nm23基因與消化道腫瘤的關(guān)系＊

黃歡歡(綜述)，李春鳴(審校)

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院病理科，貴州遵義 563099)

惡性腫瘤的局部浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，是導(dǎo)致臨床腫瘤治療失敗的主要原因。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)受多基因共同調(diào)控的復(fù)雜過程，自1988年至今，數(shù)十個(gè)腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因被發(fā)現(xiàn)并廣泛研究，其中nm23基因是第一個(gè)被確定的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因［1］。為進(jìn)一步探討nm23基因在消化道腫瘤中的作用，現(xiàn)將nm23基因與消化道腫瘤的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 nm23基因

1.1 nm23基因家族 nm23基因是由 Steeg等［1］于1988年發(fā)現(xiàn)并分離出來的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因。nm23基因是一個(gè)家庭結(jié)構(gòu)和功能保守的基因家族，廣泛存在于細(xì)菌、動(dòng)植物及人類等領(lǐng)域［2］。多年的研究發(fā)現(xiàn)，nm23基因家族由10個(gè)成員構(gòu)成，為nm23－H1至nm23－H10，它們共編碼11個(gè)蛋白［3］。根據(jù)基因的結(jié)構(gòu)，nm23基因家族可分為兩組［4］。第一組:nm23－H1～nm23－H4;第二組:nm23－H5～nm23－H10。nm23基因位于17號(hào)染色體，nm23基因編碼的蛋白質(zhì)是核苷二磷酸激酶(nucleoside diphos2 phate kinase，NDPK)。由于該蛋白質(zhì)在多種高轉(zhuǎn)移表型的腫瘤中的表達(dá)明顯減少，所以nm23基因被認(rèn)為是一種腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因［5］。

1.2 nm23基因結(jié)構(gòu)與蛋白表達(dá) Rosengard等在研究中發(fā)現(xiàn)了nm23－H1基因，該基因位于人染色體17q21.3－22。其編碼的蛋白主要位于細(xì)胞漿和細(xì)胞核，有時(shí)在細(xì)胞膜［1］也可見到。nm23－H2基因是由Stahl等［6］在篩選人類成纖維細(xì)胞cDNA文庫時(shí)發(fā)現(xiàn)的。nm23－H2基因的定位與nm23－H1基因僅相隔4kb，兩者的基因產(chǎn)物有88%的同源性。DR－nm23即nm23－H3基因，是從人慢性粒細(xì)胞白血病危象中分離出來的。DR－nm23基因位于人染色體16q13，全長1.5kb。DR－nm23基因與nm23－H1、H2基因有70%的同源性，在氨基末端多出的17個(gè)氨基酸會(huì)在表面形成疏水基團(tuán)，使位于表面的基因蛋白具有膜鏈接活性［7］。1997年，Nilon等［8］發(fā)現(xiàn)了 nm23－H4基因。nm23－H4基因定位于人染色體16q13.3，基因產(chǎn)物為含有18個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。Munier等［9］在睪丸胚胎細(xì)胞癌中發(fā)現(xiàn)了nm23－H5基因，該基因定位于人染色體5q23.3。nm23－H6基因定位于人染色體3q21.3，它編碼的蛋白在心臟、胎盤以及某些腫瘤細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)。nm23－H7基因在睪丸組織中呈現(xiàn)特異表達(dá)，編碼一個(gè)由376個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)。研究表明，nm23－H7基因可能與微管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有關(guān)［10］。nm23－H8基因位于7號(hào)染色體，含有17個(gè)外顯子。該基因的mRNA主要存在于初級(jí)精母細(xì)胞［11］，在睪丸組織內(nèi)呈特異性表達(dá)。nm23－H8基因編碼的蛋白由588個(gè)氨基酸組成，也被稱作SPTRX－2蛋白，主要存在于精子細(xì)胞中。nm23－H9基因是一種融合蛋白，該基因全長約為28kp，定位于染色體的3q22.3。nm23－H9基因與nm23－H8基因有著高度的同源性。研究表明，nm23－H9基因與微管的連接活動(dòng)密切相關(guān)。最近研究發(fā)現(xiàn)的nm23－H10基因又稱XRP2，該基因具有核酸外切酶活性，主要參與DNA的修復(fù)反應(yīng)。

2 nm23基因的生物學(xué)功能

作為一種腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因，nm23對(duì)腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移均有調(diào)節(jié)作用。關(guān)于該基因研究最多的，是與腫瘤轉(zhuǎn)移抑制相關(guān)的nm23－H1基因，以及調(diào)控PDGF和c－myc基因轉(zhuǎn)錄的nm23－H2基因?，F(xiàn)有研究表明，nm23基因的蛋白產(chǎn)物是核苷二磷酸激酶(NDPK)，該產(chǎn)物主要發(fā)揮兩個(gè)作用:一是參與GDP的轉(zhuǎn)化，影響腫瘤細(xì)胞微管蛋白的聚合與解聚，通過影響細(xì)胞骨架狀態(tài)來抑制腫瘤細(xì)胞的移動(dòng);二是參與G蛋白調(diào)控的跨膜信息傳遞，阻斷生長信號(hào)傳導(dǎo)，從而對(duì)細(xì)胞分化以及癌基因的轉(zhuǎn)化發(fā)揮作用［12］。與正常組織相比較，nm23基因不僅在大多數(shù)人類實(shí)體腫瘤中呈現(xiàn)過表達(dá)，還在一些上皮細(xì)胞類型的癌癥，包括乳腺癌、結(jié)腸癌和肝癌等中呈低表達(dá)甚至不表達(dá)［13］。可知，nm23基因在不同類型腫瘤中的表達(dá)水平也不盡相同。

3 nm23基因與消化道腫瘤的關(guān)系

3.1 nm23基因與口腔癌 Monika等［14］檢測(cè)29例口腔黑色素瘤患者的腫瘤組織中nm23基因的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)nm23基因的表達(dá)水平隨著口腔黑色素瘤的轉(zhuǎn)移程度而下降，提示nm23基因的表達(dá)可以作為一個(gè)預(yù)測(cè)口腔黑色素瘤轉(zhuǎn)移潛能的指標(biāo)。Wang等［15］通過免疫組化和Western blot的方法證實(shí)，口腔鱗狀細(xì)胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)細(xì)胞中nm23基因的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，且nm23基因呈陰性表達(dá)的患者預(yù)后較差。Bago等［16］研究發(fā)現(xiàn)，將nm23基因轉(zhuǎn)染進(jìn)口腔鱗狀細(xì)胞癌(OSCC)細(xì)胞株CAL27中，nm23基因呈現(xiàn)過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲潛力明顯的降低。以上研究顯示:當(dāng)nm23基因的表達(dá)水平低時(shí)，口腔惡性腫瘤轉(zhuǎn)移程度高;當(dāng)nm23基因轉(zhuǎn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，增加其表達(dá)水平時(shí)，腫瘤的轉(zhuǎn)移程度明顯降低。nm23基因可以影響口腔惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲，因此可以作為口腔惡性腫瘤預(yù)后的判斷指標(biāo)和治療靶點(diǎn)，但目前其主要的作用機(jī)制仍未明確。

3.2 nm23基因與食管癌 Ren等［17］通過組織芯片檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)黏膜組織中的nm23基因表達(dá)水平明顯低于其相應(yīng)的正常黏膜組織中nm23基因的表達(dá)，且nm23－H1蛋白的表達(dá)與癌組織的增殖、浸潤深度明顯呈負(fù)相關(guān)。Masaki等［18］通過免疫組化對(duì)45例ESCC標(biāo)本檢測(cè)發(fā)現(xiàn)nm23－H1蛋白的表達(dá)與淋巴管浸潤呈負(fù)相關(guān)。Chow等［19］通過對(duì)145例食管鱗狀細(xì)胞癌患者進(jìn)行免疫組化和Western blot檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良的患者中nm23基因均呈現(xiàn)低表達(dá)。據(jù)以上研究可知，nm23－H1基因的表達(dá)水平與食管鱗癌的侵襲和轉(zhuǎn)移程度明顯呈負(fù)相關(guān)，檢測(cè)nm23－H1基因在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)水平，有助于判斷食管鱗癌患者的預(yù)后情況，增加nm23－H1基因的表達(dá)水平可作為食管鱗癌患者的一種治療策略。

3.3 nm23基因與胃癌 腫瘤的復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，是導(dǎo)致胃癌治療失敗的主要原因。腫瘤細(xì)胞的快速生長和細(xì)胞中nm23蛋白呈低水平表達(dá)，被認(rèn)為是胃癌病程進(jìn)展中的兩個(gè)重要機(jī)制。Radovic等［20］研究顯示在胃腺上皮細(xì)胞癌中，癌旁未發(fā)生癌變的胃黏膜中nm23基因的表達(dá)明顯高于癌組織中nm23基因的表達(dá)，nm23基因的表達(dá)水平與性別、腫瘤大小、Lauren分型和Goseki分類等均無關(guān)。Kushlinskii等［21］研究表明在低分化或未分化的胃癌細(xì)胞中nm23蛋白表達(dá)明顯減少，胃癌細(xì)胞中nm23蛋白的表達(dá)與癌細(xì)胞的分化程度及轉(zhuǎn)移進(jìn)程明顯呈負(fù)相關(guān)。以上的研究表明，nm23基因可能在胃癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移的過程中起到主導(dǎo)作用，nm23蛋白的表達(dá)水平與胃癌的發(fā)展進(jìn)程密切相關(guān)。

3.4 nm23基因與肝癌 Fujimoto等［22］調(diào)查了12例肝細(xì)胞性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者nm23－H1蛋白的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移組的nm23－H1蛋白的表達(dá)顯著低于無肝內(nèi)轉(zhuǎn)移組的表達(dá)，說明nm23－H1蛋白的表達(dá)水平與肝細(xì)胞性肝癌的轉(zhuǎn)移潛能呈負(fù)相關(guān)。An等［23］研究發(fā)現(xiàn)正常肝臟組織和良性肝腫瘤組織中的nm23蛋白呈高表達(dá)，肝細(xì)胞性肝癌組織中的nm23蛋白大多為低表達(dá);nm23蛋白表達(dá)呈陽性的患者術(shù)后的生存期明顯長于nm23蛋白表達(dá)呈陰性的肝癌患者。Kim等［24］研究表明nm23－H2基因在肝癌體外實(shí)驗(yàn)和裸鼠體內(nèi)試驗(yàn)中可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長。以上的研究表明，nm23基因與肝癌發(fā)展、轉(zhuǎn)移的發(fā)生以及肝癌患者的生存率有密切聯(lián)系，nm23蛋白的表達(dá)水平可作為肝癌預(yù)后的一個(gè)檢測(cè)指標(biāo)。還有學(xué)者研究提出，nm23－H1基因是在早期階段控制細(xì)胞間的粘附力和細(xì)胞遷移形成上皮癌的關(guān)鍵，所以nm23－H1基因是抑制原位癌進(jìn)展為惡性浸潤癌的一個(gè)關(guān)鍵屏障。

3.5 nm23基因與大腸癌 Oliveira等［25］研究發(fā)現(xiàn)，nm23蛋白在大腸腺癌組織中的表達(dá)水平，明顯低于相鄰的非腫瘤黏膜;且nm23蛋白的表達(dá)水平與血管、淋巴管、神經(jīng)浸潤和大腸腺癌的分期不具有相關(guān)性。陳中皓等［26］研究表明nm23－H1蛋白表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及大腸腺癌腫瘤TNM分期呈負(fù)相關(guān)。Berney等［27］研究認(rèn)為nm23蛋白的表達(dá)水平與大腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)，監(jiān)測(cè)nm23蛋白的表達(dá)水平有助于確定患者術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。由以上研究可知，nm23－H1基因在大腸癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移過程中均出現(xiàn)不同程度的缺失。nm23－H1基因在大腸癌中表達(dá)下調(diào)可作為監(jiān)測(cè)大腸癌轉(zhuǎn)移及預(yù)后的一項(xiàng)指標(biāo)。

4 展望

綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)，nm23基因?qū)δ[瘤細(xì)胞的確發(fā)揮著轉(zhuǎn)移抑制作用。Suzuki等［28］發(fā)現(xiàn)nm23基因可能是通過調(diào)節(jié)肌球蛋白輕鏈(MLC)的磷酸化程度，來抑制細(xì)胞的遷移能力。鄭海霞等［29］發(fā)現(xiàn)nm23基因通過降低腫瘤細(xì)胞整合素的表達(dá)，改變細(xì)胞間的粘附能力來抑制腫瘤細(xì)胞的生長。但是，nm23基因轉(zhuǎn)移抑制功能的機(jī)理及其表達(dá)機(jī)制仍不很明確。由于在腫瘤細(xì)胞中很難發(fā)現(xiàn)nm23基因的雜合性缺失和自發(fā)性突變等。因此，我們認(rèn)為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能可能受到nm23蛋白表達(dá)水平的影響。研究發(fā)現(xiàn)nm23基因具有抗轉(zhuǎn)移活性:腫瘤細(xì)胞株轉(zhuǎn)染nm23基因后，該基因高表達(dá)并可以減少腫瘤細(xì)胞在動(dòng)物模型中的轉(zhuǎn)移潛能;對(duì)nm23基因敲除的小鼠進(jìn)行致癌干預(yù)，發(fā)生肺轉(zhuǎn)移瘤的概率明顯升高。所以，重新激活腫瘤細(xì)胞使其表達(dá)內(nèi)源性nm23基因，或刺激nm23基因所控制的途徑，可能會(huì)成為一種新的抗腫瘤轉(zhuǎn)移的治療途徑。

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