事件相關(guān)電位P300及其在臨床中的應(yīng)用

易雪嵐(綜述)，冒 青(審校)

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院小兒內(nèi)科，貴州遵義 563099)

目前，人們主要依靠各種量表進(jìn)行神經(jīng)心理測(cè)試，作為對(duì)認(rèn)知及其智能損害檢測(cè)的傳統(tǒng)方法，進(jìn)而從感知行為推測(cè)其高級(jí)認(rèn)知功能，但是量表檢測(cè)主觀(guān)性強(qiáng)、耗時(shí)長(zhǎng)，受年齡、文化程度影響大，常規(guī)應(yīng)用有一定的局限性。相比之下，事件相關(guān)電位檢測(cè)具有測(cè)試時(shí)間較短，病人容易接受，不需病人語(yǔ)言、文字及動(dòng)作配合等優(yōu)點(diǎn)，做為一個(gè)客觀(guān)、無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)的電生理指標(biāo)，為評(píng)價(jià)認(rèn)知功能提供了一種客觀(guān)、可行的檢測(cè)手段，其臨床應(yīng)用并逐漸成為兒科、神經(jīng)精神科、老年科及心理學(xué)科等的研究熱點(diǎn)。事件相關(guān)電位在評(píng)價(jià)疾病認(rèn)知障礙及藥物治療對(duì)認(rèn)知損害具有重要的臨床意義，現(xiàn)就事件相關(guān)電位P300的臨床應(yīng)用研究進(jìn)行綜述如下。

1 事件相關(guān)電位

1.1 事件相關(guān)電位(event related potentials ERP)20世紀(jì)60年代，由Sutton首先提出，是指給予人體神經(jīng)系統(tǒng)特定刺激，或使人體大腦對(duì)刺激信息進(jìn)行正性或負(fù)性加工，在該系統(tǒng)與腦的相應(yīng)部位所產(chǎn)生的能夠檢測(cè)出的，與刺激有相對(duì)固定時(shí)間間隔(“鎖時(shí)關(guān)系”)及特定位相的生物電反應(yīng)［1］。通過(guò)平均疊加技術(shù)從頭顱表面記錄到的一系列腦電波，利用固定刺激反應(yīng)的“鎖時(shí)關(guān)系”，提取出ERP成分［2］，從而反映認(rèn)知過(guò)程中大腦的神經(jīng)電生理改變。

1.2 ERP在認(rèn)知研究中有以下特點(diǎn):①無(wú)創(chuàng)性;②時(shí)間分辨率高，精確度可達(dá)到毫秒(ms)級(jí);③外顯的行為反應(yīng)并不是必需的，可測(cè)量“隱形”的加工過(guò)程;④通過(guò)ERP記憶效應(yīng)的頭皮分布可探索不同實(shí)驗(yàn)條件所誘發(fā)不同神經(jīng)活動(dòng)的腦機(jī)制等，因此被稱(chēng)為“觀(guān)察腦高級(jí)功能的窗口［1－2］”。

1.3 ERP構(gòu)成不僅受到物理特性的外源性成分影響外，而且受到物理因素影響的內(nèi)源性成分影響，如P300等，它是ERP中的晚期正向波(潛伏期在300ms左右)為信號(hào)加工的特有電位，是在腦誘導(dǎo)電位中研究的一個(gè)重大發(fā)現(xiàn)，目前醫(yī)學(xué)界很關(guān)心這一指標(biāo)。作為其內(nèi)源形成分的P300是ERP中最典型、最常用的成分，與被試的精神狀態(tài)和注意力有關(guān)，所以不僅能反映認(rèn)知過(guò)程中大腦神經(jīng)電生理的變化，還反映注意、識(shí)別、比較、判斷、記憶、決斷等心理活動(dòng)，已經(jīng)成為研究腦認(rèn)知活動(dòng)的重要指標(biāo)，其潛伏期反映對(duì)刺激物評(píng)價(jià)或歸類(lèi)所需要的時(shí)間即反應(yīng)速度，隨作業(yè)難度的增加而延長(zhǎng)，而波幅反映了心理負(fù)荷的量，即被試投入到任務(wù)重的腦力資源的多少［3］。

1.4 P300的檢測(cè)必須要隨機(jī)變成刺激序列(兩種或兩種以上刺激)，且要求受試者對(duì)其中出現(xiàn)概率低的刺激(即靶刺激)做出反應(yīng)，因此需要思維活動(dòng)參與其中，它反映的是從刺激到大腦對(duì)信息加工的全過(guò)程。因此，P300是在研究事件相關(guān)電位和認(rèn)知過(guò)程中應(yīng)用最廣泛的成分［4］。

1.5 P300起源為多源性，可起自額葉、顳葉、邊緣葉、頂葉、海馬等，國(guó)內(nèi)外報(bào)道甚多，但目前尚無(wú)一致見(jiàn)解?？傊琍300是反映大腦的高級(jí)心理活動(dòng)，不可能由其某一局部功能單獨(dú)完成，而需要整個(gè)大腦共同活動(dòng)的結(jié)果，大腦各個(gè)部位在不同情況下起著不同的作用。近年來(lái)越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，并在癲癇、多動(dòng)癥、抑郁癥、阿爾茨海默病、帕金森病、精神分裂癥等疾病的研究中得到廣泛應(yīng)用。

2 臨床應(yīng)用

2.1 兒童注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)ADHD是兒童時(shí)期常見(jiàn)的心理行為問(wèn)題之一，主要表現(xiàn)為與其年齡不相適應(yīng)的注意力不集中、坐立不安和沖動(dòng)行為，可導(dǎo)致患兒成績(jī)下降、家庭關(guān)系緊張及社交受限等情況［5－6］。ADAH多為輕微腦損傷，臨床缺乏特異性神經(jīng)病學(xué)體征，其診斷以病史、觀(guān)察及家長(zhǎng)和教師報(bào)告為主要依據(jù)，臨床醫(yī)師用量表分析癥狀，難免帶有主觀(guān)性。P300主要反映在注意基礎(chǔ)上的理解、判斷等認(rèn)知過(guò)程，是評(píng)價(jià)患者認(rèn)知障礙程度、療效的指標(biāo)和評(píng)價(jià)被檢查者注意力和合作程度的可靠指標(biāo)［7］，可為ADHD兒童客觀(guān)診斷依據(jù)。其表現(xiàn)為:P300基本波形變異較大，且重復(fù)性差;靶刺激 P300潛伏期明顯延遲;在 P300檢測(cè)中ADHD組計(jì)數(shù)失誤率明顯高于對(duì)照組［8］。P300潛伏期延長(zhǎng)，可能與ADHD患兒出現(xiàn)注意力、記憶力缺陷和信息加工過(guò)程緩慢，對(duì)刺激的接受、處理以及反應(yīng)等認(rèn)知功能障礙有關(guān)。因此，通過(guò)事件相關(guān)電位P300潛伏期測(cè)定能初步反映ADHD兒童存在認(rèn)知功能障礙，進(jìn)而為診斷兒童ADHD提供重要診斷依據(jù)［9］。

近年來(lái)的研究［10－12］表明事件相關(guān)電位 P300提示ADHD兒童存在不同程度的認(rèn)知功能障礙，且與注意力缺陷程度呈正相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，他們并不是注意力的缺乏，而是由于注意資源和注意分散的不適當(dāng)分配所致，而不能在給定的任務(wù)中集中注意力，容易對(duì)新事物及刺激分心。以美國(guó)精神障礙疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(DSM－IV)為診斷標(biāo)準(zhǔn)，美國(guó)學(xué)齡兒童ADHD患病率為3% ～5%，我國(guó)為3%～10%，美國(guó)男童患病率是女童的4～9倍，我國(guó)男童患病率則是女童的3倍［13］。ADHD如不及時(shí)診治，除了出現(xiàn)成績(jī)下降等，還可能出現(xiàn)逃學(xué)、偷竊等行為問(wèn)題。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)報(bào)道將P300作為一項(xiàng)常規(guī)診斷及治療中檢測(cè)患兒認(rèn)知功能障礙的方法，因此，為了全面及時(shí)的診斷ADHD，臨床醫(yī)師應(yīng)積極開(kāi)展P300檢測(cè)，將患兒的臨床表現(xiàn)與P300試驗(yàn)等多種方法相結(jié)合，盡早的診斷并進(jìn)行有效的治療。

2.2 癲癇 癲癇是最常見(jiàn)的神經(jīng)疾病之一，是一種反復(fù)發(fā)作性疾病，其發(fā)作時(shí)由于神經(jīng)元的異常放電所致。腦的異常電活動(dòng)是導(dǎo)致腦損傷的基本病因，發(fā)作時(shí)肌肉抽搐，伴有循環(huán)及呼吸功能的紊亂，可導(dǎo)致腦的代謝障礙，頻繁發(fā)作對(duì)神經(jīng)元的損傷產(chǎn)生累加作用，可造成其結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致認(rèn)知功能改變。據(jù)調(diào)查，我國(guó)癲癇的發(fā)病率為78～182/10萬(wàn)人，人群累及患病率為7‰，多數(shù)癲癇在兒童期發(fā)病，很多癲癇僅見(jiàn)于小兒［14］，其中認(rèn)知功能障礙損害是癲癇常見(jiàn)的伴隨癥狀，癲癇患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率成人約為15%，兒童發(fā)病率約為27.7%［15］，認(rèn)知障礙降低患者生活質(zhì)量，導(dǎo)致患者社會(huì)適應(yīng)力降低，給家庭和社會(huì)造成了較大的負(fù)擔(dān)。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展和人們對(duì)生活質(zhì)量的追求，越來(lái)越多的研究重點(diǎn)放在癲癇患者的認(rèn)知功能損傷的早期診斷、早期干預(yù)治療以及抗癲癇藥物所致認(rèn)知功能上。目前，事件相關(guān)電位作為判斷癲癇認(rèn)知功能方面已獲肯定［16－18］，存在認(rèn)知功能障礙的患者P300變異為潛伏期延長(zhǎng)，波幅降低，說(shuō)明癲癇患者在對(duì)聽(tīng)覺(jué)信息加工時(shí)，大腦對(duì)刺激進(jìn)行分類(lèi)、編碼、識(shí)別的速度緩慢，且對(duì)有效資源動(dòng)員程度低，故癲癇患者存在認(rèn)知功能障礙尤其是存在潛在認(rèn)知功能障礙時(shí)可通過(guò)P300反映出來(lái)。

口服抗癲癇藥物(AEDs)是癲癇治療的首選方法，口服抗癲癇藥物治療是一個(gè)長(zhǎng)期過(guò)程，AEDs在控制癇性發(fā)作、減少繼發(fā)性認(rèn)知功能障礙的同時(shí)也會(huì)引起新的或其它類(lèi)型認(rèn)知功能障礙，包括易疲勞和思維緩慢、記憶力和注意力障礙、情緒和行為異常等。目前已有研究報(bào)道傳統(tǒng)抗癲癇藥對(duì)認(rèn)知功能的損害作用［19－20］。Arif等［21］比較各種抗癲癇藥對(duì)認(rèn)知功能的影響，認(rèn)為苯妥英鈉、奧卡西平及托吡酯對(duì)認(rèn)知功能影響較大，而丙戊酸鈉、拉莫三嗪、卡馬西平及加巴噴丁等影響較小，該結(jié)果與國(guó)內(nèi)研究報(bào)道一致［22－23］。因此，通過(guò)P300檢測(cè)癲癇患者服藥前后認(rèn)知功能變化，選用對(duì)認(rèn)知功能較小的藥物治療，對(duì)患者的智能值有不同程度的提高，從而改善患者生存質(zhì)量。

2.3 抑郁癥 它是一種精神疾病，以顯著而持久的情緒低落、興趣減退為主要的臨床特征。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外腦功能的研究發(fā)現(xiàn)［24］，抑郁癥患者除存在情緒的抑郁及沮喪外，還普遍存在情緒障礙以外的認(rèn)知功能損害，主要有執(zhí)行功能、記憶力及其注意力的下降，特別是以執(zhí)行功能障礙為特征的前額皮層最為明顯。目前對(duì)抑郁癥存在的認(rèn)知功能障礙主要有2種觀(guān)點(diǎn):①抑郁癥患者的認(rèn)知功能可能是獨(dú)立于抑郁癥狀之外，即抑郁發(fā)作雖然可以通過(guò)及時(shí)干預(yù)得到有效的控制，但是其認(rèn)知功能障礙仍可存在［25］，這也是抑郁癥患者即使處于緩解期內(nèi)仍然不能回復(fù)正常社會(huì)功能的主要原因之一;②抑郁癥患者的認(rèn)知障礙是特質(zhì)性及狀態(tài)性并存的［26］。

國(guó)外學(xué)者探討抑郁癥患者的認(rèn)知功能曾采用不同神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，他們認(rèn)知損害范圍較廣泛，其中急性期的認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)在執(zhí)行能力、注意力、學(xué)習(xí)、記憶和精神運(yùn)動(dòng)速度等多個(gè)方面［27］。因此，用于評(píng)定認(rèn)知功能的事件相關(guān)電位P300對(duì)抑郁癥的檢測(cè)有很大的意義。P300改變的機(jī)理:抑郁癥患者長(zhǎng)期處于缺乏內(nèi)在動(dòng)力狀態(tài)，持續(xù)情緒低落、緊張焦慮，最終導(dǎo)致大腦皮層對(duì)各種刺激信息的認(rèn)知加工(注意、理解、判斷、分析及記憶等)能力減弱出現(xiàn)異常，潛伏期延長(zhǎng)、波幅降低［28－29］。呂望強(qiáng)等［30］研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)抑郁癥患者臨床癥狀緩解后P3靶潛伏期和波幅、聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位的P2潛伏期和波幅以及腦干聽(tīng)覺(jué)反應(yīng)中的潛伏期和波幅隨之恢復(fù)，提示抑郁癥患者的損害指標(biāo)是狀態(tài)性指標(biāo)。且國(guó)內(nèi)研究及國(guó)外研究［31－33］一致表明抑郁癥患者治療后P300潛伏期縮短、波幅升高，說(shuō)明認(rèn)知功能經(jīng)藥物治療后有所恢復(fù)，也提示抑郁癥患者認(rèn)知功能損害是狀態(tài)性的。因此，配合P300檢查對(duì)評(píng)價(jià)抑郁癥患者的認(rèn)知功能有重要的意義［34－35］，它有利用全面的從不同方面測(cè)評(píng)患者的認(rèn)知功能，可以進(jìn)一步了解其病情，而且可以對(duì)患者進(jìn)行早期干預(yù)及治療，對(duì)其更好的恢復(fù)社會(huì)功能、回歸社會(huì)及提高患者生活質(zhì)量有效。

2.4 精神分裂癥 精神分裂癥患者存在各種形式的精神障礙，并伴有較嚴(yán)重的認(rèn)知功能損害，對(duì)精神分裂癥的診斷和評(píng)估治療效果主要是依據(jù)臨床癥狀。精神分裂癥認(rèn)知功能損害的研究已有逾百年的歷史，但就其原因、性質(zhì)、損害范圍和程度仍有許多爭(zhēng)議。精神分裂癥的核心癥狀之一是目前認(rèn)為較為一致的認(rèn)知功能損害，它主要涉及抽象思維(主要表現(xiàn)在執(zhí)行功能)、注意、記憶及信息整合等方面的障礙，是精神分裂癥的原發(fā)癥狀并非疾病的后果［36］。對(duì)其事件相關(guān)電位進(jìn)行研究表明，其發(fā)出異常改變只要在P300這一內(nèi)源性成分，這些說(shuō)明精神分裂癥患者存在著信息加工障礙。

Roth等在20世紀(jì)70年代首先報(bào)道了精神分裂癥患者P300波幅降低，現(xiàn)已有較多研究表明精神分裂癥患者其波幅降低、潛伏期延長(zhǎng)［37－40］，其中，波幅降低在精神分裂癥中的意義更有臨床意義。劉力等［41］研究指出，精神分裂癥患者P300波幅降低，表明此患者認(rèn)知功能受到損害，且認(rèn)知障礙因子與額區(qū)P300波幅呈負(fù)相關(guān)性，前額葉損傷通過(guò)影響大腦對(duì)無(wú)關(guān)刺激的注意控制能力，而降低聽(tīng)覺(jué)的辨別能力。研究還發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者P300波幅降低與顳上回灰質(zhì)容量的降低有關(guān)，尤以左側(cè)降低效果明顯，左顳上回灰質(zhì)容量降低與患者認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)［42－43］。事件相關(guān)電位作為一種比較客觀(guān)的電生理指標(biāo)，提供了探知個(gè)體感知覺(jué)和認(rèn)知加工過(guò)程的手段，在精神分裂癥的臨床運(yùn)用中有較大的作用。

2.5 其它 P300還可用于各種原因所致的腦疾患所致的腦功能障礙的評(píng)定，如腦血管病、顱腦外傷、腦腫瘤、酒精中毒、代謝性腦病、帕金森病(PD)及阿爾茨海默病(AD)等。

3 展望

ERP主要應(yīng)用于研究心理活動(dòng)的腦機(jī)制和生理基礎(chǔ)，通過(guò)提取人對(duì)特定刺激所產(chǎn)生的腦電變化，研究人腦的心理活動(dòng)，如感知覺(jué)、注意、記憶、思維以及其他復(fù)雜心理活動(dòng)，如社會(huì)心理等，該技術(shù)與核磁共振技術(shù)和正電子發(fā)射技術(shù)等并為當(dāng)今世界研究腦功能的重要手段。認(rèn)知功能需要大腦各個(gè)皮質(zhì)聯(lián)合參與經(jīng)中樞整合而成，對(duì)于認(rèn)知功能的評(píng)價(jià)，傳統(tǒng)方法只是根據(jù)言語(yǔ)反應(yīng)和個(gè)體外部行為推斷或解釋心理活動(dòng)，而純粹的神經(jīng)生物化學(xué)和神經(jīng)分子生物學(xué)研究也難以解決或深入到具體心理活動(dòng)變化的實(shí)質(zhì)中去。研究發(fā)現(xiàn)，在認(rèn)知功能損害有關(guān)的疾病中，P300的波幅和潛伏期發(fā)生一些改變，在心理測(cè)試中，它的改變比其他心理檢測(cè)指標(biāo)(如MMSE)發(fā)生早，因而，現(xiàn)在將其應(yīng)用于臨床，作為判斷認(rèn)知功能障礙的一個(gè)輔助手段。為了使其在臨床工作中發(fā)揮更大的作用(如大腦某些高級(jí)功能及腦損傷用力的定位診斷)，人們建立各種動(dòng)物模型使用聽(tīng)、視及體感等刺激方式，對(duì)它的神經(jīng)起源進(jìn)行深入的探討。

ERP技術(shù)的時(shí)間分辨率是毫秒級(jí)，因此可以展示大腦神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)在以毫秒為單位的認(rèn)知過(guò)程，不可以由其他任何腦影像學(xué)技術(shù)所替代。我們可以通過(guò)多導(dǎo)高分辨率ERP的檢測(cè)，對(duì)腦內(nèi)活動(dòng)進(jìn)行定位研究，反映一定程度的腦電活動(dòng)分布。目前研究發(fā)現(xiàn)，某些認(rèn)知電位與中樞神經(jīng)系統(tǒng)一些介質(zhì)有關(guān)，因此，可以檢測(cè)認(rèn)知電位和中樞神經(jīng)介質(zhì)的變化情況。鑒于ERP的空間分辨率較低，遠(yuǎn)不及fMRI及 PET等腦成像技術(shù)，因此，現(xiàn)在采用ERP與fMRI或PRT結(jié)合，作為認(rèn)知科學(xué)領(lǐng)域最先進(jìn)、有效的方法，研究涉及到多個(gè)學(xué)科(信息科、心理學(xué)、電生理學(xué)、精神醫(yī)生及神經(jīng)科學(xué))，開(kāi)展眾多研究，進(jìn)而使人們進(jìn)一步了解腦的工作過(guò)程，從而在腦疾病的診斷和人類(lèi)智能發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮更大的作用。

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