原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移鱗癌的診斷及治療

隆興波 任慶蘭

（重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，重慶 400016）

原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移鱗癌的診斷及治療

隆興波 任慶蘭

（重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，重慶 400016）

以頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀的鱗癌，其原發(fā)灶的檢出困難，治療方法存在爭議。現(xiàn)主要對原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移鱗癌的近年來的診斷及治療作一綜述。

原發(fā)灶不明；頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移麟癌；診斷；治療

以頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀的鱗癌患者中，經(jīng)過各種臨床及輔助檢查，仍有2%～9%無法找到原發(fā)灶，約占轉(zhuǎn)移性癌4%[1，2]。對于原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移麟癌5年生存率，國內(nèi)外各報道差異較大（0%～67%不等），但總的來說，該類患者預(yù)后欠佳。由于發(fā)病率較低，目前缺乏隨機的，前瞻性的大規(guī)模的臨床研究，對于這類疾病的診斷及治療，尚未有統(tǒng)一意見。

1 定 義

原發(fā)灶不明的頸部轉(zhuǎn)移鱗癌（Cervical lymph node metastases of squamous cell carcinoma from unknown primary，CUP）定義：病理學(xué)證實為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移鱗癌；無惡性腫瘤病史或不明性質(zhì)的腫物手術(shù)史；治療過程無頸部以外的轉(zhuǎn)移灶；經(jīng)臨床及實驗室檢查等仍無法查到原發(fā)灶。

2 診斷方法

原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的診斷采取多種手段的綜合運用，研究表明，原發(fā)灶的發(fā)現(xiàn)對于我們提高患者的預(yù)后以及有助于使用最優(yōu)化的治療方案[1，2-4]。其中，定性作用關(guān)鍵在于病理學(xué)檢測，對活檢標(biāo)本的電子顯微鏡，組織化學(xué)，免疫組織學(xué)及激素受體等檢查，有助于我們縮小檢查范圍，尋找腫瘤來源及制定治療方案。

除傳統(tǒng)的CT，B超，MRI，隨機活檢，全上呼吸道及消化道內(nèi)鏡檢查的應(yīng)用，現(xiàn)代病理學(xué)等檢查外，隨科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，還需要多種手段檢測原發(fā)灶[5-13]，分子生物學(xué)檢測，PET/CT顯像，窄帶光譜成像技術(shù)聯(lián)合內(nèi)鏡放大技術(shù)等可提高對原發(fā)灶的檢出率，使CUP有逐漸下降的趨勢。先對近年來原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的新觀點及新方法綜述如下。

2.1 內(nèi)鏡隨機檢查

隨機活檢是指對可疑病灶進(jìn)行活檢，根據(jù)轉(zhuǎn)移特點以及臨床經(jīng)驗，包括多點隨機盲檢查 如高度懷疑頭頸部來源腫瘤，即使黏膜沒有明顯異常，對可疑部位進(jìn)行多點隨機盲檢，如鼻咽，扁桃體，舌根，梨狀窩等部位。有報道稱這種方法找到原發(fā)灶的概率為40%～55%，而常見部位為扁桃體腺（45%）和舌底（44%）[5]。

2.2 扁桃體切除術(shù)的應(yīng)用

根據(jù)腫瘤轉(zhuǎn)移的機制，如懷疑扁桃體來源，易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。由于機體免疫作用及扁桃體自身解剖特點，在隨機活檢仍為陰性的情況下主張行扁桃體切除活檢[5]。但對于行同側(cè)或者雙側(cè)扁桃體切除活檢術(shù)，存在不同觀點。

2.3 免疫組化

兩個胡人牽著馬走過來，用長矛把草堆捅倒，馬兒吃草，不時打著響鼻。農(nóng)夫緊張死了，草堆離山芋窖子不過幾尺遠(yuǎn)，窖口用樹枝遮著，再鋪上干草，要是馬兒來吃草，或胡人來這里扯一把草，他就藏不住了。突然，胡人不知什么原因跨上馬走了，農(nóng)夫懸著的心放下一半。

檢測轉(zhuǎn)移病灶的免疫組化標(biāo)記物，可以提示原發(fā)灶，縮小檢查范圍。Pereira等[6]在194例原發(fā)灶不明的頸部轉(zhuǎn)移性鱗癌患者中用transcription factor （TTF-1），napsin A，villin，CDX-2，K903，CK5/6，p63，p16，CK7，and CK20作為免疫組織化學(xué)標(biāo)記物。使用組織微列，發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶如下：35例肺，34例皮膚，14例子宮頸，4例陰道，16例外陰，8例 陰莖，9例 肛門，3例直腸，10例食管，4例膀胱尿道，還有57例來源頭頸部其他不同位置。雖然結(jié)論認(rèn)為沒有特異性的免疫組化標(biāo)記物提示確切原發(fā)灶，但某些位點單一的標(biāo)記物仍能夠提示原發(fā)灶位置。

2.4 PET/CT

18氟- 脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（FDG positron emission computed tomography，F(xiàn)DG PET） 是近年來的運用愈加廣泛，其原理是根據(jù)腫瘤細(xì)胞的高代謝和迅速增殖的特點，利用氟-脫氧葡萄糖（18 fluorine fluorideoxy glucose，F(xiàn)-FDG） 在正常組織與腫瘤組織的代謝率的不同，通過檢測其放射線而成像。PET聯(lián)合CT（Computed Tomography）比單純PET有更準(zhǔn)確的檢出率。但對于PET/CT在CUP中的地位，尚無統(tǒng)一共識。有回顧性臨床分析報道稱PCT/CT對原發(fā)灶的檢出率為68%到73%不等[7，8]。Johansen等[8]在他們60例患者的回顧性研究表明PET/CT結(jié)果影響25%患者治療方式的選擇。在Rudmik[9]等在他們20例小規(guī)模樣本中，采用前瞻性，單盲的臨床研究，使原發(fā)灶的檢出率從25%提高到55%（5例VS 11例），統(tǒng)計學(xué)上及臨床上有顯著性差異（P=0.03 McNemar's test），其中1例PET/CT結(jié)果為假陰性。所以他們認(rèn)為PET/CT在CUP患者原發(fā)灶的檢測中有很重要的地位。但有人卻認(rèn)為PET/CT特異性不高，對提高生存率作用不明顯，反而導(dǎo)致費用增加。Cianchetti等[5]在他們最近的大規(guī)模的回顧性研究分析認(rèn)為，PET或者PET/CT聯(lián)合全內(nèi)鏡檢查（全上呼吸道及消化道內(nèi)鏡檢查）與放射影像技術(shù)CT和MRI比較中，并未表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。

2.5 窄帶光譜成像技術(shù)（NBI）聯(lián)合內(nèi)鏡放大技術(shù)（ME）

窄光譜成像內(nèi)鏡的原理：濾光片僅僅允許藍(lán)色和綠色的光線（中心波長分別為415 nm和540 nm），可提高內(nèi)鏡成像對比度，清晰顯示黏膜表淺的微血管形態(tài)和微細(xì)表面結(jié)構(gòu)。由于NBI是采用窄譜光源，故視野很暗。目前認(rèn)為，只有將NBI和ME結(jié)合，才能顯示黏膜的表面形態(tài)結(jié)構(gòu)和微血管形態(tài)，有助于發(fā)現(xiàn)異常黏膜病變。Takashi Masaki等[10]在11例常規(guī)診斷技術(shù)（全身CT，耳鼻喉影像內(nèi)鏡，光學(xué)內(nèi)鏡）未能檢測出原發(fā)灶的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌病人中，NBI-ME技術(shù)在54.5%（6/11）患者中成功的找到了原發(fā)灶。NBI—ME技術(shù)能發(fā)現(xiàn)有黏膜表面不規(guī)則血管的原發(fā)灶，但在經(jīng)過治療后，在黏膜表面正常的CUP患者中作用不大。NBI-ME仍可推薦作為CUP的檢測發(fā)現(xiàn)之一。

3 原發(fā)灶不明頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的治療進(jìn)展

由于該病發(fā)病率較低，對于CUP的治療，缺乏前瞻性的大規(guī)模的臨床研究，治療存在較大爭議。目前主要的治療措施有頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)后放射治療，放化療，或者放療為基礎(chǔ)的綜合治療[11]。頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)后加后續(xù)放療的治療模式為大多數(shù)專家接受[12]。

3.1 CUP的放射治療

放療治療對于CUP患者的腫瘤局部控制及保護生理功能方面有優(yōu)越性。隨著診斷技術(shù)的快速發(fā)展，原發(fā)灶的檢出逐漸提高，使放射治療更加具有針對性，從而提高患者生存率及生活質(zhì)量。但對于CUP放療治療中的放射范圍，放射劑量及適形調(diào)強放療（IMRT）的應(yīng)用，國內(nèi)外尚未取得統(tǒng)一意見。

3.1.1 放射治療的范圍

現(xiàn)在主要的放療范圍有單側(cè)頸部或全頸部等放療，雙頸部+可疑原發(fā)灶部位照射，單側(cè)頸部+可疑原發(fā)灶部位照射。Fakhrian[12,13]等在65例分期為N1-3，M0的CUP患者中，放射治療選擇范圍為雙側(cè) 頸 部 加 咽 旁 淋 巴 區(qū) 域 （Radiotherapy of bilateral neck nodes + the parapharyngeal region，COMP-RT）患者48例（74%），單側(cè)頸部（a unilateral radiotherapy of lymph nodes，UL-RT）患者17例（26%）。單側(cè)頸部放療后對側(cè)頸部復(fù)發(fā)為1例（1/17），雙側(cè)頸部放療出現(xiàn)局部放射野內(nèi)復(fù)發(fā)為8例（8/48）。他們結(jié)論認(rèn)為放療范圍的大小對患者5年總生存時間（Overall survival，OS）和無疾病進(jìn)展（recurrent free survival，RFS）無顯著性差異，單側(cè)頸部放療的5年總生存時間和無疾病進(jìn)展率為（44 ± 16）%，（58 ± 16）%，同時雙側(cè)頸部放療5年總生存時間和無疾病進(jìn)展率（49 ± 8）%（P= 0.89），（62 ± 9）%，（P = 0.75）。但是放療的毒副反應(yīng)中，急性毒副反應(yīng)在單側(cè)頸部放療和雙側(cè)頸部放療的發(fā)生率分別為24%和52%（P= 0.042），2級黏膜炎為常見急性毒副反應(yīng)。遲發(fā)性毒副反應(yīng)常見為口腔干燥和甲狀腺功能減退。3～4級口腔干燥發(fā)生4例，均見于雙側(cè)頸部放療。甲狀腺功能減退發(fā)生4例，其中3例發(fā)生在雙側(cè)頸部放療。Ligey等[14]回顧性分析了95例CUP患者（N2C患者排除），他們報道總體5年生存率為24%，單側(cè)和雙側(cè)頸部放療的5年生存率分別為22%，23%（P = 0.944）。Weir等，Marcial-Vega等，Sinnathamby等在他們的回顧性分析中也得到了類似的結(jié)論。雖然有報道的結(jié)果不同意以上結(jié)論，如Beldì等[15]在他們113例CUP患者中，雙側(cè)頸部放療比單側(cè)頸部放療有更高的5年總生存時間，但他們也提到了由于予以患者根治性和姑息性放療的目地不一致，放療范圍存在差異。他們選擇單側(cè)頸部放療的患者一般情況較差，不可耐受大范圍及大劑量的放療。然而，國內(nèi)外對于放射治療范圍（COMP-RT vs.UL-RT）仍未達(dá)成共識。對于可疑原發(fā)灶部位的照射范圍存在差異，Baker[16]等主張縮小照射野，主要是口咽部，在他們17例原發(fā)灶不明的頸部轉(zhuǎn)移癌，放療靶區(qū)未包括下咽及喉，他們認(rèn)為主要口咽部是原發(fā)灶出現(xiàn)的最常見的部位。結(jié)果治療后均沒有出現(xiàn)咽部病灶。5年疾病相關(guān)生存率及總生存率為88%及82%。但國內(nèi)及國外部分專家主張擴大照射野，將鼻咽，口咽，喉咽等可能的原發(fā)灶黏膜置于照射野中，以便降低復(fù)發(fā)率。如Hany Eldeeb等[17]在40例患者中，放射野范圍大體為：前界為鼻腔和扁桃腺支柱后1/3，后界置于棘突后緣，上界為蝶竇中段或者垂體凹底（包括鼻咽和顱底），下界雙肩下，有手術(shù)邊界向各個方向外放2cm?；颊?年無疾病進(jìn)展生存率為62.5%。但擴大照射野導(dǎo)致并發(fā)癥增加[11,15]，有時為了降低毒副反應(yīng)而降低放射劑量，影響療效。

3.1.2 放射治療的劑量

目前認(rèn)為對CUP的放射劑量＞50Gy比＜50Gy的局部控制率高，5年生存率也較好[18-20]。各類文獻(xiàn)中，常見的中位劑量為受累淋巴結(jié)部位腫瘤劑量70Gy，可疑原發(fā)部位劑量60Gy，預(yù)防照射劑量為50Gy（注意脊髓劑量不應(yīng)超過36～40Gy）。

3.1.3 逆向調(diào)強放射治療(Intensity-modulated radiation therapy，IMRT)

IMRT是一種先進(jìn)的高精度放射線療法，它利用計算機控制的X光加速器去向惡性腫瘤或腫瘤內(nèi)的特定區(qū)域發(fā)射精確的輻射劑量?？筛鶕?jù)腫瘤的3D形狀通過調(diào)節(jié)（或控制）輻射的強度使輻射劑量更加準(zhǔn)確。IMRT也可對腫瘤內(nèi)的區(qū)域通過聚焦施加更高的輻射劑量，而使周圍的正常組織接收最小的輻射劑量。IMRT在國內(nèi)外均有不少專家運用于CUP患者中，并且取得了較為理想的效果。Frank[21]等在52例CUP患者中，采用了IMRT技術(shù)。根據(jù)輔助檢查結(jié)果，N1，N2a，N2b，N2c，N3，Nx患者數(shù)目分別為5例，11例，23例，6例，4例，3例。放療范圍包括雙側(cè)頸部及咽環(huán)，中位隨訪為3.7年，未出現(xiàn)原發(fā)灶和局部控制率為98%，94%，在局部未復(fù)發(fā)但出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的為3例，5年無病生存率和5年總生存率分別為88%，89%。最嚴(yán)重的毒副反應(yīng)為3級吞咽困難和食管狹窄，一共2例。所以他們認(rèn)為IMRT對于CUP患者而言，不失為一種很理想的選擇。Villeneuve等[22]在25例分期更晚的CUP患者中使用IMRT技術(shù)也等到了類似結(jié)論。III期，IVa，IVb分別為3例，18例，4例，放療范圍包括雙側(cè)頸部及可疑原發(fā)灶，中位放療劑量為70Gy。中位隨訪時間為38個月，3年總存活數(shù)，無疾病進(jìn)展數(shù)和局部控制率均為100%。隨訪過程中，原發(fā)灶并未出現(xiàn)。9例患者在放療6月后出現(xiàn)2級及更嚴(yán)重的口腔干燥，共2例在隨訪24月時出現(xiàn)了2級及2級以上的唾液分泌毒副反應(yīng)。

3.2 CUP的手術(shù)治療

在CUP患者中，手術(shù)治療也存在著較大爭議。手術(shù)治療主要為頸淋巴結(jié)廣泛清掃術(shù)和改良（或功能）清掃術(shù)。國內(nèi)外各中心對于CUP患者大多采取綜合治療措施，其中手術(shù)治療占重要地位，能夠提高N2，N3患者存活率[22]。但有人并不認(rèn)為手術(shù)聯(lián)合放療比單純放療給患者帶來更好的益處。Aslani等[23]在他們他們61例CUP患者中，20例患者采取了淋巴結(jié)清掃術(shù)（11例為廣泛清掃術(shù)，9例為改良清掃術(shù)），41例使用活檢術(shù)（9例針吸活檢，32例淋巴結(jié)活檢），然后予以放療。在整個患者中5年和8年總生存率為79%，67%，在活檢術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)患者中，8年總生存率（分別為64.8%和67.6%，P=0.64）和局部無復(fù)發(fā)存活率（分別為75%和74.5%，P=0.57）在統(tǒng)計學(xué)上無顯著性差異。他們認(rèn)為對于CUP患者行精確放療，聯(lián)合或者不聯(lián)合頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，都能取得較好的局部控制率及生存率。

3.3 CUP的化療治療

在CUP治療中，通常單純化療不推薦作為首選，標(biāo)準(zhǔn)的治療措施。更多情況下是手術(shù)，放療時作為聯(lián)合治療措施或者是患者一般情況較差，不能耐受手術(shù)，放療時才選擇單純化療。大多專家認(rèn)為，單純化療給患者帶來的受益不明顯，可能只比支持治療高。對于CUP患者，通常選擇以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案。雖然有報道[24-28]表明放療時予以化療（尤其是予以鉑類作為放療增敏劑量）比單純放療有更好的生存優(yōu)勢。但Chen等[23]在60例CUP患者中予以放療，其中32例（53%）采用同步化療，余28例（47%）采用了單純放療。最后結(jié)果放療患者中，5年總生存時間，局部控制率，無進(jìn)展生存率分別為90%，92%，83%，而同步放化療對應(yīng)結(jié)果為89%，89%，79%（所有結(jié)果P＞0.05），并且同步放化療增加了3級急性及遲發(fā)性毒副反應(yīng)（P＜0.001），所以亞組患者均未從同步放化療中獲益。雖然他們自己承認(rèn)選擇偏倚不可能避免。還有其他報道[14，24-27]的結(jié)論都表明同步化療給CUP患者帶來益處有限。

4 預(yù)后因素

對于CUP的預(yù)后因素也有不同觀點，通常認(rèn)為KPS評分（Karnofsky Index）[12，28-32]，頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)分期（I～I(xiàn)II vs.IV～V）[14]，淋巴結(jié)外轉(zhuǎn)移[12]，手術(shù)切除情況（R0 vs. R1 or R2 切除術(shù)）[12]等在單變量的分析中，提示為影響OS，PFS的預(yù)后因素。目前取得較為統(tǒng)一的認(rèn)為轉(zhuǎn)移灶的N分期[17，29，30]是最重要的預(yù)后因素。對于其他的評估預(yù)后因素，仍存在分歧。除以上預(yù)后因素，Tribius S[31-34]等提出新的觀點，在63例CUP患者中檢測出23例（37%） HPV DNA+/p16+超表達(dá)，其余40例（63%）HPVDNA/p16中有一個陰性或者全部陰性。整個樣本中患者吸煙占很大比例，值得注意的是吸煙患者的HPV+/p16+比HPV DNA/p16非全陽性的比例低 （分別為61%比90%，P=0.0067）。而總存活率在吸煙史小于10年和HPV+/p16+患者中更好。所以他們認(rèn)為HPV DNA和吸煙情況可以作為CUP患者的預(yù)后因素。

5 小 結(jié)

原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移鱗癌，目前其診斷及治療尚未達(dá)成較為一致的共識。除傳統(tǒng)檢查外，內(nèi)鏡隨機檢查，PET/CT顯像，免疫組化，窄帶光譜成像技術(shù)聯(lián)合內(nèi)鏡放大技術(shù)等的廣泛運用可提高對原發(fā)灶的檢出率。治療上主要以放療為主，輔以手術(shù)，化療，支持治療等綜合治療措施。由于缺乏前瞻性的臨床研究，對于放療的范圍，劑量，及IMRT能否廣泛運用等存在爭議。目前認(rèn)為轉(zhuǎn)移灶的N分期是最主要的預(yù)后因素。

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Diagnosis and Treatment of Cervical Lymph Node Metastases of Squamous Cell Carcinoma from Unknown Primary

LONG Xing-bo, REN Qing-lan
(Department of Oncology, The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China)

Starting with metastasis to the cervical lymph nodes for symptoms of squamous cell carcinoma, its primary focal detection is difficult, treatment is controversial. The main primary focal to Cervical lymph node metastases of squamous cell carcinoma from unknown primary in recent years in the diagnosis and treatment of application were introduced in this paper.

Cervical lymph node metastases; Squamous cell carcinoma; Unknown primary;diagnosis; Treatment

R733.4

：A

：1671-8194（2013）05-0042-04