment of cancer[J].Clin Immunol,2006,121(2)：144-158.

13 Xu Q,Liu Y,Su S,et al.Anti-tumor activity of paclitaxel through dual-targeting carrier of cyclic RGD and transferrin conjugatedhyperbranched copolymer nanoparticles[J].Biomaterials,2012,33(5)：1627-1639.

14 Daniels TR,Delgado T,Helguera G,et al.The transferrin receptor partⅡ：targeted delivery of therapeutic agents into cancer cells[J].Clin Immunol,2006,121(2)：159-176.

15 Hallahan D,Geng L,Qu S,et al.Integrin-mediated targeting of drug delivery to irradiated tumor blood vessels[J].Cancer Cell,2003,3(1)：363-374.

16 吉順榮,張 波,吳聞?wù)?等.RGD偶聯(lián)吉西他濱白蛋白納米粒對胰腺癌細胞周期和凋亡的影響[J].中國癌癥雜志,2012,22(2)：91-95.

17 Dubey PK,Singodia D,Verma RK,et al.RGD modified albumin nanospheres for tumour vasculature targeting[J].J Pharm Pharmacol,2011,63(1)：33-40.

18 張 麗,張春麗,王榮福.RGD肽類腫瘤靶向受體顯像的研究現(xiàn)狀及前景[J].中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù),2010,26(6)：1176-1178.

19 梁寧生.單克隆抗體抗腫瘤藥研究和應(yīng)用新進展[J].中國藥房,2010,21(14)：1261-1263.

20 楊春娥,石小鵬.單克隆抗體類抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用和進展[J].中國新藥與臨床雜志,2005,24(2)：136-138.

21 Cirstoiu-Hapca A,Buchegger F,Lange N,et al.Benefit of anti-HER2-coated paclitaxel-loaded immuno-nanoparticles in the treatment of disseminated ovariancancer：Therapeutic efficacy and biodistribution in mice[J].J Control Release,2010,144(3)：324-331.

22 張陽德,主編.納米藥物學(xué)[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社,2005：83.

23 Hayashi K,Ono K,Suzuki H,et al.High-frequency,magnetic-field-responsive drug release from magnetic nanoparticle/organic hybrid based onhyperthermic effect[J].ACS Appl Mater Interfaces,2010,2(7)：1903-1911.

24 魏 黎,雷 皓.以超順磁氧化鐵微粒為探針的磁共振影像技術(shù)[J].生物物理學(xué)報,2009,25：62-63.

25 Ling Y,Wei K,Luo Y,et al.Dual docetaxel/superparamagnetic iron oxide loaded nanoparticles for both targeting magnetic resonanceimaging and cancer therapy[J].Biomaterials,2011,32(29)：7139-7150.

（2012-06-04收稿）

（2012-09-02修回）

Research progress in nanoparticles as anticancer drug carrier

Huaqing LIN;E-mail:huaqing_@vip.tom.com
Guangdong Pharmacy College,Guangdong Key Laboratory for New Pharmaceutical Dosage Forms,Guangzhou 510006,China

A nanoparticle drug carrier system that can change the characteristics of drug distribution in vivo has sustained and controlled release features as well as targeted drug delivery.The system can increase the stability of the drug and raise drug bioavailability.The selective targeting of nanoparticle(NPs)can be achieved through enhanced permeability and retention effect and a conjugated specific ligand or through the effects of physiological conditions,such as pH and temperature.Nanoparticles can be prepared using a wide range of materials and can be used to encapsulate chemotherapeutic agents to reduce toxicity with which the magnetic nanoparticles as the anticancer drug carrier can be used for imaging,therapy,and diagnosis.In our study,we reviewed recent progress on nanoparticles as a targeted drug delivery system,including positive-targeting,negative-targeting,and physicochemical-targeting used as anticancer drug carrier.

nanoparticles,anticancer drugs,drug carrier

10.3969/j.issn.1000-8179.2013.06.015

廣東藥學(xué)院，廣東省藥物新劑型重點實驗室（廣州市510006）

*本文課題受廣州市重大科技專項計劃項目（編號：2008A1-E4101）資助

林華慶 huaqing_@vip.tom.com

Suna LIN,Huaqing LIN

This work was supported by funds from Guangzhou Municipal Key Project for Special Scientific Plan(Grant No.2008A1-E4101)

（本文編輯：邢穎）