創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血的發(fā)生機(jī)制與治療研究進(jìn)展

韋英海

（廣西民族醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西 南寧 530001）

創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血的發(fā)生機(jī)制與治療研究進(jìn)展

韋英海

（廣西民族醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西 南寧 530001）

創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血在臨床上相對(duì)比較常見(jiàn)，調(diào)查發(fā)現(xiàn)其輕度顱腦損傷中的發(fā)生率在 2%～3% 左右，在重度顱腦損傷中的發(fā)生率在 33% 左右，創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血為致使顱腦損傷后使繼發(fā)腦損傷得以加重的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素。本文對(duì)致腦血管痙攣等相關(guān)腦損傷的發(fā)生機(jī)制以及相關(guān)的治療措施展開(kāi)具體綜述。

創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血；機(jī)制；治療；腦血管痙攣

臨床上蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）所導(dǎo)致的腦損傷以及相關(guān)的修復(fù)機(jī)制的研究獲得了十分顯著的進(jìn)展。SAH致使腦損傷的皮層傳播抑制、炎癥瀑布學(xué)說(shuō)、微循環(huán)障礙學(xué)說(shuō)、大血管痙攣致腦缺血學(xué)說(shuō)以及神經(jīng)元微環(huán)境改變等諸多臨床研究顯示出，SAH后腦損傷為諸多病理過(guò)程聯(lián)合引起的一種神經(jīng)元細(xì)胞功能障礙或者是凋亡，但是神經(jīng)保護(hù)因子的釋放在機(jī)體自我保護(hù)修復(fù)機(jī)制中將會(huì)產(chǎn)生十分重要的作用[1]。對(duì)于臨床治療而言，腦脊液外引流以及相關(guān)的鈣離子通道阻滯劑、纖溶酶原激活劑、氧自由基清除劑、鉀離子通道激活劑、內(nèi)皮素受體抑制劑等在臨床或者是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中使腦血管痙攣得到了顯著改善，有效提高了SAH患者的預(yù)后效果。本文對(duì)蛛網(wǎng)膜下腔出血的相關(guān)機(jī)制以及有效的治療措施展開(kāi)綜述。

1 蛛網(wǎng)膜下腔出血所致腦血管痙攣的機(jī)制

1.1 內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙

在從SAH死亡患者的痙攣血管內(nèi)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡予以發(fā)現(xiàn)后，血管壁內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙已經(jīng)逐漸變成誘發(fā)CVS發(fā)病機(jī)制的一個(gè)熱點(diǎn)研究。曾有相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)，在家兔的SAH模型中能夠見(jiàn)到痙攣血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)了嚴(yán)重的變性，并且有部分發(fā)生了壞死，內(nèi)皮素-1（ET-1）得到了廣泛的表達(dá)。有學(xué)者出于對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙同CVS之間的關(guān)系進(jìn)行證實(shí)，對(duì)猴SAH后的CVS模型內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能的變化展開(kāi)了深入的研究。其利用頸內(nèi)動(dòng)脈灌注在內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生作用的藥物后血管收縮反應(yīng)來(lái)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞功能展開(kāi)評(píng)價(jià)，最終我們發(fā)現(xiàn)，灌注乙酰膽堿后腦血流發(fā)生了顯著增加，腦血管阻力卻顯著降低[2]；SAH發(fā)生后的7d，血管對(duì)乙酰膽堿的反應(yīng)基本消失；但是灌注組胺以及緩激肽后并沒(méi)有發(fā)生比較顯著的變化。該實(shí)驗(yàn)顯示，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙會(huì)對(duì)CVS的發(fā)生以及持續(xù)產(chǎn)生十分關(guān)鍵的作用。

1.2 一氧化氮

NO主要為血管內(nèi)皮細(xì)胞所產(chǎn)生，能夠產(chǎn)生強(qiáng)有力的舒血管效果。經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，在發(fā)生SAH后蛛網(wǎng)膜下腔凝血塊所釋放的OxyHb可以對(duì)痙攣血管動(dòng)脈外膜NO合酶（NOS）產(chǎn)生顯著的破壞，從而使NO的合成得到了抑制；頸動(dòng)脈內(nèi)輸注NO可以使CVS得到有效的逆轉(zhuǎn)。所以，遲發(fā)性CVS的發(fā)生主要是由于NO的含量減少所引起的。曾有學(xué)者對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞型NOS（eNOS）同CVS之間的關(guān)系進(jìn)行了研究[3]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮損害以及eNOS的消耗在血管痙攣中具有十分重要的臨床作用。

1.3 蛋白激酶C

蛋白激酶C為參與血管平滑肌收縮的一種十分重要的物質(zhì)，血管平滑肌的收縮活動(dòng)一般為平滑肌細(xì)胞收縮蛋白磷酸化所引起的。在發(fā)生SAH后腦動(dòng)脈的蛋白激酶C的活性會(huì)發(fā)生顯著的增強(qiáng)，這表明蛋白激酶C發(fā)病機(jī)制中可能會(huì)產(chǎn)生比較重要的作用。在發(fā)生SAH后NO/ CGMP的比值會(huì)顯著降低，有效減少對(duì)PKC的負(fù)反饋?zhàn)饔?，最終引起蛋白激酶C的活性增加，形成持續(xù)的CVS。曾有學(xué)者利用C抑制劑對(duì)血管痙攣模型進(jìn)行處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其能夠減輕血管痙攣[4]。

1.4 Ras蛋白

Ras蛋白屬于一種膜結(jié)合型GTP/GDP的結(jié)合蛋白，且存在GTP酶的活性，能夠?qū)?xì)胞外信息跨膜傳遞產(chǎn)生舉足輕重的影響。諸多臨床研究已經(jīng)證實(shí)，MAPK同發(fā)生SAH后CVS的發(fā)病機(jī)制存在顯著關(guān)系，為一種致病因素，但是Ras蛋白為MAPK的一種上游調(diào)節(jié)因子。曾有學(xué)者對(duì)狗SAH模型展開(kāi)了進(jìn)一步的研究，結(jié)果顯示，應(yīng)用Ras蛋白組會(huì)使血管痙攣程度發(fā)生明顯的加重，從而導(dǎo)致Ras蛋白抑制劑組血管痙攣顯著降低，這以結(jié)果證實(shí)，Ras蛋白也許是SAIl后致使CVS發(fā)病的一個(gè)危險(xiǎn)因素[5]。

1.5 ET-1

ET-1為血管內(nèi)皮細(xì)胞所產(chǎn)生的生物活性肽的一種，會(huì)導(dǎo)致血管發(fā)生收縮。ET-1同特異性受體發(fā)生結(jié)合之后，會(huì)對(duì)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生激活作用，使鈣通道得以開(kāi)放，促進(jìn)了血管平滑肌的收縮，從而致使CVS的發(fā)生。經(jīng)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，合并有CVS的SAH臨床患者，CSF中ET的含量會(huì)發(fā)生明顯的增加，然未合并有CVS的患者其CSF中ET一般均是在一個(gè)相對(duì)正常的范圍內(nèi)，所以學(xué)者指出ET參與了CVS的病理生理學(xué)過(guò)程。

1.6 精氨酸血管加壓素（AVP）

AVP為下丘腦視上核以及室旁核的神經(jīng)元所合成的一種物質(zhì)，其能夠產(chǎn)生相對(duì)較強(qiáng)的血管收縮效果。曾有學(xué)者對(duì)小鼠SAH模型展開(kāi)了進(jìn)一步的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)AVP抑制劑對(duì)進(jìn)行小鼠模型進(jìn)行治療，其血管痙攣程度可以得到顯著的減輕[6]。

2 蛛網(wǎng)膜下腔出血所致腦血管缺血的治療

2.1 藥物治療

諸多臨床研究已經(jīng)證實(shí)選擇性鈣通道阻滯藥血管平滑肌異常所引起的延遲性動(dòng)脈收縮為誘發(fā)CVS發(fā)病的一個(gè)重要機(jī)制，然細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+水平在對(duì)平滑肌收縮進(jìn)行調(diào)節(jié)的過(guò)程中能夠產(chǎn)生十分關(guān)鍵的作用。蛛網(wǎng)膜下腔積血的分解產(chǎn)物能夠?qū)野彼峒っ甘荏w以及G蛋白耦聯(lián)受體產(chǎn)生顯著的刺激，前者能夠使血管平滑肌得到直接激活致使Ca2+發(fā)生內(nèi)流，但是后者則可以產(chǎn)生細(xì)胞色素C，對(duì)細(xì)胞膜上的磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）產(chǎn)生介導(dǎo)水解成為腿醇三磷酸（IP3）以及二酰甘油（DAG），IP3可以對(duì)Ca2+產(chǎn)生刺激。使得其從鈣池得以釋放，最終引起細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度發(fā)生顯著升高，血管平滑腿出現(xiàn)顯著的痙攣現(xiàn)象。選擇性鈣通道阻滯藥則是利用對(duì)該途徑進(jìn)行阻斷而產(chǎn)生對(duì)CVS進(jìn)行防治的作用[7]。

鎂離子為電壓依賴(lài)性的一種鈣通道非競(jìng)爭(zhēng)阻滯藥，同鈣通道結(jié)合之后可以對(duì)平滑肌收縮產(chǎn)生抑制。并且，鎂離子還可以利用阻斷谷氨酸釋放而產(chǎn)生比較顯著的神經(jīng)保護(hù)效果。經(jīng)研究證實(shí)大于半數(shù)的SAH患者均合并有低鎂血癥，且同出血嚴(yán)重程度和隨后的CVS存在十分密切的關(guān)系；除此之外，低鎂血癥還能夠?qū)AH患者發(fā)生DIND的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)?，F(xiàn)階段諸多臨床研究已經(jīng)證實(shí)，非Ca2+依賴(lài)性血管收縮同樣會(huì)參與CVS的發(fā)生。在發(fā)生SAH后，細(xì)胞內(nèi)小G蛋白R(shí)hoA會(huì)發(fā)生活化致使Rho激酶得到激活，后者經(jīng)在小GTP結(jié)合的Rho蛋白產(chǎn)生作用，對(duì)非Ca2+依賴(lài)性血管收縮進(jìn)行介導(dǎo)[8]。

2.2 腦脊液引流

目前在臨床上腦脊液引流法對(duì)蛛網(wǎng)膜下腔出血以及所致腦血管痙攣進(jìn)行治療的臨床效果顯著，且應(yīng)用也相對(duì)較為廣泛。目前經(jīng)常用到的腦脊液引流方法為腦室外引流術(shù)或者是腰穿放出血性腦脊液或者是腰椎置管引流。進(jìn)行引流的主要目的為：①對(duì)蛛網(wǎng)膜下腔的血性腦脊液進(jìn)行清除；②使顱內(nèi)壓得到顯著的降低；③有效改善腦脊液的循環(huán)，避免發(fā)生腦積水。CSF引流已經(jīng)被諸多臨床研究證實(shí)為一種有效的預(yù)防以及治療CVS的方法，在臨床上得到了十分廣泛的應(yīng)用[9]。

2.3 手術(shù)治療

研究已經(jīng)證實(shí)“沒(méi)有SAH，便不會(huì)有CVS”。因此可以說(shuō)蛛網(wǎng)膜下腔積血為引發(fā)CVS發(fā)生的一個(gè)最根本的原因，對(duì)血腫予以盡快清除，并且對(duì)原發(fā)病進(jìn)行治療是防治CVS的關(guān)鍵。早期手術(shù)（72h之內(nèi)）能夠使SAH后再出血以及CVS等并發(fā)癥得到有效的預(yù)防，使預(yù)后得以改善。早期手術(shù)治療同樣也存在相對(duì)較大的風(fēng)險(xiǎn)，盡管晚期手術(shù)相對(duì)比較安全，然因SAH后存在有較高的早期的再出血發(fā)生率，部分患者會(huì)由于發(fā)生再出血而死亡，所以現(xiàn)階段在臨床上一般主張進(jìn)行早期手術(shù)。

目前在臨床上SAH的介入治療方法主要包括有：①經(jīng)皮血管成形術(shù)（PTA）。現(xiàn)階段，PTA的應(yīng)用廣泛性正在不斷增加，對(duì)SAH后CVS進(jìn)行治療的一種新方法，針對(duì)藥物治療無(wú)效的CVS患者可以產(chǎn)生顯著療效。②血管內(nèi)灌注藥物（PPV）。PPV為臨床上比較常用的一種對(duì)CVS進(jìn)行治療的方法。

CVS的基因治療。曾有學(xué)者經(jīng)相關(guān)的研究證實(shí)，腦脊液中對(duì)編碼重組eNOS的腺病毒載體予以注射后，腦脊液中NO的濃度會(huì)發(fā)生顯著的增高。若是把ET-1前體的反義mRNA注入到SAH的大鼠體內(nèi)，能夠?qū)T-1的產(chǎn)生產(chǎn)生抑制，在20min后即便能夠觀察到CVS的發(fā)展相對(duì)減緩[10-13]。

3 小 結(jié)

經(jīng)本次研究我們總結(jié)出，創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血的發(fā)生機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，有待于展開(kāi)進(jìn)一步的臨床研究，對(duì)于其治療研究我們發(fā)現(xiàn)，持續(xù)腰大池腦脊液引流術(shù)的臨床效果比較顯著，且該技術(shù)的操作簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小、痛苦小具有安全可靠性，值得對(duì)其進(jìn)行推廣。

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