貝伐單抗治療高級別腦膠質(zhì)瘤的研究進(jìn)展

王海蘭 詹正宇 馮 苗 綜述 鐘陸行 審校

貝伐單抗治療高級別腦膠質(zhì)瘤的研究進(jìn)展

王海蘭 詹正宇 馮 苗 綜述 鐘陸行 審校

腦膠質(zhì)瘤中3/4以上的患者為高級別腦膠質(zhì)瘤，其惡性程度高，術(shù)后易復(fù)發(fā)，預(yù)后極差。雖然術(shù)后同步放化療能使高級別腦膠質(zhì)瘤患者生存獲益，但其僅能延長有限的生存時間。近年來，腫瘤的分子靶向治療逐漸成為研究熱點。血管內(nèi)皮生長因子在腦膠質(zhì)瘤及其周圍組織中高表達(dá)，調(diào)控著腫瘤的生長過程，是腦膠質(zhì)瘤治療的有效靶點。貝伐單抗能夠特異性地阻止血管內(nèi)皮生長因子與其受體結(jié)合，抑制腫瘤血管的形成；同時還能使腫瘤血管正?；?，改善血管通透性，增加腫瘤組織有效藥物濃度，從而達(dá)到其抗腫瘤的作用。本文就貝伐單抗的作用機制及近些年貝伐單抗單藥與聯(lián)合化療或其他藥物治療高級別腦膠質(zhì)瘤的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

貝伐單抗 高級別腦膠質(zhì)瘤 治療

腦膠質(zhì)瘤是成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性腦腫瘤，發(fā)病率占原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的30%，其中76%為惡性［1］。腦膠質(zhì)瘤按WHO分級分為Ⅰ～Ⅳ級，其中Ⅰ、Ⅱ級為低級別膠質(zhì)瘤，Ⅲ、Ⅳ級為高級別膠質(zhì)瘤（high grade glioma，HGG）也稱惡性膠質(zhì)瘤。其中高級別腦膠質(zhì)瘤主要包括Ⅲ級間變性腦膠質(zhì)瘤（間變性星形細(xì)胞瘤、間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤等）和Ⅳ級腦膠質(zhì)瘤（腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等）。手術(shù)為治療高級別腦膠質(zhì)瘤的基本手段，但患者術(shù)后5年生存率不足5%，術(shù)后同步放化療其2年生存率可提高到20%～30%。隨著腦膠質(zhì)瘤治療研究的不斷進(jìn)展，分子靶向生物治療越來越受到國內(nèi)外學(xué)者的青睞。腦膠質(zhì)瘤富含血管，血管內(nèi)皮生長因子成為治療腦膠質(zhì)瘤的重要靶點。貝伐單抗是一種抗血管內(nèi)皮生長因子的單克隆抗體，2009年5月獲美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療?，F(xiàn)就貝伐單抗的作用機制及近幾年貝伐單抗單藥與聯(lián)合化療或其他藥物在高級別腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 貝伐單抗的作用機制

1.1 血管內(nèi)皮生長因子在腦膠質(zhì)瘤中的表達(dá)

腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤新生血管的形成。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是調(diào)控腫瘤血管生成眾多因子中最重要的生長因子。腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞可分泌大量VEGF，這種生長因子可以選擇性地結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞上的跨膜血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），通過增強血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、生長、遷移，增加血管通透性，從而促進(jìn)新生血管形成。VEGF在腦膠質(zhì)瘤中的表達(dá)受諸多因素的調(diào)控，缺血、炎癥以及腫瘤組織的生長均可使其表達(dá)上調(diào)［2］。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的VEGF家族成員有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長因子。其相應(yīng)的VEGFR家族有4種，分別是VEGFR-1，即fms樣酪氨酸激酶（Flt-1）；VEGFR-2，即激酶插入?yún)^(qū)受體（KDR）；VEGFR-3，即fms樣酪氨酸激酶-4（Flt-4）；Neuropilin包括NRP-1與NRP-2。血管內(nèi)皮生長因子在高級別腦膠質(zhì)瘤中約有96%［3］表達(dá)，是治療高級別腦膠質(zhì)瘤的重要靶點。

1.2 貝伐單抗

貝伐單抗的分子量大約為149 kD，劑量為1～10 mg/kg其藥代動力學(xué)呈線性關(guān)系。典型男性患者的貝伐單抗清除率（clearance，CL）［4］為0.262 L/d、典型女性患者的CL為0.207 L/d，中央室分布容積（central compartment volume of distribution，Vc）分別為3.29、2.39 L。體質(zhì)量與性別是CL、Vc存在個體間差異的兩個重要因素。男女性患者貝伐單抗的中位半衰期大約為20 d。Lu等［5］對貝伐單抗的3個劑量水平（5、10與15 mg/kg）藥物代謝動力學(xué)特征進(jìn)行了評價，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)多劑量治療后的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)與單劑量的均相似。且中國腫瘤患者與高加索患者貝伐單抗的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)相似。

貝伐單抗（bevacizumab）是一種重組人源性IgG1單克隆抗體（MAb），由約93%人源抗體的結(jié)構(gòu)區(qū)和7%可結(jié)合VEGF的鼠源單抗的互補決定區(qū)組成，與VEGF亞型結(jié)合具有高親和性，特異性強。貝伐單抗能夠特異性地與VEGF結(jié)合（主要與VFGF-A結(jié)合），減弱或阻止VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGFR-1、VEGFR-2結(jié)合，并阻斷VEGFR介導(dǎo)的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制其生物學(xué)活性，減少腫瘤新生血管的形成，使腫瘤生長受限。此外，VEGF誘導(dǎo)生成的腫瘤血管存在結(jié)構(gòu)和功能的異常，血管滲透性增加，組織間壓力增高，影響抗腫瘤藥物到達(dá)腫瘤組織，導(dǎo)致放化療的療效降低。而貝伐單抗可使腫瘤血管正常化，改善血管通透性，增加腫瘤組織有效藥物濃度，發(fā)揮其抗腫瘤作用。貝伐單抗最常見的不良反應(yīng)有腹痛、頭痛、四肢無力、高血壓、腹瀉等。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為胃腸穿孔、傷口并發(fā)癥、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、血栓栓塞等。臨床應(yīng)用時應(yīng)注意密切監(jiān)測血壓、凝血功能、腎功能等指標(biāo)。

2 貝伐單抗單藥治療HGG

Kreisl等［6］應(yīng)用貝伐單抗單藥10 mg/kg、1次/2周治療31例復(fù)發(fā)間變性腦膠質(zhì)瘤患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者中位總生存時間（overall survival，OS）12個月，中位疾病無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）2.93個月，6個月疾病無進(jìn)展生存率20.9%，43%患者達(dá)到部分緩解，與治療相關(guān)的≥3級不良反應(yīng)主要為高血壓（16.1%）、低磷血癥（6.4%）、血栓栓塞（6.4%）。貝伐單抗單藥能使復(fù)發(fā)間變性腦膠質(zhì)瘤患者的病灶在影像上顯著緩解，但其6個月疾病無進(jìn)展生存率未達(dá)到研究設(shè)計終點（30%～55%）。日本的1項單臂、開放II期臨床研究［7］中應(yīng)用貝伐單抗單藥治療31例復(fù)發(fā)惡性腦膠質(zhì)瘤患者，并評估其療效及安全性?；颊叩?年生存率為34.5%，中位OS為10.5個月，客觀緩解率27.6%，疾病控制率79.3%，基線使用激素的11例患者中8例患者因此減少激素劑量甚至停用激素。其中29例腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的6個月疾病無進(jìn)展生存率為33.9%，中位PFS為3.3個月。與貝伐單抗相關(guān)的≥3級不良反應(yīng)有高血壓（9.7%）、充血性心力衰竭（3.2%）、靜脈血栓栓塞（3.2%），有1例患者出現(xiàn)無癥狀的1級顱內(nèi)出血。單藥貝伐單抗能夠使復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者臨床獲益。Wong［8］等對2005年至2009年15項研究548例復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，中位生存期為9.3個月，6個月疾病無進(jìn)展生存率及總生存率分別為45%及76%，中位疾病無進(jìn)展時間6.1個月。6%完全緩解，49%部分緩解，29%疾病穩(wěn)定。且劑量為5 mg/kg與10～15 mg/kg療效無顯著性差異，其量效關(guān)系還需前瞻性臨床研究證實。綜上所述，貝伐單抗單藥治療復(fù)發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤患者，與復(fù)發(fā)后化療比較［9-11］，中位生存期（4～15個月）改善不明顯，但患者6個月PFS（8%～36%）有延長，緩解率有改善，部分患者可因此減少激素的用量甚至撤用激素。

3 貝伐單抗聯(lián)合治療HGG

3.1 貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺治療HGG

Desjardins等［12］應(yīng)用貝伐單抗10 mg/kg、1次/2周聯(lián)合替莫唑胺50 mg/m2、1次/d治療32例復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的6個月疾病無進(jìn)展生存率為18.8%、中位PFS為15.8周，中位OS為37周、6個月總生存率為62.56%、12個月總生存率為31.3%。28%患者部分緩解，22%患者在治療開始的8周內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。2例患者因為不良反應(yīng)終止治療，1例患者出現(xiàn)5級肺炎。雖然每2周貝伐單抗聯(lián)合每天替莫唑胺治療復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者有效、且不良反應(yīng)可耐受，然而患者的生存獲益卻劣于貝伐單抗單藥和聯(lián)合伊立替康。貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺治療復(fù)發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤患者，其生存是否獲益尚不明確。一項大規(guī)模隨機對照研究中，首次證實替莫唑胺同步放療與單純放療相比，可以顯著改善初診為惡性腦膠質(zhì)瘤患者的中位生存期（14.6個月vs.12.1個月）、2年生存率（26.5%vs.10.4%）和5年生存率（9.8%vs.1.9%），不良反應(yīng)輕［13-14］。手術(shù)聯(lián)合放療同步替莫唑胺化療成為目前治療高級別腦膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案。Mathieu等［15］實驗中，觀察替莫唑胺單藥或聯(lián)合貝伐單抗長期作用于4種不同腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞模型的抗血管生成效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在人類腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤原位異種移植模型中，貝伐單抗能夠增加替莫唑胺的抗腫瘤療效。一項開放、前瞻性、多中心的Ⅱ期臨床研究［16］評估了貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺同步放療治療70例初診為腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的療效，對照組為110例一線使用替莫唑胺同步放療的初診患者，對照組中大多數(shù)患者復(fù)發(fā)后使用貝伐單抗，研究結(jié)果顯示，患者OS為19.6個月vs.21.1個月、PFS為13.6個月 vs.7.6個月。同時對比Stupp等［13］研究中14.6個月的OS、6.9個月的PFS，貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺治療的患者PFS顯著延長，但OS延長不明顯，其不良反應(yīng)可耐受。且亞組分析發(fā)現(xiàn)預(yù)后差的患者一線使用貝伐單抗可能會早期獲益。Narayana等［17］前瞻性研究中，貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺同步放療治療51例初診的腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，其6個月與12個月無進(jìn)展生存率分別為85.1%與51.0%，12個月與24個月生存率分別為85.1%與42.5%，3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率為19.6%，5例患者出現(xiàn)無癥狀的顱內(nèi)出血?；颊叩腜FS、OS均得到延長，生存獲益。貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺能否使復(fù)發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤患者生存獲益有待于更多臨床研究觀察；對于初診的高級別腦膠質(zhì)瘤患者，其PFS顯著獲益，但OS的延長尚需進(jìn)一步觀察，不良反應(yīng)可耐受。

3.2 貝伐單抗聯(lián)合伊立替康治療HGG

一項開放、多中心、非對照Ⅱ期臨床研究［18］，評價了貝伐單抗單藥和聯(lián)合伊立替康治療167例復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合治療6個月無進(jìn)展生存率（50.3%vs.42.6%）、客觀緩解率（37.8%vs.28.2%）、中位總生存期（9.2個月vs.8.7個月）高于單藥治療組，但患者≥3級不良反應(yīng)（65.8%vs.46.4%）亦高于單藥治療組。聯(lián)合治療組主要不良反應(yīng)有抽搐、中性粒細(xì)胞減少癥、乏力，3例出現(xiàn)顱內(nèi)出血。單藥治療組主要為高血壓、中性粒細(xì)胞減少癥，2例出現(xiàn)顱內(nèi)出血。貝伐單抗單藥或聯(lián)合伊立替康治療復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者有效、不良反應(yīng)可耐受。西班牙Gil等［19］回顧性分析了貝伐單抗聯(lián)合伊立替康治療130例惡性腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)患者的療效及安全性，其中中位生存期、無進(jìn)展生存時間、緩解率在腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與間變性星形細(xì)胞瘤患者中分別為8.8個月、5.1個月、56%與11.2個月、4.6個月、68%。49%患者神經(jīng)癥狀改善，45%患者卡氏評分提高。3～4級最常見不良反應(yīng)主要有乏力（7%）、腹瀉（6%）、血栓栓塞（5%），5例患者因毒副作用死亡。Zhang等［20］Meta分析480例患者發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗聯(lián)合伊立替康治療復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，不良反應(yīng)較重，因此導(dǎo)致的治療中斷發(fā)生率增加14.0%，未能顯著提高總生存期。這提示，與貝伐單抗單藥相比，聯(lián)合伊立替康治療能夠改善患者疾病緩解率、無進(jìn)展生存時間，但對于總生存期的影響尚存在爭議，其不良反應(yīng)增加，雖可耐受，卻影響患者生活質(zhì)量，部分患者可能因不良反應(yīng)中斷治療而影響總體療效，患者能否生存獲益尚需進(jìn)行更多隨機大樣本臨床研究。3.3 貝伐單抗聯(lián)合其他藥物治療HGG

目前貝伐單抗還有聯(lián)合其他藥物如厄洛替尼（EFGR-TKI）、依托泊苷、卡鉑等的Ⅱ期臨床研究。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）在惡性腦膠質(zhì)瘤中過表達(dá)［21］，Sathornsumetee等［22］入組了57例惡性腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)患者，其中25例為腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，32例為間變性星形細(xì)胞瘤，均靜脈使用貝伐單抗10 mg/kg、1次/2周，同期每天口服厄洛替尼、42d為1周期。研究結(jié)果顯示6個月疾病無進(jìn)展生存率、中位總生存期在腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中分別為28%、42周，間變性星形細(xì)胞瘤分別為44%、71周，48%腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤及31%間變性星型細(xì)胞瘤患者的病灶在影像上有改善。常見的不良反應(yīng)有皮疹、黏膜炎、腹瀉、乏力，且大多為1～2級。Reardon等［23］應(yīng)用貝伐單抗聯(lián)合節(jié)拍式依托泊苷治療59例惡性腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)患者，Ⅲ級惡性腦膠質(zhì)瘤、腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的6個月疾病無進(jìn)展生存率中分別為40.6%、44.4%，緩解率分別為22%、37%，中位OS分別為63.1、44.4周。最常見的3級及以上不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少癥（24%）、血栓塞（12%）、感染（8%）、高血壓（3%）。2例患者出現(xiàn)無癥狀1級顱內(nèi)出血，1例患者因出現(xiàn)肺栓塞死亡。貝伐單抗無論是聯(lián)合厄洛替尼還是聯(lián)合依托泊苷，生存獲益較單藥貝伐單抗明顯。但聯(lián)合厄洛替尼費用昂貴，而聯(lián)合依托泊苷較單藥毒性增加，臨床應(yīng)用需結(jié)合患者個體情況而定。

4 小結(jié)與展望

貝伐單抗單藥或聯(lián)合化療或其他藥物治療復(fù)發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤患者，能夠進(jìn)一步改善其無進(jìn)展生存時間，且可使部分患者病程中撤用激素，而其長期療效如5、10年生存率，總生存期等尚需進(jìn)一步觀察。貝伐單抗不良反應(yīng)雖可耐受，但臨床應(yīng)用時亦應(yīng)注意監(jiān)測。對于初診患者，貝伐單抗是否同樣能使患者生存獲益，需更多大型前瞻性Ⅲ期臨床研究證實。然而，高級別腦膠質(zhì)瘤患者的療效仍難以令人滿意，如何更好地提高療效、克服耐藥、減輕不良反應(yīng)是臨床研究急需解決的三大問題。

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（2013-05-30收稿）

（2013-07-23修回）

Research progress in bevacizumab treatment of high grade glioma

Hailan WANG1,Zhengyu ZHAN2,Miao FENG2,Luxing ZHONG2

Luxing ZHONG;E-mail:zhongluxing@sogou.com
Department of Oncology,The FirstAffiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang 330006,China

Glioma is the most frequently observed primary tumor of the central nervous system in adults.Among the glioma cases,more than three quarters of patients suffer from high-grade gliomas.High-grade glioma is not only a high-degree malignant tumor but is also an easily recurring disease after surgery with a very poor prognosis.Radiotherapy plus concomitant chemotherapy after operation is the standard treatment strategy for high-grade gliomas,which could increase the survival rate of patients.However,the curative effect is really not satisfactory because it could only guarantee a limited survival time.Over the recent years,molecular-targeted treatment has increasingly drawn the attention of scholars with the continuous development in glioma treatment,thereby becoming the hotspot among researchers.Vascular endothelial growth factor(VEGF)is highly expressed in glioma and in the tissues surrounding the cancer cells.VEGF could regulate tumor growth by inducing endothelial cell proliferation,growth,migration,and by increasing the vascular permeability.Hence,VEGF becomes an effective target for the treatment of glioma.Bevacizumab is a monoclonal antibody that can specifically prevent the combination of VEGF and its receptor,thereby inhibiting the formation of tumor blood vessels.At the same time,bevacizumab can normalize the tumor blood vessels,improve the permeability of blood vessels,and increase the effectiveness of drug concentration in the tumor tissues,thereby achieving anticancer efficacy.In this paper,the mechanism of bevacizumab is introduced.The research progress in the application of bevacizumab alone,as well as in combination with chemotherapy or other drugs,for the high-grade glioma treatment will be summarized.

bevacizumab,high grade glioma,treatment

10.3969/j.issn.1000-8179.20130842

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科（南昌市330006）

鐘陸行 zhongluxing@sogou.com

（本文編輯：張亻 刡 ）