體育鍛煉、氧化應(yīng)激、炎癥與2型糖尿病

潘永華

（海軍廣州赤崗離職干部休養(yǎng)所門診部，廣東 廣州 510000）

體育鍛煉、氧化應(yīng)激、炎癥與2型糖尿病

潘永華

（海軍廣州赤崗離職干部休養(yǎng)所門診部，廣東 廣州 510000）

目前隨著生活方式的改變和能量的過多攝入，肥胖和2型糖尿病的發(fā)病率明顯增加。氧化應(yīng)激和炎癥是2型糖尿病的重要發(fā)病機(jī)制之一。體育鍛煉作為一個自然的抗炎和抗氧化劑能夠改善胰島素抵抗，降低2型糖尿病的發(fā)病率和病死率。體育鍛煉的抗炎和抗氧化機(jī)制可能與降低體內(nèi)CRP、IL-6和TNF-α等炎癥因子水平有關(guān)。進(jìn)一步研究體育鍛煉的抗炎和抗氧化機(jī)制，對預(yù)防2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義。

體育鍛煉；氧化應(yīng)激；炎癥；2型糖尿病

在過去的30多年中，由于不健康的生活方式和過多的能量攝入，導(dǎo)致肥胖、代謝綜合征和2型糖尿病的患病率明顯增加。許多研究表明低強(qiáng)度的體力活動和日常能量消耗的減少會導(dǎo)致腹部脂肪的堆積，進(jìn)而激活人體內(nèi)的氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)。氧化應(yīng)激和炎癥已證明與2型糖尿病患者胰島素抵抗的產(chǎn)生以及微血管和大血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。研究顯示，積極鍛煉可以改善胰島素抵抗，降低2型糖尿病的發(fā)病率和病死率[1]。本文就氧化應(yīng)激和炎癥對2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的影響以及規(guī)律性體育鍛煉作為一個自然的抗炎和抗氧化劑對預(yù)防2型糖尿以及并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展的研究進(jìn)展加以綜述。

1 氧化應(yīng)激與2型糖尿病

氧化是指分子失去電子的化學(xué)過程，同時產(chǎn)生高度反應(yīng)的自由基，包括一些活性氧（ROS）和活性氮（RNS）。這些活性物質(zhì)作為有氧代謝的自然產(chǎn)物可以活化多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的級聯(lián)反應(yīng)，影響細(xì)胞吞噬、血管舒張和中性粒細(xì)胞功能。ROS的增多或者抗氧化劑的減少會導(dǎo)致氧化應(yīng)激，而氧化應(yīng)激與包括2型糖尿病在內(nèi)的多種疾病的發(fā)病有關(guān)[2]。

研究表明，細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外葡萄糖濃度的升高會引起氧化應(yīng)激，對2型糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生影響[3]。糖尿病氧化應(yīng)激的主要來源包括葡萄糖的自動氧化、線粒體產(chǎn)生過多的ROS、非酶糖化和多元醇通路。在多元醇通路中，醛糖還原酶通過輔酶NADPH的作用將葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)樯嚼娲?。NAPDH是生成內(nèi)源性抗氧化劑谷胱甘肽（GSH）的必須物，由于糖尿病患者醛糖還原酶消耗過多的輔酶NADPH，導(dǎo)致GSH生成減少，從而加重氧化應(yīng)激[4]。糖尿病氧化應(yīng)激產(chǎn)生的其他機(jī)制還包括線粒體的電子轉(zhuǎn)移，研究證實細(xì)胞內(nèi)葡萄糖水平的升高會增加線粒體有氧呼吸過程的電子轉(zhuǎn)移，從而產(chǎn)生更多的ROS[4,5]。同時，糖尿病患者代謝紊亂導(dǎo)致體內(nèi)氧化還原失衡，影響還原反應(yīng)敏感性蛋白（例如蛋白激酶Cε），增加線粒體ROS的生成。另外，晚期糖基化終末產(chǎn)物能激活NADPH氧化酶，使ROS的生成增多。另外有研究發(fā)現(xiàn)，倍增的Wnt信號通路會刺激線粒體產(chǎn)生過多的ROS[6]。線粒體ROS水平的升高會損害DNA、膜蛋白和膜脂肪，開放線粒體轉(zhuǎn)換孔（MPTP），增加線粒體內(nèi)促凋亡蛋白（如細(xì)胞色素C）的釋放，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。線粒體呼吸鏈中產(chǎn)生的ROS已經(jīng)被證實是TNF-α和IL-1激活NF-κB通路的第二信使[5]。

盡管多數(shù)研究顯示糖尿病ROS主要來源于線粒體，但是ROS還有其他的重要來源。例如，葡萄糖刺激并通過NADPH氧化酶催化產(chǎn)生的過氧化物、由黃嘌呤氧化酶催化產(chǎn)生的過氧化物[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，脂肪氧合酶在酶促反應(yīng)中也會產(chǎn)生大量自由基。脂肪氧化酶的代謝產(chǎn)物，尤其是12（S）羥廿碳四烯酸和15（S） 羥廿碳四烯酸，可以促進(jìn)動脈粥樣硬化，與包括糖尿病在內(nèi)的多種疾病的發(fā)病有關(guān)[8]。非線粒體來源的ROS還包括環(huán)氧化酶（COX）。促炎因子可以通過NADPH氧化酶的激活和ROS的生成來誘導(dǎo)COX2的表達(dá)。葡萄糖水平的升高能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮來源的血管收縮劑前列腺素的生成，提示COX2在糖尿病血管炎中起重要作用。有證據(jù)表明氧化應(yīng)激對COX表達(dá)有重要影響，COX的表達(dá)還與血糖濃度有關(guān)[9]。ROS另外一個來源是細(xì)胞色素p-450單胺氧化酶，與糖尿病患者肝臟損傷有關(guān)。通過對ob/ob小鼠和雄性肥胖Zuker大鼠以及糖尿病患者的研究，發(fā)現(xiàn)血液中細(xì)胞色素氧化酶CYP2E1的表達(dá)明顯增加，CYP2E1能夠產(chǎn)生大量的自由基，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，引起肝臟疾病，包括非酒精性脂肪肝炎[10]。

ROS可以激活許多應(yīng)激敏感性激酶，引起胰島素抵抗?；罨募っ改軌蛏险{(diào)并激活NF-κB并激活蛋白-1（AP-1），進(jìn)而激活JNK并抑制INK，增加促炎因子基因的表達(dá)。

2 炎癥與2型糖尿病

目前研究認(rèn)為炎癥是糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素之一。高血糖引起的氧化應(yīng)激促進(jìn)炎癥的發(fā)展，造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷，微血管通透性增加，增加促炎因子（如TNF-α，IL-6和IL-1β）的釋放，導(dǎo)致胰島素敏感性降低，引起糖尿病及并發(fā)癥[11]。

研究發(fā)現(xiàn)，肥胖和2型糖尿病患者的脂肪組織有單核細(xì)胞浸潤，提示有慢性炎癥存在[12]。脂肪細(xì)胞和浸潤的巨噬細(xì)胞，分泌TNF-α、IL-6、抵抗素、脂肪酶、促?；鞍祝ˋSP）、纖溶酶原激活物抑制劑1（PAI-1）和血管緊張素原等促炎/促血栓生成因子，引起動脈粥樣硬化和胰島素抵抗。脂肪細(xì)胞也分泌脂聯(lián)素等脂肪細(xì)胞因子，脂聯(lián)素與胰島素敏感性和抗動脈粥樣硬化有關(guān)，內(nèi)臟脂肪堆積可以降低脂聯(lián)素水平。另外，某些肌肉細(xì)胞分泌的肌肉細(xì)胞因子也影響胰島敏感性和炎癥反應(yīng)。

脂肪細(xì)胞分泌的促炎因子通過NF-κB和JNK通路發(fā)揮作用。促炎因子的增加，使2型糖尿病產(chǎn)生脂代謝紊亂，并影響胰島β細(xì)胞的功能和存活。

3 氧化應(yīng)激、炎癥級聯(lián)反應(yīng)與2型糖尿病

從上述討論中，我們發(fā)現(xiàn)炎癥和氧化應(yīng)激之間存在著緊密聯(lián)系，可能存在氧化應(yīng)激、炎癥級聯(lián)反應(yīng)（OIC）。根據(jù)Lamb和Goldstein的研究表明，OIC通過正反饋來調(diào)節(jié)和保持免疫介質(zhì)與代謝系統(tǒng)之間的平衡[13]。在這些級聯(lián)反應(yīng)中，來自免疫系統(tǒng)、脂肪組織、線粒體介導(dǎo)/激活的應(yīng)激敏感性酶（如jNK、蛋白激酶C、促分裂原活化蛋白激酶、IKK-b），可以增加促炎介質(zhì)（如TNF-α，IL-6和單核細(xì)胞趨化蛋白-1）的表達(dá)。OIC活化的酶與胰島素抵抗的發(fā)展、β細(xì)胞功能衰竭和血管功能障礙有關(guān)。因此，調(diào)節(jié)代謝和免疫過程中的OIC，可以提高葡萄糖代謝、胰島素敏感性和改善血管功能，從而延緩2型糖尿病的發(fā)展。

4 規(guī)律性鍛煉對2型糖尿病的抗氧化和抗炎作用

4.1 規(guī)律性鍛煉對2型糖尿病的抗氧化作用

為了保持體內(nèi)氧化還原平衡，細(xì)胞內(nèi)形成了非常復(fù)雜的酶和非酶的抗氧化系統(tǒng)，保護(hù)機(jī)體免受自由基損傷。酶類抗氧化劑包括GLPx，CAT，SOD，HO-1，NAD（P）H醌氧化還原酶-1（NQO-1），硫氧還原蛋白等。非酶抗氧化劑包括維生素E、維生素C和醇抗氧化物等。有研究發(fā)現(xiàn)長期鍛煉能夠增加組織和細(xì)胞對氧化應(yīng)激的抵抗，減少組織和細(xì)胞的氧化性損傷。在健康老年人中，經(jīng)過規(guī)律性體育鍛煉后，內(nèi)在的抗氧化能力增加，脂質(zhì)過氧化減少[14]。鍛煉也能夠改善嘌呤的代謝，通過減少肌肉和血漿中嘌呤氧化酶底物的來源，減少次黃嘌呤核尿酸的生成。同時，有研究還發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子nf-e2相關(guān)因子2（Nrf2）是抗氧化應(yīng)激的重要轉(zhuǎn)移因子之一[15]。規(guī)律性鍛煉能夠誘導(dǎo)ROS激活Nrf2，增加抗氧化酶（如GPx，GST，and HO-1）的表達(dá)。有人通過對糖尿病動物模型ZDF大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過12周的游泳訓(xùn)練后，ZDF大鼠的改善胰島素抵抗和糖代謝障礙，得到明顯改善，脂質(zhì)過氧化明顯減輕[16]。還有研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律性鍛煉能增加體內(nèi)NO的生成，增加NO的生物利用度，降低血壓和減少血小板的激活，減輕氧化應(yīng)激。體育鍛煉增加eNOS的表達(dá)和eNOS絲氨酸的磷酸化使ROS得合成減少，同時對抗氧化酶的表達(dá)產(chǎn)生影響[17]。低強(qiáng)度的運動還能增加Cu/Zn-SOD蛋白的生成。中等強(qiáng)度的有氧運動能減少脂質(zhì)過氧化，同時增加2型糖尿病患者GSH水平和過氧化氫酶活性。

當(dāng)然，上述保護(hù)作用都發(fā)生在適量運動的狀態(tài)下，過度的劇烈運動會導(dǎo)致?lián)p傷。因為，在劇烈運動時，血流動力學(xué)發(fā)生改變，機(jī)體的氧耗量增多，代謝增加，會打破自由基與抗氧化劑之間的平衡，耗氧的增加會產(chǎn)生大量的ROS[18]。盡管劇烈運動可以引起ROS生成增加，但是規(guī)律性鍛煉引起的輕微性氧化應(yīng)激可以使機(jī)體逐漸使用并減輕氧化應(yīng)激造成的損傷。適應(yīng)性反應(yīng)，不僅與鍛煉的強(qiáng)度有關(guān)，還與自身狀況（如年齡）有關(guān)，以及鍛煉科目的有關(guān)。

4.2 規(guī)律性運動對2型糖尿病的抗炎作用

研究表明，規(guī)律性體育鍛煉能夠減低體內(nèi)CRP、IL-6和TNF-α的水平，同時增加IL-4和IL-10等抗炎物質(zhì)的水平[19]。規(guī)律性鍛煉，能增加脂聯(lián)素的表達(dá)，改善胰島素抵抗，延緩2型糖尿病的發(fā)展。研究顯示生活方式的改變包括飲食控制和體育鍛煉，能夠減少炎癥的發(fā)生。2型糖尿病胰島出現(xiàn)淀粉沉積、纖維化和胰島細(xì)胞死亡增加與炎癥反應(yīng)有關(guān)。有研究表明，鍛煉能改善機(jī)體的胰島素敏感性并保護(hù)胰島功能，同時還表明鍛煉能減少促炎因子IL-6和TNF-α在胰腺的積聚，從而減少胰島的炎癥。

5 結(jié)論與展望

2型糖尿病、心血管疾病、大腸癌、乳腺癌和癡呆等疾病都是與久坐的生活方式有關(guān)，進(jìn)一步研究鍛煉對機(jī)體的影響機(jī)制非常重要。氧化應(yīng)激和炎癥與2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制有密切關(guān)系。規(guī)律性體育鍛煉能夠減低體內(nèi)CRP、IL-6和TNF-α水平，同時還能增加抗炎因子（如脂聯(lián)素、IL-4和IL-10）的水平，對2型糖尿病患者有抗氧化和抗炎作用。因此，規(guī)律性鍛煉可以作為2型糖尿病和并發(fā)癥的重要輔助治療方法。然而，體育鍛煉對炎癥反應(yīng)通路和氧化應(yīng)激級聯(lián)反應(yīng)的影響機(jī)制仍不十分清楚，需進(jìn)一步研究。同時，對不同的糖尿病患者制定不同強(qiáng)度、不同類型的鍛煉方式也需要進(jìn)一步細(xì)化研究。

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