從1例老年感染患者探討碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉的藥物相互作用

王東曉，李 莉，朱 曼（. 解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 00853；. 甘肅省中醫(yī)院藥學部，甘肅 蘭州 730050）

碳青霉烯（carbapenem）類藥物是20世紀70年代發(fā)展起來的抗菌譜廣、具有新型結構的β-內酰胺類抗生素，多用于重癥感染患者。由于該類藥物（尤其是亞胺培南）可引起肌陣攣、神經錯亂、癲癇發(fā)作等中樞神經系統(tǒng)副作用，在與丙戊酸鈉（sodium valproate,VPA）合用引起癲癇發(fā)作或肌陣攣時，往往首先考慮是其中樞神經系統(tǒng)副作用，而忽視了碳青霉烯類藥物與VPA的藥物相互作用，特別是在沒有條件監(jiān)測VPA血藥濃度的情況下。1997年Nagai等[1]首次報道帕尼培南/倍他米隆可顯著降低VPA的血藥濃度，增加患者癲癇發(fā)作的風險，碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉的藥物相互作用逐漸受到廣泛關注。本文主要介紹臨床藥師對1例多次入院、反復合用碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉的老年感染患者的全程藥學監(jiān)護，并結合文獻分析碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉藥物相互作用的形式、程度及機制等，進一步明確碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉存在顯著的不良相互作用，為臨床謹慎聯(lián)用碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉，保障用藥安全提供參考。

1 病例概況

患者，女性，94歲，主因發(fā)熱伴咳嗽、膿痰4 d于2012年3月23日入院。既往病史：糖尿病40余年，長期口服二甲雙胍片控制血糖；冠心病及房顫10年，平時口服酒石酸美托洛爾片、單硝酸異山梨酯緩釋片；2007年患腦梗死并繼發(fā)癲癇，長期口服丙戊酸鈉緩釋片控制癲癇。否認藥物、食物過敏史。患者于2012年3月20日出現(xiàn)咳嗽、咳黃膿痰，痰液黏稠。3月21日出現(xiàn)發(fā)熱，體溫39.0 ℃，急診查血常規(guī)示：WBC 10.85×109·L-1，中性粒細胞73%，CRP 7.8 mg·dl-1。肺CT示：雙肺間質性病變，雙肺多發(fā)結節(jié)，給予莫西沙星、頭孢美唑（具體用法用量不詳）抗感染治療2 d，仍發(fā)熱，體溫最高40 ℃，復查血常規(guī)示W(wǎng)BC 15.18×109·L-1，中性粒細胞71.6%，為進一步診治以肺炎收入院?；颊弑敬伟l(fā)病以來精神差，食欲、睡眠可，大小便正常，體重無明顯變化。

入院查體：T 39.3 ℃，P 130次·min-1，R 18次·min-1，BP 130/66 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高155 cm，體質量45 kg。癡呆狀態(tài)，右肺呼吸音粗，左肺可聞及少量干濕性啰音。HR 130次·min-1，律不齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。雙手關節(jié)攣縮變形，雙下肢輕度水腫。

輔助檢查：血常規(guī)：WBC 15.04×109·L-1，中性粒細胞89.2%，血紅蛋白91 g·L-1；CRP 9.6 mg·dl-1；PCT 3.6 ng·mL-1；血生化：總蛋白50.4 g·L-1，血清白蛋白24.44 g·L-1，BUN 18.65 mmol·L-1，Cr 91 μmol·L-1。

入院診斷：①肺炎；②2型糖尿病；③冠心病、房顫、心功能Ⅳ級；④腦梗死后遺癥 繼發(fā)性癲癇。

2 治療經過及藥學監(jiān)護

該患者急性起病，高熱，伴咳嗽、膿痰，查體左肺可聞及干濕性啰音，血WBC、CRP、PCT均高于正常，肺CT示雙肺間質性改變，社區(qū)獲得性肺炎診斷明確。考慮患者高齡，合并糖尿病、腦梗死等基礎疾病，長期臥床、營養(yǎng)不良，存在銅綠假單胞菌感染、墜積性或吸入性肺炎的危險因素，院外莫西沙星、頭孢美唑抗感染無效，入院后給予注射用美羅培南、鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液抗感染治療，同時給予酒石酸美托洛爾片、單硝酸異山梨酯緩釋片、呋塞米片、安體舒通片、胰島素注射液、丙戊酸鈉緩釋片等改善心功能、維持血糖、控制癲癇發(fā)作及其他營養(yǎng)支持等治療。考慮患者既往腦梗死后繼發(fā)癲癇，入院第2天停用莫西沙星。治療過程中密切關注美羅培南對VPA血藥濃度的影響，入院第6天監(jiān)測VPA血藥濃度為4.79 μg·mL-1。患者無癲癇發(fā)作，咳嗽、咳痰減輕，體溫逐漸下降并維持在36.9 ～ 37.6 ℃，血常規(guī)、CRP、PCT明顯降低，提示抗感染治療有效，遂繼續(xù)美羅培南治療，患者病情穩(wěn)定，入院第15天出院。

出院第5天，患者嘔吐后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.6 ℃，伴咳嗽、咳痰，急查血常規(guī)示白細胞10.69×109·L-1，中性粒細胞73%，血紅蛋白112 g·L-1，CRP 3.1 mg·dl-1。肺CT示雙肺見片狀及斑片狀密度增高影，左側胸腔積液，再次以肺部感染于2012年4月12日收入院。入院時監(jiān)測其VPA血藥濃度為31.03 μg·mL-1（2012年4月13日）。分析患者近1月內反復使用廣譜抗生素，合并高齡、糖尿病、冠心病、癲癇、肺間質性改變等多種危險因素，入院后主要給予亞胺培南/西司他丁鈉、氟康唑抗感染，繼續(xù)丙戊酸鈉緩釋片250 mg bid控制癲癇發(fā)作及改善心功能、控制血糖等基礎治療。入院第2天，患者仍高熱，血常規(guī)持續(xù)升高，考慮抗感染治療無效，停用亞胺培南/西司他丁鈉，給予美羅培南抗感染治療，并依據(jù)痰培養(yǎng)結果加用抗陽性菌藥物替考拉寧。入院第7天，VPA血藥濃度降至7.99 μg·mL-1，患者發(fā)作癲癇，按神經內科會診建議將丙戊酸鈉緩釋片加量至500 mg bid。藥師分析，美羅培南和VPA可能存在相互作用，且無法通過調整劑量來改善該相互作用，故于入院第8天建議避免合用美羅培南和VPA，調整抗感染藥物或抗癲癇藥物。醫(yī)生采納建議，考慮患者血常規(guī)進行性升高，仍發(fā)熱，抗感染療效欠佳，結合患者存在多項多藥耐藥菌感染的危險因素（高齡、近期反復使用廣譜抗生素、糖尿病、長期臥床等），推測其可能的致病菌為多藥耐藥的銅綠假單胞菌及鮑曼不動桿菌，遂于入院第9天停用美羅培南，給予頭孢哌酮/舒巴坦+左氧氟沙星聯(lián)合抗感染治療，繼續(xù)丙戊酸鈉緩釋片250 mg bid控制癲癇，并積極給予靜脈泵入胰島素控制血糖、補充蛋白、補鉀等對癥支持治療，此后，患者咳嗽咳痰明顯好轉，體溫逐漸下降，血常規(guī)也較前降低；監(jiān)測VPA血藥濃度逐漸升高至49.42 μg·mL-1，未再發(fā)作癲癇；血糖控制平穩(wěn)，住院34 d后出院。

3 討論

3.1 碳青霉烯類藥物與VPA的藥物相互作用

本例患者既往癲癇病史5年余，長期口服丙戊酸鈉緩釋片，病情穩(wěn)定。本次因反復肺部感染先后2次合用美羅培南抗感染。首次合用后VPA血藥濃度為4.79 μg·mL-1，患者無癲癇發(fā)作，感染控制后出院。1 周后再次入院，監(jiān)測VPA血藥濃度為31.03 μg·mL-1，合用亞胺培南/西司他丁鈉2 d，因感染控制不佳再次給予美羅培南，6 d后VPA血藥濃度降至7.99 μg·mL-1（下降74.25%），患者癲癇發(fā)作，遂停用美羅培南，5 d后監(jiān)測VPA血藥濃度由合并用藥時的7.99 μg·mL-1顯著升高至36.51 μg·mL-1，并繼續(xù)升高至49.42 μg·mL-1（停用碳青霉烯類藥物后第15天），未再發(fā)作癲癇。提示碳青霉烯類藥物對VPA的血藥濃度影響顯著，停用后VPA血藥濃度可明顯回升。

迄今為止，MEDLINE、PUBMED數(shù)據(jù)庫中共收集約45例該類具有臨床意義的不良相互作用報道，涉及美羅培南[2,5]、厄他培南[2,3]、亞胺培南[2,5]、多尼培南[4]、帕尼培南/倍他米隆[5]，其中，以美羅培南最為多見（29/45）。Spriet I等[6]回顧性分析39例合用美羅培南和VPA的患者，發(fā)現(xiàn)所有患者的VPA血藥濃度均下降，且在合用美羅培南24 h內平均降幅達66%。丙戊酸鈉血藥濃度可在合用美羅培南1 ～7 d內迅速降低，停用美羅培南后3天至2周緩慢回升[7]。Haroutiunian等[8]的研究中，36例使用VPA的住院患者合用美羅培南24 h內其VPA血藥濃度由（50.8±4.5） mg·L-1降至（9.9±2.1） mg·L-1，且與VPA的每日給藥劑量無關；VPA的血藥濃度在停用美羅培南后7 d內仍保持低下，8 ～ 14 d逐漸恢復至聯(lián)合用藥前水平，提示美羅培南與VPA存在突發(fā)的、嚴重的、非劑量依賴性的藥物相互作用。

3.2 碳青霉烯類藥物與VPA的相互作用機制

丙戊酸在體內97%通過肝臟代謝，包括與葡萄糖醛酸結合和某些氧化過程：50%在尿苷酸二磷酸葡萄糖醛酸酶（UGT）催化下與UDP-葡萄糖醛酸（UDPGA）結合形成葡萄糖醛酸化丙戊酸（VPA-G），同時，VPA-G可在膽堿酯酶、羧基酯酶和β-葡萄糖醛酸酶、乙酰肽水解酶等的催化下水解生成VPA，其中，乙酰肽水解酶在VPA-G水解中起關鍵作用[9]；40%通過線粒體β氧化，10%通過細胞色素P450代謝[10-11]。代謝產物主要由腎排出，少量隨糞便排出。

自1997年發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類藥物與VPA存在藥物相互作用以來，人們先后采用大鼠[12-14]、兔子[15]、猴子[14]等動物模型，并進一步在Caco-2細胞模型[16]、人肝細胞模型[9,13]上研究帕尼培南、美羅培南、亞胺培南等碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉的相互作用機制，結果表明，碳青霉烯類藥物對VPA的影響可表現(xiàn)在VPA的吸收、分布、代謝、排泄多個環(huán)節(jié)[17-19]：在吸收環(huán)節(jié)，抑制腸道轉運體對VPA的吸收，減少腸道菌群產生β-葡萄糖醛酸酶，抑制VPA-G的腸肝循環(huán)；在代謝環(huán)節(jié)，提高UDPGA的含量，增強UGT活性，抑制乙酰肽水解酶，顯著抑制VPA-G水解為VPA；在分布環(huán)節(jié)，抑制Mrps轉運體，減少VPA從紅細胞到血漿的分布；在排泄環(huán)節(jié)，增高體內VPA-G水平，促進VPA-G經腎臟清除，最終導致VPA血藥濃度顯著降低。

3.3 碳青霉烯類藥物與VPA的聯(lián)合用藥建議

由于碳青霉烯類藥物與VPA存在不良相互作用的程度和發(fā)生時間未能完全確定，目前無法通過監(jiān)測丙戊酸血漿濃度或調整劑量來監(jiān)控這種作用[2]，因此，2010年歐洲藥品管理局（EMA）藥品安全性報告及相關文獻報道中均建議避免聯(lián)合應用碳青霉烯類藥物和VPA[2-7]。美羅培南、亞胺培南/西司他丁鈉、比阿培南的說明書中也注明與VPA合用可能降低其血藥濃度而導致抗癲癇效果不佳。此外，丙戊酸鈉緩釋片（德巴金）說明書也提出了該藥可能與氨曲南、亞胺培南、美羅培南等藥物存在相互作用，導致VPA的血藥濃度降低。

鑒于碳青霉烯類藥物與VPA的顯著不良相互作用，聯(lián)合應用可導致丙戊酸鈉血藥濃度迅速降低，明顯增加患者的癲癇再發(fā)風險，臨床上應高度重視碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉的藥物相互作用。為減少藥物不良事件的發(fā)生，建議在用藥過程中密切監(jiān)測VPA血藥濃度，避免聯(lián)合應用碳青霉烯類藥物與丙戊酸鹽。存在治療矛盾時，應權衡利弊，依據(jù)主要治療問題更換抗癲癇藥物或選用其他抗感染藥物。

[1] Nagai K, Shimizu T, Togo A,et al. Decrease in serum levels of valproic acid during treatment with a new carbapenem,panipenem/betamipron[J].J Antimicrob Chemother, 1997, 39 (2):295-296.

[2] Park MK, Lim KS, Kim TE,et al. Reduced valproic acid serum concentrations due to drug interactions with carbapenem antibiotics: overview of 6 cases[J]. Ther Drug Monit, 2012, 34(5):599-603.

[3] Liao FF, Huang YB, Chen CY. Decrease in serum valproic acid levels during treatment with ertapenem[J]. Am J Health Syst Pharm, 2010, 67(15): 1260-1264.

[4] Hellwig TR, Onisk ML, Chapman BA. Potential interaction between valproic acid and doripenem[J]. Curr Drug Saf, 2011,6(1): 54-58.

[5] Lee SG, Kim JH, Joo JY,et al. Seven cases of decreased serum valproic acid concentration during concomitant use of carbapenem antibiotics[J]. Korean J Lab Med, 2007, 27(5): 338-343.

[6] Spriet I, Goyens J, Meersseman W,et al. Interaction between valproate and meropenem: a retrospective study[J]. Ann Pharmacother, 2007, 41(7): 1130-1136.

[7] Díaz-Pallarés MV, Silveira ED, Díaz AM,et al.Analysis of the valproic acid-meropenem interaction in hospitalised patients[J].Neurologia, 2012, 27(1):34-38.

[8] Haroutiunian S, Ratz Y, Rabinovich B,et al. Valproic acid plasma concentration decreases in a dose-independent manner following administration of meropenem: a retrospective study[J]. J Clin Pharmacol, 2009, 49(11): 1363-1369.

[9] Suzuki E, Yamamura N, Ogura Y,et al. Identification of valproic acid glucuronide hydrolase as a key enzyme for the interaction of valproic acid with carbapenem antibiotics[J]. Drug Metab Dispos,2010, 38(9): 1538-1544.

[10] Ketter TA, Frye MA, Corá-Locatelli G,et al. Metabolism and excretion of mood stabilizers and new anticonvulsants[J]. Cell Mol Neurobiol, 1999, 19(4): 511-532.

[11] Jin C, Miners JO, Lillywhite KJ,et al. Complementary deoxyribonucleic acid cloning and expression of a human liver uridine diphosphate-glucuronosyltransferase glucuronidating carboxylic acid-containing drugs[J]. J Pharmcol Exp Ther, 1993,264(1): 475-479.

[12] Ogawa K, Yumoto R, Hamada N,et al. Interaction of valproic acid and carbapenem antibiotics with multidrug resistanceassociated proteins in rat erythrocyte membranes[J]. Epilepsy Res, 2006, 71(1): 76-87.

[13] Omoda K, Murakami T, Yumoto R,et al. Increased erythrocyte distribution of valproic acid in pharmacokinetic interaction with carbapenem antibiotics in rat and human[J]. J Pharm Sci, 2005,94(8): 1685-1693.

[14] Nakajima Y, Mizobuchi M, Nakamura M,et al. Mechanism of the drug interaction between valproic acid and carbapenem antibiotics in monkeys and rats[J]. Drug Metab Dispos, 2004, 32(12): 1383-1391.

[15] Yokogawa K, Iwashita S, Kubota A,et al. Effect of meropenem on disposition kinetics of valproate and its metabolites in rabbits[J]. Pharm Res, 2001, 18(9): 1320-1326.

[16] Torii M, Takiguchi Y, Izumi M,et al. Carbapenem antibiotics inhibit valproic acid transport in Caco-2 cell monolayers[J]. Int J Pharm, 2002, 233(1-2): 253-256.

[17] Mancl EE, Gidal BE. The effect of carbapenem antibiotics on plasma concentrations of valproic acid[J]. Ann Pharmacother,2009, 43(12): 2082-2087.

[18] Nakamura Y, Nakahira K, Mizutani T. Decreased valproate level caused by VPA-glucuronidase inhibition by carbapenem antibiotics[J]. Drug Metab Lett, 2008, 2(4): 280-285.

[19] Ethell BT, Anderson GD, Burchell B. The effect of valproic acid on drug and steroid glucuronidation by expressed human UDP-glucuronosyltransferases[J]. Biochem Pharmacol, 2003, 65(9):1441-1449.