常見藥用輔料引起的不良反應(yīng)案例概述

王 瑩馬 瑤*

(1 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京 100050；2 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193)

常見藥用輔料引起的不良反應(yīng)案例概述

王 瑩1,2馬 瑤1*

(1 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京 100050；2 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193)

部分已上市藥物會產(chǎn)生除治療目的之外的不良反應(yīng)，引起該現(xiàn)象的原因可能是藥物本身或其代謝物具有一定毒性，也可能是由于添加的藥用輔料引起。本文通過文獻(xiàn)調(diào)研，對常用藥用輔料引起藥物不良反應(yīng)的案例進行綜述，為臨床合理及安全用藥提供參考。

上市藥物；不良反應(yīng)；藥用輔料；安全用藥

我國《藥品管理法》規(guī)定：藥用輔料是指生物藥品和調(diào)劑處方時所用的賦形劑與附加劑，即除主要活性成分以外的一切物料的總稱。具有提高藥物療效、降低藥物毒副作用及提高生物利用度等重要作用。常見如：防腐劑、著色劑、助溶劑、矯味劑、吸附劑及增溶劑等。藥物不良反應(yīng)是指在預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理功能過程中，人在接受正常劑量的藥物時出現(xiàn)的任何有害的與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)。隨著新劑型和給藥系統(tǒng)的開發(fā)，藥用輔料的應(yīng)用越來越廣泛，通常認(rèn)為輔料是無活性的，出現(xiàn)不良反應(yīng)時，一般不會認(rèn)為是由輔料引起，故其安全性并未得到重視。隨著藥物類型的不斷增加，各種不良反應(yīng)相繼出現(xiàn)，輔料的安全性逐漸受到關(guān)注。本文著重介紹藥用輔料中用以增加藥物溶解度的助溶劑及增溶劑引起不良反應(yīng)的案例。

2006年4月，廣州中山大學(xué)第三附屬醫(yī)院患者在使用了齊齊哈爾第二制藥廠生產(chǎn)的亮甲菌素注射液后出現(xiàn)了急性腎功能衰竭癥狀。僅從19日到30日，由于腎衰導(dǎo)致患者死亡9例[1]。經(jīng)中國衛(wèi)生部證實，引起該嚴(yán)重不良反應(yīng)的原因為二甘醇代替了原本應(yīng)該添加的輔料丙二醇，且DEG含量達(dá)30%(v/v)[2]。這是我國首樁使用假藥用輔料造成嚴(yán)重后果的藥難事件。又有近年發(fā)生的藥害事件—鉻超標(biāo)膠囊。由此，藥用輔料的安全性引起人們的高度重視。

1 聚山梨酯類

聚山梨酯類（吐溫）是山梨醇及其脫水物的單油酸酯與環(huán)氧乙烷的共聚物，為非離子型表面活性劑，通常作為增溶劑、穩(wěn)定劑或乳化劑[3]。用于藥物、化妝品及食品中。但該類物質(zhì)的應(yīng)用會引起各種不良反應(yīng)，如過敏反應(yīng)、中性粒細(xì)胞減少及溶血等。以下為已報道的聚山梨酯引起的不良反應(yīng)案例。

一位72歲的男性白人，在靜脈注射胺碘酮治療陣發(fā)性室性心動過速時，24h內(nèi)出現(xiàn)急性肝功能衰竭和腎功能衰竭，觀察到血清轉(zhuǎn)氨酶顯著升高，凝血時間增長，腎功能減退及血小板減少，停藥7d后癥狀消失，口服胺碘酮未見肝毒性，認(rèn)為該現(xiàn)象的出現(xiàn)是由于注射液中加入了表面活性劑聚山梨酯80的緣故。還有一些常見的副作用，如光過敏，甲狀腺功能亢進等，以及約15%～40%的人長期使用聚山梨酯80后會出現(xiàn)肝損傷[4]。另有聚山梨酯80單獨可引起與注射胺碘酮極其相似的低血壓反應(yīng)，而注射不含聚山梨酯80的胺碘酮未出現(xiàn)低血壓。綜上，大量實驗證明胺碘酮的不良反應(yīng)由聚山梨酯80引起[5]。

抗腫瘤藥物依托泊苷臨床使用了近40年，可口服及注射給藥，一般注射劑耐受性好，但會出現(xiàn)少有的Ⅰ型超敏反應(yīng)，表現(xiàn)為呼吸困難、低血壓、支氣管痙攣及皮膚潮紅等。1例19歲無過敏史男性，靜脈注射依托泊苷治療生殖細(xì)胞腫瘤時，抱怨全身不適并呼吸急促，隨后出現(xiàn)低血壓及心動過速，停止給藥，經(jīng)治療1h后恢復(fù)。接下來用磷酸依托泊苷替代治療，未見過敏反應(yīng)；口服依托泊苷的添加輔料為檸檬酸、甘油及聚乙二醇(PEG)，用藥時未見過敏反應(yīng)發(fā)生；動物模型中觀察到聚山梨酯可誘導(dǎo)組胺釋放，引起過敏反應(yīng)。綜上認(rèn)為注射用依托泊苷的溶劑Tween 80是引起過敏反應(yīng)的主要原因[6]。

在用達(dá)貝汀治療一位無過敏史及藥物過敏的75歲女性急慢性腎功能衰竭引起的貧血，每周給藥，第三次給藥后11h患者出現(xiàn)全身蕁麻疹瘙癢反應(yīng)，并引起中度口面部血管性水腫。此藥物中含0.05mg/mL聚山梨酯80[3]，被認(rèn)為是引起不良反應(yīng)的原因。

抗腫瘤藥物多西他賽使用后會引起中性粒細(xì)胞減少，骨骼肌毒性，外周神經(jīng)病變及過敏反應(yīng)等，制劑配方中含有聚山梨酯80被認(rèn)為是引起此副作用的原因[7]。

由于許多抗腫瘤藥物存在難溶問題，聚山梨酯80常作為表面活性劑助溶，因此在藥物尤其是抗腫瘤藥物中的應(yīng)用較為廣泛，其在不同藥物中引起的不良反應(yīng)也不盡相同，使用前及使用過程中需要密切觀察患者的反應(yīng)，限制了其在藥物中的使用范圍。同時，也提醒制藥企業(yè)在選用聚山梨酯80作為輔料時需嚴(yán)格研究其可能引起的毒副作用，以輔助臨床安全用藥。

2 聚氧乙烯環(huán)氧蓖麻油(Cremophor EL，CrEL)

CrEL是由蓖麻油與環(huán)氧乙烷在高壓加熱催化條件下形成的包含多種成分的混合物，屬于非離子型表面活性劑，其作為增溶劑和乳化劑在化工醫(yī)藥、化妝品及農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。之前認(rèn)為CrEL是惰性溶劑，但隨著應(yīng)用的不斷拓展，發(fā)現(xiàn)其具有一定的生物學(xué)效應(yīng)，且與一系列的不良反應(yīng)有關(guān)，包括超敏反應(yīng)、脂蛋白異常及外周神經(jīng)病變等[8]。

抗腫瘤藥物紫杉醇由于不良反應(yīng)使其在臨床應(yīng)用時受到限制，常見不良反應(yīng)為急性過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為呼吸困難、面色潮紅、皮疹、心動過速、全身性蕁麻疹及血管性水腫等[8]。此注射液的溶媒為50%CrEL及50%無水乙醇，經(jīng)不斷探索認(rèn)為其中的CrEL是引起以上不良反應(yīng)的主要原因。

20世紀(jì)70年代的強效親脂麻醉劑丙泊酚，最初被溶于CrEL中使用，但隨后臨床實驗發(fā)現(xiàn)CrEL可引起過敏反應(yīng)而最終被10%的大豆油所替代[9,10]。

CrEL類似于聚山梨酯80，常作為藥物注射液的增溶劑，曾一度認(rèn)為二者為惰性附加劑無生物活性，但經(jīng)過不斷研究發(fā)現(xiàn)二者均可以與磷脂雙分子層及多數(shù)蛋白質(zhì)直接作用[11,12]，可改變藥物活性成分的性質(zhì)和/或?qū)е虏±砩矸磻?yīng)，如急性過敏反應(yīng)[13]。關(guān)于其引起過敏反應(yīng)的原理，研究者各持己見，但多數(shù)認(rèn)為與補體激活有關(guān)[14-16]，其具體過程仍待求證。由上述案例可見，CrEL一旦引起不良發(fā)應(yīng)后果均較嚴(yán)重，因此，在未明確其引起過敏反應(yīng)機制的情況下，建議制藥企業(yè)對其使用劑量以及藥物適應(yīng)癥應(yīng)加以更嚴(yán)格的控制。

3 丙二醇

有機溶劑丙二醇廣泛用于醫(yī)藥行業(yè)、食品行業(yè)及農(nóng)業(yè)中，其可能引起的毒性作用表現(xiàn)為滲透壓升高、乳酸性酸中毒、血管內(nèi)溶血、抑郁癥、癲癇及心臟呼吸停止等[17]。

Huggon等在1990年報道了關(guān)于丙二醇引起的不良反應(yīng)的案例，一個3.4kg的男嬰，在靜脈滴注依諾昔酮治療房室間隔缺損時，出現(xiàn)了滲透壓增高的癥狀，經(jīng)分析丙二醇為引起該現(xiàn)象的主要原因，且此制劑中含丙二醇高達(dá)41.3% (w/v)[18]。

2005年的一篇報告中描述了多個因使用含丙二醇的藥物而引起不良反應(yīng)的事件：有酗酒史的一位48歲男性，因吸入性肺炎導(dǎo)致的呼吸性衰竭入院；41歲伴有HIV感染，卡氏肺囊蟲引起肺炎的男子，因高燒咳嗽入院；30歲女性，因感染性心內(nèi)膜炎住院；男性53歲，因彌漫性網(wǎng)狀結(jié)節(jié)性間質(zhì)性肺浸潤入院治療。以上4位患者均因靜脈滴注了苯二氮類藥物勞拉西泮而出現(xiàn)滲透壓升高現(xiàn)象(滲透壓高于310mOsm/kg 時視為高滲)，最高者達(dá)到408mOsm/kg，較低者亦達(dá)到380mOsm/kg；另有一位有酗酒史的61歲男性，因癲癇持續(xù)狀態(tài)住院治療，應(yīng)用地西泮后亦出現(xiàn)高滲癥狀，停藥后24h或72h可恢復(fù)正常[19]。經(jīng)分析推測得出引起該不良反應(yīng)的原因為兩種藥物中添加了丙二醇。

2010年Zosel等報道，一位50歲有酗酒史和可卡因濫用史的男性，因心臟驟停而入院，在大量注射勞拉西泮后，患者出現(xiàn)急性腎小管壞死及腎功能衰竭、乳酸性酸中毒及缺氧性腦損傷，入院后12d死亡。經(jīng)分析后認(rèn)為是由于過量注射勞拉西泮致使丙二醇蓄積導(dǎo)致的急性毒性引起患者中毒及死亡[20]。

上述案例中出現(xiàn)的不良反應(yīng)均因藥物中添加了丙二醇，但其機制尚不明確。推測引起乳酸性酸中毒的原因為丙二醇進入體內(nèi)后參與三羧酸循環(huán)，經(jīng)乙醇脫氫酶氧化為乳酸，通過肝臟清除轉(zhuǎn)化為丙酮酸代謝排出，丙二醇蓄積引起乳酸堆積，進而引起乳酸性酸中毒[20]。

4 甘露醇

甘露醇廣泛用作食品添加劑及藥用制劑的賦形劑及固體、液體的稀釋劑，臨床可作為治療用藥，如藥物中毒、腎性少尿、青光眼及顱內(nèi)壓增高等[21]。使用甘露醇也會引起一定的不良反應(yīng)，如水和電解質(zhì)紊亂、寒戰(zhàn)發(fā)熱、排尿困難、過敏性皮疹、蕁麻疹、呼吸困難及滲透性腎病等，外滲還可導(dǎo)致組織水腫及皮膚壞死。

1981年一篇病例報告中提到，在美國明尼蘇達(dá)大學(xué)醫(yī)院一位10歲女孩，在治療伴有瑞氏綜合征的非創(chuàng)傷性腦水腫，應(yīng)用甘露醇時導(dǎo)致了嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括血清磷濃度及血清鈣濃度均下降及血清滲透壓升高，而水腫導(dǎo)致的顱內(nèi)高壓因無法用藥物治療，最終進行了開顱手術(shù)[22]。

Inoue等報道，一位63歲女性動脈瘤切除手術(shù)后出現(xiàn)急性腦水腫導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高，手術(shù)時出現(xiàn)庫欣反應(yīng)，即心臟收縮壓升高、脈壓增大，進而出現(xiàn)潮式呼吸，顱內(nèi)壓升高，最終可導(dǎo)致腦干抑制[23]，或引起死亡；給予甘露醇以降低顱內(nèi)壓，但導(dǎo)致了患者血壓下降[24]。

一位61歲有哮喘史的男性，經(jīng)歷白內(nèi)障摘除術(shù)前進行靜脈滴注甘露醇以降低眼內(nèi)壓，幾分鐘內(nèi)患者抱怨有窒息的感覺，之后極度氣短并發(fā)生紫紺，停止給藥，患者失去知覺，呼吸暫停[25]。

由上可見，甘露醇在用作治療用藥時常發(fā)生不良反應(yīng)，因而在作為藥用輔料添加時，更應(yīng)注意用量。引起前述不良反應(yīng)的機制尚未完全闡明，可能與甘露醇引起腎小管滲透壓上升過高，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞損傷有關(guān)，表現(xiàn)為上皮細(xì)胞腫脹，空泡形成，出現(xiàn)少尿甚至急性腎功能衰竭[26]。提醒制藥企業(yè)其藥物制劑中甘露醇含量應(yīng)給予控制及臨床應(yīng)用時應(yīng)注意其給藥劑量，避免或降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

5 苯甲醇

苯甲醇常作為防腐劑添加于液體制劑中，經(jīng)報道其可引起新生兒核黃疸、腦室出血、代謝性酸中毒及腦癱，發(fā)育遲緩等[27]。

53歲的有慢性腎病使非洲裔美國男性，應(yīng)用依托泊苷治療非霍奇金淋巴瘤，靜脈注射完成后2h，患者呼吸停止，進行氣管插管，經(jīng)測驗發(fā)現(xiàn)患者血紅蛋白降低，溶血及代謝性酸中毒，次日患者死亡。疑為藥物的添加劑苯甲醇引起。另報道一5歲孩子靜脈注射地西泮治療腦炎誘導(dǎo)的昏迷及癲癇持續(xù)狀態(tài)，之后出現(xiàn)低血壓，高鈉血癥及嚴(yán)重的代謝性酸中毒，10d后死亡，亦是由苯甲醇引起[28]。

據(jù)報道[29]20世紀(jì)70年代到80年代青霉素肌內(nèi)注射，導(dǎo)致大量的不良反應(yīng)臀肌攣縮癥的出現(xiàn)，其表現(xiàn)為髖關(guān)節(jié)外展且下蹲時外旋，膝蓋不能合并成蛙腿樣分開，該現(xiàn)象中國地區(qū)出現(xiàn)較美國歐洲多，經(jīng)分析驗證引起該不良反應(yīng)的原因是由溶解青霉素所用的苯甲醇引起。

綜上所述，盡管經(jīng)過不斷實驗證明制劑中苯甲醇的添加可引起不良反應(yīng)，如低血壓、酸中毒、溶血及中樞神經(jīng)抑制等[30]，但關(guān)于其機制尚未闡明，多數(shù)認(rèn)為與組胺釋放有關(guān)，需不斷探索。

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