常用精神藥物在孕期的臨床應(yīng)用及其安全性

汪志良

精神藥物可以通過胎盤而對(duì)胎兒發(fā)生藥物不良反應(yīng)，常見的出現(xiàn)圍產(chǎn)期綜合征，嚴(yán)重者可致胎兒畸形，對(duì)遠(yuǎn)期的神經(jīng)行為也可能產(chǎn)生影響[1]。如何對(duì)患有精神障礙的孕婦既進(jìn)行有效的精神藥物治療，又盡可能地減少對(duì)母嬰的不良影響就顯得十分重要。美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）對(duì)孕期用藥作了分級(jí)——A級(jí)：對(duì)照研究未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)；B級(jí)：尚無證據(jù)證明對(duì)人類有不良反應(yīng)；C級(jí)：不能排除存在不良反應(yīng)；D級(jí)：已有證據(jù)證明有不良影響；X級(jí)：妊娠期禁用。本文以FDA對(duì)孕期用藥危險(xiǎn)性的分級(jí)為線索，就4大類精神藥物在孕期的應(yīng)用及其安全性進(jìn)行闡述，以供臨床參考。

1 抗精神病藥

1.1 孕期應(yīng)用對(duì)母嬰的影響 抗精神病藥除氯氮平為B級(jí)外，其他均為C級(jí)。①典型抗精神病藥：吩噻嗪類藥物如氯丙嗪、奮乃靜、哌泊噻嗪等，在妊娠后期服用可致新生兒出現(xiàn)撤藥綜合征[2]，如錐體外系癥狀、反射增強(qiáng)、易激惹等，通常持續(xù)數(shù)日消失。對(duì)氯丙嗪的有關(guān)研究顯示，服藥組（315例）的胎兒致畸率比不服藥組（11099例）輕度升高（3.5%vs.1.6%），但仍在基礎(chǔ)畸形率（2%～4%）范圍內(nèi)[3]；有研究示，早孕期服用奮乃靜12mg/d，對(duì)胎兒和母體均無有害影響[3-5]。②非典型抗精神病藥：目前尚未見氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、齊拉西酮等對(duì)胎兒不良影響的報(bào)道。對(duì)阿立哌唑已有2例新生兒出現(xiàn)神經(jīng)管缺陷的報(bào)告[6]；妊娠后期服用氯氮平可引起新生兒肌張力低下和癲癇發(fā)作[7]；氯氮平和奧氮平可致孕婦體重增加、胰島素抵抗，妊娠期患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加，且這種母源性的代謝綜合征不僅給胎兒的早期發(fā)育帶來風(fēng)險(xiǎn)，而且對(duì)兒童的遠(yuǎn)期成長也可造成不良影響[8]。

1.2 孕期精神分裂癥治療指導(dǎo) 雌激素具有抗多巴胺能作用，孕期雌激素的增加可預(yù)防精神分裂癥的復(fù)發(fā)[4]，孕期的內(nèi)分泌變化可使病情趨于穩(wěn)定[9]。因此，若患者精神癥狀完全消失且病情穩(wěn)定2年以上，可停藥妊娠或者在妊娠12周后再用藥[9]；病情基本穩(wěn)定者不宜停藥，但可適當(dāng)減少藥物劑量；而精神病性癥狀嚴(yán)重或慢性、衰退性以及服用大劑量抗精神病藥的患者則不應(yīng)該妊娠[8-9]。如在孕期不能停用抗精神病藥物，那么應(yīng)使用最小有效劑量，可實(shí)行周末停藥[8-9]；在妊娠后期宜減少藥物劑量，以免新生兒出現(xiàn)撤藥綜合征；分娩后精神分裂癥易復(fù)發(fā)或病情加重，故產(chǎn)后應(yīng)適當(dāng)增加藥物的劑量[8-9]。典型抗精神病藥以奮乃靜對(duì)胎兒最為安全，非典型抗精神病藥以氯氮平或奧氮平在致畸方面較為安全[10]，但需監(jiān)測(cè)孕婦的體質(zhì)量和血糖水平等。

2 抗抑郁藥

2.1 孕期應(yīng)用對(duì)母嬰的影響 絕大多數(shù)抗抑郁藥為C級(jí)，安非他酮和馬普替林為B級(jí)，而米帕明、去甲替林和帕羅西汀為D級(jí)。①對(duì)三環(huán)類抗抑郁藥的大規(guī)模研究證明，早孕期服用不增加胎兒的重性致畸率和胎兒的死亡率，但在孕7～9個(gè)月服用偶見新生兒癲癇發(fā)作、功能性腸梗阻和尿潴留[4]。②選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs）：流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，早孕期使用帕羅西汀，胎兒心臟畸形的發(fā)生率增加1.5～2.0倍，故美國FDA已將其從C級(jí)改為D級(jí)[3,11]；研究發(fā)現(xiàn)，在早孕期服用氟西汀，新生兒出現(xiàn)心血管畸形的風(fēng)險(xiǎn)增高，而西酞普蘭則可使新生兒脊柱裂發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增高[12]；SSRIs在孕期應(yīng)用可能致流產(chǎn)或早產(chǎn)，在孕20周后使用SSRIs可能會(huì)增加新生兒肺動(dòng)脈高壓風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)生率約1%，為不使用者的6倍[5,13]。③妊娠后期服用抗抑郁藥，約1/3新生兒出現(xiàn)撤藥綜合征[11,16]，還可能出現(xiàn)呼吸抑制、癲癇發(fā)作等[15]。

2.2 孕期抑郁癥治療指導(dǎo) 妊娠是女性抑郁癥發(fā)病的高峰期，有抑郁發(fā)作史者妊娠期復(fù)發(fā)率為2/5，妊娠期抑郁癥可對(duì)孕婦本身造成嚴(yán)重危害，對(duì)胎兒的生長發(fā)育也不利[17]，故應(yīng)作及時(shí)有效的治療。對(duì)輕中度抑郁癥狀者可采用人際心理治療、認(rèn)知行為療法等心理治療[11]，而對(duì)于嚴(yán)重抑郁癥、反復(fù)發(fā)作性抑郁癥，應(yīng)及時(shí)采用抗抑郁藥治療[11]。可選擇SSRIs（帕羅西汀除外）、文拉法辛、米氮平、曲唑酮等對(duì)胎兒相對(duì)較為安全的藥物[11]。為避免出現(xiàn)新生兒撤藥綜合征和孕婦分娩時(shí)的不良反應(yīng)，在產(chǎn)前2周宜緩慢減少25%～50%的劑量[11,14,16]。對(duì)藥物治療無效或有強(qiáng)烈自殺傾向者，電抽搐治療有效且相對(duì)安全[18-19]。有研究表明，低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）對(duì)孕期抑郁癥有較好的療效，且對(duì)孕婦和胎兒無明顯不良反應(yīng)[20]。

3 心境穩(wěn)定劑

3.1 孕期應(yīng)用對(duì)母嬰的影響 主要的心境穩(wěn)定劑如鋰鹽、丙戊酸鹽和卡馬西平均為D級(jí)，而拉莫三嗪、奧卡西平為C級(jí)。①鋰鹽：近期研究認(rèn)為，其致畸率為4%～12%，是普通人群的2～3倍，其中埃布斯坦畸形（三尖瓣脫垂伴房間隔缺損）為1‰～2‰，是普通人群的20～40倍[4,21]。②丙戊酸鹽：Meta分析顯示，在抗癲癇藥中，丙戊酸與先天性畸形的發(fā)生最為相關(guān)[22]，在早孕期服用會(huì)增加胎兒神經(jīng)管畸形（5%）、房間隔缺損、唇裂及顱縫早閉的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[2,23]；北美妊娠服用抗癲癇藥登記資料顯示，丙戊酸致畸率為10.7%，是其它抗癲癇藥的4倍[3]，其重性致畸率與劑量密切相關(guān)[4]。③卡馬西平：致畸率為5.7%[21]，其中神經(jīng)管畸形占（1%）[2,23]。④拉莫三嗪：該藥雖為C級(jí)，但早孕期服用可以增加胎兒唇腭裂風(fēng)險(xiǎn)，國際對(duì)孕期服用拉莫三嗪登記的致畸率為2.9%，均出現(xiàn)在早孕期服用者[24]；其重型致畸率也與劑量相關(guān)[4,25]。

3.2 孕期雙相障礙治療指導(dǎo) 雙相障礙在妊娠期復(fù)發(fā)率較高，對(duì)間歇期較長的躁狂癥或雙相Ⅱ型患者在早孕期可減量或停用鋰鹽[26]；對(duì)頻繁發(fā)作或緩解不徹底的雙相障礙患者不宜停用鋰鹽，否則傾向迅速復(fù)燃[7]；如在早孕期已服用鋰鹽，孕16～18周時(shí)應(yīng)進(jìn)行胎兒心臟檢查。丙戊酸鹽、卡馬西平和拉莫三嗪的致畸機(jī)制可能與藥物致葉酸缺乏有關(guān)[26]，在早孕期同時(shí)服用葉酸2～4mg/d可以降低神經(jīng)管畸形的風(fēng)險(xiǎn)[5,27]。丙戊酸鹽致畸率高，在孕期相對(duì)禁忌。在藥物選擇上，拉莫三嗪可用于雙相障礙患者孕期的維持治療[4,5]。有學(xué)者認(rèn)為抗精神病藥可替代心境穩(wěn)定劑[28]，尤其是非典型抗精神病藥物可單獨(dú)使用或合用心境穩(wěn)定劑。產(chǎn)后雙相障礙的復(fù)發(fā)率較高，分娩后48h內(nèi)開始服用鋰鹽，復(fù)發(fā)率可顯著減低，但不能母乳喂養(yǎng)[4-5]。

4 抗焦慮藥

4.1 孕期應(yīng)用對(duì)母嬰的影響 苯二氮?類（benzodiazepinge，BZD）藥物中，艾司唑侖、氟西泮、三唑侖、夸西泮、羥基西泮為X級(jí)，阿普唑侖、氯硝西泮、地西泮、勞拉西泮、奧沙西泮、咪達(dá)唑侖為D級(jí)；非BZD抗焦慮藥如唑吡坦、扎來普隆、佐匹克隆為C級(jí)，僅丁螺環(huán)酮為B級(jí)。①孕期使用BZD可增加出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)早孕期服用BZD致胎兒唇、腭裂較其他畸型多[2]，其中低效價(jià)藥物的致畸率比高效價(jià)藥物高[4]。也曾有報(bào)道顯示，在早孕期服用BZD可致胎兒腹股溝疝、幽門狹窄、先天性心臟缺損等[27]。②妊娠期使用BZD對(duì)遠(yuǎn)期神經(jīng)行為有影響，報(bào)道可示出現(xiàn)胎兒生長受限、精神發(fā)育遲滯[3]，亦增加唐氏綜合征的風(fēng)險(xiǎn)[4]。③孕后期BZD暴露，致新生兒出現(xiàn)戒斷反應(yīng)，并可持續(xù)一段時(shí)期[9,27]；也可出現(xiàn)新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制癥狀，如肌張力減退、嗜睡等[27]；還可損害嬰兒的體溫調(diào)節(jié)，或致Apgar評(píng)分降低、低血糖等[2,5]。

4.2 孕期焦慮障礙及睡眠障礙治療指導(dǎo) 在孕期出現(xiàn)焦慮障礙及睡眠障礙的患者，通常不推薦使用BZD治療，屬X級(jí)的BZD在孕期禁用[28]，應(yīng)選擇其他更為安全的治療方法。妊娠期焦慮障礙首選有肯定療效的心理治療[29]，可用認(rèn)知行為療法、支持性心理治療等。在藥物的選擇上，推薦使用新型抗抑郁藥，如舍曲林、文拉法辛等[28-29]；對(duì)伴有失眠者可用曲唑酮、米氮平等具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥，也可用唑吡坦、扎來普隆等非BZD抗焦慮藥作短期治療[28]，必要時(shí)考慮奧氮平、喹硫平等非典型抗精神病藥。如早孕期已服用BZD，在孕16～18周時(shí)應(yīng)做B型超聲波檢查[4]；如孕中晚期服用BZD，在分娩前1個(gè)月開始應(yīng)逐漸減量或停藥，以免新生兒出現(xiàn)戒斷癥狀，但撤藥速度必須緩慢，否則孕婦出現(xiàn)撤藥反應(yīng)或戒斷癥狀可致早產(chǎn)。

5 結(jié)語

美國FDA尚未正式批準(zhǔn)任何一種精神藥物可以用于孕期和哺乳期，沒有任何一種精神藥物對(duì)胎兒的發(fā)育是絕對(duì)安全的。因此，在原則上不主張?jiān)谠衅谑褂镁袼幬?。但可以給患者及其家屬以風(fēng)險(xiǎn)—效益分析，包括評(píng)價(jià)疾病對(duì)母親、胎兒和家庭的潛在影響，幫助患者及其家屬權(quán)衡利弊得失而定奪。鑒此，在孕期使用精神藥物必須謹(jǐn)慎，應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)：①盡可能在早孕期不用藥物，以避開致畸的敏感期；②致畸效應(yīng)與藥物的劑量和合并用藥相關(guān)，故盡可能單一用藥，并使用最低有效劑量；③根據(jù)美國FDA對(duì)藥物的分級(jí)，盡可能使用風(fēng)險(xiǎn)程度低、對(duì)胎兒影響小的藥物；④服藥期間應(yīng)注意定期隨訪，加強(qiáng)血藥濃度和對(duì)胎兒的監(jiān)測(cè)；⑤在孕后期盡可能減少藥物劑量或停藥，以避免新生兒出現(xiàn)撤藥綜合征或戒斷癥狀。

[1]Klys M,Rojek S,Rzepecka-Wozniak E.Neonatal death following clozapine self-poisoning in late pregnancy:an unusual case report[J].Forensic Sci Int,2007,171(1):e5-e10.

[2]沈漁邨.精神病學(xué)[M].第5版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2009:687-695.

[3]彭超,楊慧霞.治療神經(jīng)精神疾病類藥物對(duì)母兒的影響評(píng)價(jià)[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2009,25(8):587-589.

[4]喻東山,葛茂宏.精神科合理用藥手冊(cè)[M].第2版.南京:江蘇科學(xué)技術(shù)出版社,2011:18-19,269-348.

[5]Stahl SM.Stahl精神藥理學(xué)精要:處方指南[M].于欣,司天梅,主譯.第2版.北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2009:87-91,188-215,294-388.

[6]Kulkarni J,McCauley-Elsom K,Marston N,et al.Preliminary findings from the national register of antipsychotic medication in pregnancy[J].Aust N Z J Psychiatry,2008,42(1):38-44.

[7]Yaeger D,Smith HC,Altshuler LL.Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia during pregnancy and the postpartum[J].Am J Psychiatry,2006,163(12):2064-2070.

[8]廖雪梅,蘇允愛,司天梅.孕期服用抗精神病藥安全性的臨床研究[J].中華精神科雜志,2013,46(2):122-124.

[9]舒良.精神分裂癥防治指南[M].北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2007:117-119.

[10]McCauley-Elsom K,Gurvich C,Elsom SJ,et al.Antipsychotics in pregnancy[J].J Psyciatr Ment Health Nurs,2010,17(2):97-104.

[11]喻東山,葛茂宏.精神疾病治療手冊(cè)[M].南京:江蘇科學(xué)技術(shù)出版社,2009:103-111,188-197.

[12]Malm H,Artama M,Gissler M,et al.Selective serotonin reuptake inhibitors and risk for major congenital anomalies[J].Obstet Gynecol,2011,118(1):111-120.

[13]Raudzus J,Misri S.Managing unipolar depression in pregnancy[J].Curr Opin Psychiatry,2009,22(1):13-18.

[14]Louik C,Lin AE,Werler MM,et al.First-trimester use of selective serotonin-reuptake inhibitors and the risk of birth defects[J].N Engl J Med,2007,356(26):2675-2683.

[15]Haddas PM,Pal BR,Clarke P,et al.Neonatal symptoms following maternal paroxetine treatment:serotonin toxicity or paroxetine discontinuation syndrome?[J].J Psychopharmacol,2005,19(5):554-557.

[16]Payne JL,Meltzer-Brody S.Antidepressant use during pregnancy:current controversies and treatment strategies[J].Clin Obstet Gynecol,2009,52(3):469-482.

[17]Spinelli M.Antidepressant treatment during pregnancy[J].Am J Psychiatry,2012,169(2):121-124.

[18]Nonacs R,Cohen LS.Assessment and treatment of depression during pregnancy:an update[J].Psychiatr Clin N Am,2003,26(3):547-562.

[19]Yonkers KA,Wisner KL,Stowe Z,et al.Management of bipolar disorder during pregnancy and the postpartum period[J].Am J Psychiatry,2004,161(4):608-620.

[20]Zhang D,Hu Z.RTMS may be a good choice for pregnant women with depression[J].Arch Womens Ment Health,2009,12(3):189-190.

[21]Yatham LN,Kennedy SH,O'Donovan C,et al.Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments(CANMAT)guidelines for the management of patients with bipolar disorder:consensus and controversies[J].Bipolar Disord,2005,7(Suppl:3):65-69.

[22]Meadro K,Reynolds MW,Crean S,et al.Pregnancy outcomes in women with epilepsy:A systematic review and meta-analysis of published pregnancy registries and cohorts[J].Epilepsy Res,2008,81(1):1-13.

[23]Jentink J,Loane MA,Dolk H,et al.Valproic acid monotherapy in pregnancy and major congenital malformations[J].N Engl J Med,2010,362(23):2185-2193.

[24]Cunnington MC,Tennis P.International lamotrigine pregnance registry scientific advisory committee.Lamotrigine and the risk of malformations in pregnancy[J].Neurology,2005,64(6):955-960.

[25]Tomson T,Battino D,Bonizzoni E,et al.Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs:an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry[J].Lancet Neurol,2011,10(7):609-617.

[26]沈其杰.雙相障礙防治指南[M].北京:北京大學(xué)出版社,2007:70-74.

[27]江開達(dá).精神藥理學(xué)[M].第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:553-615.

[28]Howland RH.Prescribing psychotropic medications during pregnancy and lactation:principles and guidelines[J].J Psychosoc Nurs Ment Health Serv,2009,47(5):19-23.

[29]吳文源,張明園.《焦慮障礙防治指南》簡介[J].中華精神科雜志,2013,46(4):193-195.