結直腸癌診療思路淺析

黃鼎智

結直腸癌是療效較好的消化道惡性腫瘤，部分轉移性結直腸癌仍能獲得長期生存甚至是治愈，姑息化療的晚期患者中位生存期也超過了24個月。這一結果得益于多學科綜合治療（multidisplinary team，MDT）模式的廣泛運用以及各專業(yè)學科的技術進步。結直腸癌的MDT治療模式包含影像、內鏡、病理、外科、化療、放療、介入等多個專業(yè)。雖然NCCN和ESMO指南對結直腸癌的多學科綜合治療給出了極具參考價值的建議和原則，但在臨床實踐中仍有許多具體問題無法從指南中獲得清晰的指引。本文擬就結直腸癌的診療思路按臨床實踐流程進行淺析，重點闡述指南未細致表述之處，以期對讀者進一步理清思路有所裨益。

1 接診患者的注意事項

首先應觀察其有無嚴重的癥狀和體征，主要關注是否存在梗阻、出血、穿孔等情況，判斷是否有急診治療的指征。梗阻需要準確區(qū)分是急性還是慢性、單純性還是絞窄性、機械性還是麻痹性以及保守治療是否能獲得緩解等。出血應區(qū)分是持續(xù)活動性嚴重出血還是大便帶血或潛血陽性（常見乙狀結腸癌和直腸癌）。對存在嚴重癥狀和體征患者是否應急診治療需經外科和/或介入專業(yè)人員進行判斷。如果存在急診治療指征則應立即給予相應簡要急診檢查和治療，其后再考慮合理綜合治療策略，否則直接進入常規(guī)檢查和診斷流程。急診治療主要為手術治療，但腸梗阻患者支架治療也是一種常見選擇。

2 輔助檢查

在常規(guī)治療開始前必需進行全面的檢查，包括腫瘤標志物、結腸鏡、胸腹盆強化CT，對肝臟病灶的評估需要進一步行核磁共振檢查。對于部分需要充分評估R0手術可能性的患者還應考慮PET-CT檢查，但是PET-CT不能替代強化CT和核磁共振。直腸癌與結腸癌具有不同的生物學特征，在診療策略和預后上也存在明顯不同。直腸癌需要給予準確的定位，不同定位將影響后續(xù)治療計劃的安排。術前同步放化療已經成為直腸癌的標準治療模式，術前準確分期成為關鍵。直腸超聲內鏡和核磁共振是目前術前分期的標準檢查手段?；顧z病理除了明確診斷，還可同時檢查K-ras基因以指導后續(xù)藥物和方案的選擇。

3 制定合理的綜合治療計劃

制定綜合治療計劃需要根據(jù)治療目的、治愈可能性、患者基礎狀態(tài)和基礎疾病、治療中潛在風險等多方面信息綜合分析評估。首先需要判斷其治愈的可能性：可R0切除（可治愈）、潛在可R0切除或不可R0切除。當判定患者屬于可R0切除，則應考慮全身治療和局部治療的順序，是先手術還是先化療。對于非轉移性可切除結腸癌可以先切除后化療。而可切除的轉移性結腸癌手術和化療的順序可以參考ESMO建議［1］：如果患者具有以下一個以上預后不良因素則考慮新輔助化療，否則可以直接切除所有病灶再進行輔助化療。預后不良因子包括：轉移病灶＞4個，轉移病灶直徑≥5 cm，同時性肝轉移，原發(fā)病灶淋巴結陽性，腫瘤標志物升高。值得注意的是，可切除肝轉移的患者接受新輔助化療時，肝臟轉移病灶如果達到臨床完全緩解，有可能給外科根治性切除帶來困難，導致失去治愈的機會。因此，當肝臟存在體積微小的轉移灶時，即使符合上述ESMO新輔助化療的特征也應與外科商討是否先行切除，對于適合先行新輔助化療的患者也應密切監(jiān)測病灶的變化。潛在可切除患者則應先給予轉化化療，然后重新評估，對轉化為可切除的患者進行根治術。而對于不可切除患者則只能給予姑息化療。直腸癌的診療思路大體同上，但與結腸癌仍有一定區(qū)別。放療在直腸癌有著重要的價值，對于T3或者LN陽性的可切除非轉移性直腸癌患者，術前同步放化療已經成為國際公認的標準策略，應先給予術前同步放化療后手術。而對于可切除的轉移性直腸癌NCCN指南中并未給出準確的建議，給出的3種策略包括術前氟尿嘧啶類同步放化療后切除、直接切除、聯(lián)合化療后序貫氟尿嘧啶類同步放化療后切除。對于此類患者既要考慮到全身的控制，又要重視局部的控制，因此不適合簡單套用NCCN指南或ESMO建議，應個體化判斷。如果原發(fā)病灶為T3或LN陽性，疾病發(fā)展緩慢迅速、腫瘤負荷小、癥狀不明顯應先行氟尿嘧啶類同步放化療。對于疾病發(fā)展迅速、腫瘤負荷大、癥狀明顯的患者和非原發(fā)病灶潛在可切除患者，如果身體耐受性和基礎狀態(tài)佳則在氟尿嘧啶類同步放化療前給予聯(lián)合化療更為適宜。

4 新輔助化療方案的選擇

新輔助化療方案的選擇需要綜合分析治療目的、治愈可能性、疾病的發(fā)展速度、腫瘤負荷、癥狀輕重、患者基礎狀態(tài)和基礎疾病、治療中潛在風險、腫瘤的組織類型和基因類型，判定化療的強度和化療藥物的配伍。對于疾病發(fā)展迅速、腫瘤負荷大、癥狀明顯的患者和潛在可切除患者，如果身體耐受性和基礎狀態(tài)佳則可選擇較強的全身化療方案。反之，則應給與溫和的化療。較強的化療包括奧沙利鉑或伊立替康為基礎的兩藥聯(lián)合方案和三藥聯(lián)合方案（FOLFOXIRI），溫和的化療主要為單藥氟尿嘧啶類（5-氟尿嘧啶和卡培他濱）方案。在化療的基礎上可以根據(jù)基因型和患者基礎特征選擇性聯(lián)合不同的靶向藥物。必需指出的是FOLFOXIRI方案不良反應較大，對中國患者不具有普遍適用性，更適合于耐受性良好并需要轉化降期的潛在可切除患者。當肝臟存在較小的轉移病灶時，并不適合選擇FOLFOXIRI高強度緩解率高的方案，以免使小病灶消失，給R0切除帶來困難。新輔助化療是否應與靶向藥物聯(lián)合應具體分析。3項研究已經證實術后輔助化療聯(lián)合靶向藥物并不能增加療效［2-4］，不僅如此，還會因為在術前化療聯(lián)合靶向藥物而干擾化療敏感性的準確判斷。奧沙利鉑或者伊立替康為基礎方案客觀緩解率相似，均可作為新輔助一線方案。貝伐單抗或西妥昔單抗及帕尼單抗（K-ras野生型患者）均可以與一線化療方案聯(lián)合。盡管COIN研究［5］和NORDIC Ⅶ研究［6］顯示西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑不能延長生存期，使人們對奧沙利鉑與EGFR單抗的聯(lián)合產生了疑問，但是這兩項研究和PRIM研究［7］均顯示EGFR單抗聯(lián)合奧沙利鉑為基礎方案客觀緩解率仍可提高7%～9%。因此，對于以縮小瘤體為先期目標的患者，可以考慮聯(lián)合靶向藥物。而對于無需縮小瘤體即可切除的轉移性結腸癌，除非腫瘤呈現(xiàn)快速發(fā)展或者癥狀明顯，否則并不需要聯(lián)合靶向藥物。

直腸癌化療方案的選擇與結腸癌有著明顯的不同?；谝酝芯拷Y果［8-10］，氟尿嘧啶是同步放化療的基礎化療藥已經得到公認，但是同步放化療的最佳化療方案仍在不斷的爭論和探索中。轉移性結直腸癌氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑已經被證實優(yōu)于單藥氟尿嘧啶，但最新的3項研究結果［11-13］提示奧沙利鉑的加入并不能使氟尿嘧啶同步放化療進一步增加局部控制率和改善生存?？ㄅ嗨麨I或靜脈輸注5-FU聯(lián)合放療為目前首選新輔助同步放化療方案。但是這些研究存在明顯的設計缺陷，導致其說服力仍不充分。聯(lián)合化療的目的和意義是控制遠處轉移，延長生存。但是這些研究并未設定足夠的術后化療，僅僅給予短療程的術前強化化療無法降低遠處轉移風險和延長生存。而放療對局部控制效果較好，聯(lián)合化療難以進一步提高局部控制。因此目前的以氟尿嘧啶類單藥為基礎的標準同步放化療方案是未被充分證明的標準。不僅如此，這些研究針對的患者僅僅限于T3～4或淋巴結陽性直腸癌患者，而對于原發(fā)病灶T3～4/淋巴結陽性同時伴有可切除或潛在可切除肝或肺轉移的患者，奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類同步放化療仍有其應用的價值。僅行卡培他濱/氟尿嘧啶同步放化療存在對遠處轉移治療強度不足的風險。

新輔助化療周期數(shù)不宜太多，化療時間不宜太長。因為過多的化療具有腫瘤進展、肝臟受損導致手術風險過大、過度化療易將某些轉移病灶消失無法切除等風險。新輔助化療目前共識以2～3個月為宜。

5 術后輔助治療時機的選擇

Meta分析［14］結果顯示術后輔助化療每延遲4周總生存就降低14%。因此，只要患者身體情況允許，術后輔助化療應盡早開始。

6 術后化療方案的選擇

術后輔助化療首先應確定化療目標人群。接受了根治術的患者可以根據(jù)是否接受過新輔助化療及新輔助化療是否有效進行分類。對于未接受過新輔助化療的患者，不僅要考慮其臨床分期更要結合其他預后因子綜合考慮。Ⅰ期患者不需要化療，Ⅱ期具有高危復發(fā)因素（T4、穿孔、腸梗阻、組織學分化差、脈管受侵及送檢淋巴結＜12枚）的患者和Ⅲ/Ⅳ期患者需要化療。除了上述傳統(tǒng)的預后因子，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）狀態(tài)也具有重要的價值，MSI-H患者預后良好［15-16］。因此，MSI狀態(tài)也應與其他預后因子一并給予考慮，注意的是MSI-H的Ⅱ期患者組織學分化差不作為高危復發(fā)因子，并且不建議單獨使用氟尿嘧啶類藥物。化療方案可以選擇FOLFOX、FLOX或者XELOX。對于方案的選擇，年齡也是一個重要的決定因子。目前循證證據(jù)［17］提示高齡Ⅲ期患者（＞70歲）單藥氟尿嘧啶類輔助化療能提高生存，但聯(lián)合化療相對氟尿嘧啶未能進一步帶來生存獲益，而Ⅱ期高齡患者未見輔助化療獲益證據(jù)。其部分原因與高齡患者基礎狀態(tài)、伴隨疾病導致不能耐受化療或者相關死亡有關?；A狀態(tài)較好的Ⅲ期高齡患者不排除能從聯(lián)合化療中進一步獲益，Ⅱ期患者亦不排除從化療中獲益，但在目前明顯缺乏證據(jù)的情況下更應謹慎評估和選擇。

對于已經接受新輔助化療的結腸癌（Ⅳ期），術后輔助化療方案的選擇應根據(jù)術前化療的療效進行判定。如果化療有效，應選擇相同化療方案。如新輔助化療使用FOLFIRI方案無效，則術后使用FOLFOX、FLOX或者XELOX。如化療使用奧沙利鉑聯(lián)合方案無效，則術后可考慮觀察。

轉移性直腸癌R0術后化療可參考結腸癌輔助化療的經驗。局限期直腸癌R0切除術后輔助化療方案仍缺乏有統(tǒng)一的標準方案，以往研究多存在設計缺陷。選擇單藥氟尿嘧啶類化療已經符合目前指南的基本原則，但聯(lián)合化療更適合具有較多預后不良因素的患者。

7 姑息化療

對于完全無手術機會的結直腸癌姑息化療是最主要的治療手段，直腸癌和結腸癌姑息化療的原則和方案基本一致?；煼桨赴藛嗡幒吐?lián)合方案，靶向藥物包括抗EGFR單抗和抗VEGF單抗，如何選擇NCCN有詳盡的流程，此處不過多贅述。值得強調的是姑息化療除了追求生存的延長外更要注重生活質量。因此，“打打停?！钡拈g歇化療是目前普遍采用的一種策略，要避免過度治療。由于COIN研究、NORDICⅦ研究顯示西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑未能進一步延長生存，在NCCN指南中已經被剔除。雖然COIN研究中亞組分析顯示FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗仍可延長生存，但是研究主要終點為陰性結果，亞組分析結果僅有一定的提示意義，加之例數(shù)較少，統(tǒng)計說服力不強。國內正在進行的一項Ⅲ期隨機對照研究比較FOLFOX聯(lián)合或未聯(lián)合西妥昔單抗，最終結果有待觀察。因此，如果全身治療的目的為延長生存，在目前證據(jù)不足并且靶向藥物費用昂貴的情況下，F(xiàn)OLFOX與西妥昔單抗聯(lián)合不宜常規(guī)推薦使用。

8 術后標志物的監(jiān)測和意義

腫瘤標志物對患者預后、療效評價和復發(fā)監(jiān)測均有重要意義。但在化療或者隨訪過程中標志物出現(xiàn)升高后，治療策略如何選擇和調整常常給臨床醫(yī)師帶來困惑，對此指南并沒給出細致而明確的建議。對于標志物首先應判斷其是否真實反映腫瘤的存在，是否與腫瘤密切相關。對于與腫瘤密切相關的腫瘤標志物的升高應觀察其處于根治術后輔助化療中、輔助化療后隨訪中還是姑息化療中。腫瘤標志物的變動趨勢比其絕對滴度更重要。腫瘤標志物升高可以分為波動型、持續(xù)緩慢上升型和持續(xù)快速上升型，標志物的升高需要影像學證實復發(fā)。輔助化療結束后隨訪期標志物升高的患者，應給予全面的體格檢查，如胸腹盆腔強化CT檢查，結腸鏡檢查，必要時行PET-CT檢查。如無復發(fā)證據(jù)，繼續(xù)監(jiān)測，3個月后再次復查。但對于持續(xù)快速升高的患者必要時可考慮縮短復查間期。術后輔助化療中出現(xiàn)腫瘤標志物持續(xù)緩慢上升的患者，腫瘤標志物的上升與影像學的進展可能存在較長的時間差。應給予全面的體格檢查，胸腹盆腔強化CT檢查，結腸鏡檢查，必要時性PET-CT檢查。如無復發(fā)證據(jù)可繼續(xù)原發(fā)方案化療，3個月后再次復查。而輔助化療中持續(xù)快速上升型患者，預后不良，短期內多出現(xiàn)復發(fā)進展。停藥或者剔除不良反應大的藥物均為可選擇的策略之一。換用二線治療亦有其合理性，但因為缺乏相應的循證依據(jù)，是否應換用二線治療方案仍有較大爭議。

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