動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的研究進(jìn)展

王新廠蔣廣元*

（1 桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541004；2 桂林醫(yī)學(xué)院附屬南溪山醫(yī)院，廣西 桂林 541004）

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的研究進(jìn)展

王新廠1蔣廣元2*

（1 桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541004；2 桂林醫(yī)學(xué)院附屬南溪山醫(yī)院，廣西 桂林 541004）

腦血管痙攣是動(dòng)脈瘤性 SAH 之后最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥。約 70% 的動(dòng)脈瘤性 SAH 患者會(huì)發(fā)生腦血管痙攣，其中約有 39% 的患者因血管痙攣而致殘，腦血管痙攣造成的神經(jīng)功能區(qū)的缺血性損傷是引起患者致殘或死亡的最重要的因素。近年來隨著科學(xué)研究的不斷深入，雖然腦血管痙攣的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但已經(jīng)證實(shí)一氧化氮、內(nèi)皮素、高分子氧合血紅蛋白、炎性反應(yīng)、膽紅素氧化物、鈣離子通道及血液的高凝狀態(tài)在腦血管痙攣的發(fā)生過程中起到十分重要的作用。針對(duì)已知的腦血管痙攣的發(fā)病機(jī)制，如何防治腦血管痙攣的發(fā)生對(duì)患者的預(yù)后具有十分重要的意義。本文就動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的發(fā)病機(jī)制及診治的進(jìn)展作一綜述。

動(dòng)脈瘤；蛛網(wǎng)膜下腔出血；腦血管痙攣；研究進(jìn)展

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是由于局部血管異常改變產(chǎn)生的腦血管瘤樣突起。其主要癥狀多由出血引起，部分因瘤體壓迫、動(dòng)脈痙攣及栓塞造成。動(dòng)脈瘤破裂出血常致患者殘廢或死亡[1]。蛛網(wǎng)膜下腔出血是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂出血最常見的癥狀，一旦發(fā)生SAH，則有30%～90%發(fā)生腦血管痙攣的可能。腦血管痙攣是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂SAH患者腦動(dòng)脈在一段時(shí)間內(nèi)的異常收縮狀態(tài)，是動(dòng)脈瘤患者SAH后致死和致殘的最重要的原因。蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣使腦底大動(dòng)脈收縮，往往伴有供血血管遠(yuǎn)端腦血流量減少，引起缺血性神經(jīng)癥狀。腦血管痙攣的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，是一個(gè)多因素共同參與的結(jié)果。本文對(duì)腦血管痙攣的發(fā)病機(jī)制、診治最新進(jìn)展作一綜述。

1 腦血管痙攣的發(fā)病機(jī)制

1.1 一氧化氮（nitric oxide，NO）

NO是一種血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的舒張血管活性物質(zhì)。大量研究發(fā)現(xiàn)，NO在SAH后腦血管痙攣的發(fā)生中起著十分重要的作用。NO是一種很強(qiáng)的血管擴(kuò)張活性物質(zhì)，在腦血管的主要效應(yīng)是使血管平滑肌細(xì)胞松弛，其含量的減少會(huì)引起腦血管收縮。SAH時(shí)NO水平的降低機(jī)制如下：①NO與血紅蛋白具有比較強(qiáng)的親和力，動(dòng)脈瘤破裂后蛛網(wǎng)膜下腔的血細(xì)胞崩解釋放的血紅蛋白可作為清除劑使血中NO水平降低。②SAH時(shí)，一氧化氮合酶（nitricoxide synthase，NOS）中的內(nèi)皮型NOS、神經(jīng)源型NOS兩種亞型的下調(diào)，可使NO水平下降。③腦血管痙攣時(shí)誘導(dǎo)型NOS的過度激活，可引起氧自由基的增加及氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致平滑肌受損引起腦血管痙攣。④研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性內(nèi)皮型抑制劑（非對(duì)稱性二甲基精氨酸）在腦血管痙攣發(fā)生時(shí)含量增高。⑤NO通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)降低ET-1的含量，從而起到逆轉(zhuǎn)縮血管效應(yīng)，即減低NO水平或增高ET-1水平可增加腦血管痙攣的發(fā)生率[2-4]。

1.2 內(nèi)皮素（endothelin，ET）

ET是一種可能導(dǎo)致SAH后腦血管痙攣的危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是迄今已了解的體內(nèi)最強(qiáng)縮血管物質(zhì)之一。它是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的縮血管因子，包含ET-1、ET-2及ET-3，其中ET-1的縮血管作用最強(qiáng)。蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣患者血夜中ET-1含量較高，而同時(shí)腦血管痙攣消失時(shí)，ET-1含量也減低。大量研究顯示，蛛網(wǎng)膜下腔出血后ET-1對(duì)腦血管的敏感性增加[5]。反之給予ET-1拮抗劑或內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑可以減少腦血管痙攣發(fā)生的機(jī)會(huì)。

1.3 高分子氧合血紅蛋白（oxyHb）

大量研究已證明，血細(xì)胞溶解產(chǎn)物oxyHb是目前較為確定的引起腦血管痙攣的物質(zhì)。動(dòng)脈瘤性SAH后，使顱內(nèi)血管持續(xù)浸泡于血性腦脊液中，引起正常的腦血管調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)生紊亂，即收縮功能增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致腦血管痙攣。其與NO結(jié)合而消弱NO的舒張血管作用，以及其分解產(chǎn)物膽紅素等致痙作用。另外，oxyHb的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)可產(chǎn)生氧自由基，氧自由基可誘導(dǎo)產(chǎn)生ET同時(shí)拮抗NO的血管擴(kuò)張作用。給予超氧化物岐化酶類似物能夠抑制SAH后的遲發(fā)性腦血管痙攣。所以隨著氧自由基的持續(xù)增多，腦血管痙攣也逐漸加重。

1.4 膽紅素氧化產(chǎn)物（BOXes）

大量研究表明，BOXes在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤性SAH后腦血管痙攣產(chǎn)生中起到一定的作用。BOXes是膽紅素、膽綠素及亞鐵血紅素氧化自由基相互作用產(chǎn)生的一種致痙物質(zhì)。其作用機(jī)制是作用于血管平滑肌細(xì)胞引起血管收縮。血紅素代謝產(chǎn)生膽紅素，在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤性SAH后3～4d內(nèi)達(dá)到峰值，膽紅素形成后隨即被氧化形成BOXes，同時(shí)在SAH后4～11d腦血管痙攣時(shí)達(dá)到峰值。最新的研究表明BOXes可以起到增強(qiáng)腦血管痙攣的強(qiáng)度，且效果強(qiáng)于引起腦血管痙攣的起始因素。

1.5 炎性反應(yīng)

大量學(xué)者認(rèn)為，炎性反應(yīng)在SAH后腦血管痙攣的產(chǎn)生過程中起著至關(guān)重要的作用。動(dòng)脈瘤性SAH時(shí)，蛛網(wǎng)膜下腔的血液溶解可引起大量免疫炎性介質(zhì)的級(jí)聯(lián)釋放反應(yīng)，很多能引起腦血管痙攣，如5-羥色胺、組織胺、緩激肽、IL-1、IL-6、TNF及黏附分子。有實(shí)驗(yàn)表明，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤性SAH患者腦脊液中上述炎癥質(zhì)在發(fā)病后3～8d含量顯著增加，10～14d達(dá)到峰值，后逐漸下降。此實(shí)驗(yàn)表明腦血管痙攣的程度與上述炎癥介質(zhì)的含量呈正相關(guān)[6]。

1.6 鈣離子通道

鈣離子通道在引起腦血管痙攣的機(jī)制主要由以下兩方面：首先顱內(nèi)動(dòng)脈瘤性SAH后K+外流減少，膜電位減低，電壓依賴型鈣通道開放，鈣離子內(nèi)流增加，細(xì)胞內(nèi)超載可引起腦血管痙攣；另外內(nèi)皮素激活蛋白酶C，后者是一種敏感的蛋白激酶，與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)放大相關(guān)的鈣離子通道作用[7]。

2 腦血管痙攣的治療

雖然目前對(duì)動(dòng)脈瘤性SAH后腦血管痙攣已進(jìn)行了大量的研究，但其發(fā)病機(jī)制至今仍為完全闡明，盡管基礎(chǔ)研究的深入時(shí)得治療腦血管痙攣的藥物和療法不斷出現(xiàn)，但很少能用于臨床，大部分仍處于摸索和臨床驗(yàn)證階段。所以目前針對(duì)SAH后腦血管痙攣依然沒有普遍適用的治療方案。

2.1 3H與3N療法

3H與3N療法的出發(fā)點(diǎn)是SAH后腦血管痙攣，即腦血管狹窄，此時(shí)腦灌注壓降低、血流減少、血液呈高凝狀態(tài)，3H療法即高血容量、高血壓及血液稀釋，它使腦缺血區(qū)的血流量增加，防止腦缺血、腦水腫、腦梗死及預(yù)防腦血管痙攣的發(fā)生。3H療法時(shí)有增高顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可增加心肌負(fù)荷并可導(dǎo)致心肌缺血。因此這種療法慎用于有心腎疾病的患者。所以有些學(xué)者提出了3N療法即保持正常的腦血流灌注壓、正常的血壓、正常的血液粘度。根據(jù)患者的一般情況可以綜合應(yīng)用3H與3N的治療方法，在避免引起出血及心腎并發(fā)癥的前提下可以適當(dāng)升高血壓、增加腦血流灌注及血液稀釋。目前使用PCCO型心臟監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測血容量變化可在增高血壓和血容量的前提下同時(shí)減少了心肺腎并發(fā)癥的發(fā)生[8]。

2.2 擴(kuò)血管治療

目前尼莫地平已作為特異性鈣離子通道阻滯劑廣泛用于防治腦血管痙攣，它很明確的在改善微循環(huán)，降低病死率及減少梗死面積及神經(jīng)保護(hù)等方面有顯著的作用。局部應(yīng)用在防治腦血管痙攣的效果比較明顯，如動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)時(shí)局部給予尼莫地平[9-11]。鹽酸法舒地爾是另一種鈣離子拮抗劑，目前也廣泛用于SAH后腦血管痙攣的治療[12]。

國外有大量研究證明，鎂劑可用于擴(kuò)張血管，其作用機(jī)制與鈣離子拮抗劑類似。Van den Bergh等[13]在隨機(jī)前瞻性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，給予硫酸鎂治療的動(dòng)脈瘤性SAH患者其腦血管痙攣發(fā)生率降低34%，并且3個(gè)月內(nèi)的不良預(yù)后發(fā)生率下降23%。

米力農(nóng)是一種與嬰粟堿擴(kuò)血管作用相似的磷酸二 脂酶抑制劑，研究發(fā)現(xiàn)其治療SAH后腦血管痙攣?zhàn)饔檬怯行У?。但其最大的不良反?yīng)為低血壓。

2.3 硝普鈉及促紅細(xì)胞生成素。

從SAH后腦血管痙攣的發(fā)病機(jī)制中了解到，NO在維持腦血管正常的舒張狀態(tài)中起十分重要的作用。國外研究證實(shí)，經(jīng)腦室注入硝普鈉治療SAH后腦血管痙攣，通過TCD和腦血管造影監(jiān)測，所有患者均提示腦血流量增加，部分或完全逆轉(zhuǎn)腦血管痙攣的發(fā)生，使預(yù)后得以改善。促紅細(xì)胞生成素通過提高一氧化氮合酶的磷酸化使NO的生成量增加，且有研究發(fā)現(xiàn)[14]其具有神經(jīng)保護(hù)和改善微循環(huán)效果。

2.4 腦池溶栓治療

有臨床研究表明，給予SAH患者重組組織型纖溶酶原復(fù)合物后，可降低腦血管痙攣的發(fā)生率，改善預(yù)后。但腦池內(nèi)溶栓治療是否可防治腦血管痙攣的發(fā)生至今尚未定論，根據(jù)以往的研究，其治療效果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但缺乏隨機(jī)雙盲對(duì)照研究來證明。

2.5 其他

免疫抑制劑針對(duì)腦血管痙攣的發(fā)病機(jī)制，可有效的防治腦血管痙攣。常用藥物有非甾體類抗炎藥、皮質(zhì)類固醇、環(huán)孢素A等。ET-1拮抗劑可以降低腦血管痙攣、缺血性腦功能障礙及新發(fā)腦梗塞的發(fā)生率，但對(duì)于患者的病死率并未降低。隨著科技的進(jìn)步，血管內(nèi)介入法治療腦血管痙攣即顱內(nèi)較大的血管痙攣斷管腔內(nèi)球囊血管成形術(shù)及動(dòng)脈內(nèi)注射血管活性藥物如罌粟堿。但為了避免永久性腦缺血損害必須有一治療時(shí)間窗。

目前對(duì)于顱內(nèi)動(dòng)脈瘤性SAH患者，腦血管痙攣的發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，其治療也沒有統(tǒng)一的治療方案。隨著人類知識(shí)的不斷進(jìn)步，對(duì)其發(fā)病機(jī)制和治療研究的不斷深入，相信動(dòng)脈瘤性SAH后腦血管痙攣會(huì)得到有效的防治。

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