血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的藥理作用和臨床應(yīng)用

姚麗艷

（吉林省婦幼保健院，吉林 長(zhǎng)春 130061）

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的藥理作用和臨床應(yīng)用

姚麗艷

（吉林省婦幼保健院，吉林 長(zhǎng)春 130061）

血管緊張素Ⅱ；受體拮抗劑；藥理作用；臨床應(yīng)用

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑是一類臨床常用的治療心血管疾病的藥物，該類藥物主要利用阻斷血管緊張素Ⅱ與受體結(jié)合而獲得良好的抗高血壓效果，療效較好，副作用相對(duì)較少，使用較為方便，且服用者的耐受性較好，被世界衛(wèi)生組織和國(guó)際高血壓聯(lián)盟（WHO/ ISH）列為6大抗高血壓藥物之一；臨床也可用于其他心腎疾病的治療。為了使醫(yī)生在臨床實(shí)踐中合理應(yīng)用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，現(xiàn)將其藥理作用以及相應(yīng)的臨床應(yīng)用闡述如下。

1 藥理作用

腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）是人體內(nèi)的一個(gè)十分重要的體液系統(tǒng)，對(duì)心血管系統(tǒng)的正常生理功能與心肌肥大、高血壓、充血性心力衰竭等病理過(guò)程的調(diào)節(jié)會(huì)產(chǎn)生重要作用。在此其中，血管緊張素Ⅱ?yàn)镽AS的一種主要活性肽，該物質(zhì)能在血管緊張素受體亞型（AT1受體）產(chǎn)生作用，具有促進(jìn)血管收縮、增加血容量、促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)釋放醛固酮、升高血壓等作用，且存在一定程度的生長(zhǎng)激素樣作用，有效促進(jìn)心肌肥大，參與血管增生以及動(dòng)脈粥樣硬化等病理過(guò)程。血管緊張素Ⅱ還會(huì)對(duì)其受體產(chǎn)生作用，激活緩激肽β2受體和一氧化氮合酶，生成NO，達(dá)到有效降低血壓、舒張血管和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的效果，可以對(duì)AT1受體產(chǎn)生部分的拮抗作用[1]。

AT1受體拮抗劑可以在受體水平阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)，不但可以完全阻斷所有經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生過(guò)程，還可以阻斷血管緊張素Ⅱ在AT1受體水平的最終共同通道，最終發(fā)揮全面對(duì)抗血管緊張素Ⅱ的作用。AT1受體得到一定阻滯后，顯著抑制了血管緊張素Ⅱ收縮血管以及腎上腺釋放醛固酮進(jìn)行刺激的作用，達(dá)到顯著降低血壓的目的；相應(yīng)地心臟前后負(fù)荷得到減輕后，能有效治療充血性心力衰竭[2]。

2 臨床應(yīng)用

該類藥物唄廣泛用于防治高血壓病及其他心腎疾病，國(guó)內(nèi)應(yīng)用的藥物包括氯沙坦、纈沙坦、替迷沙坦、厄貝沙坦和坎地沙坦。

2.1 治療高血壓

臨床應(yīng)用已經(jīng)證實(shí)，應(yīng)用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療輕中度高血壓的降壓效果比較顯著，幾乎等同于1次服用氫氯噻嗪、β受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣離子拮抗劑的降壓效果。這類藥物能維持24h以上的降壓效果，患者的耐受性較好。用于治療高血壓時(shí)，各種藥物的最佳劑量為：纈沙坦80～160mg/d，氯沙坦50～100mg/d，替迷沙坦40～80mg/d，厄貝沙坦75～150mg/d，，坎地沙坦16～32mg/d。

老年性原發(fā)性高血壓患者如果血壓波動(dòng)較大，更適合長(zhǎng)期應(yīng)用氯沙坦，用法為1次/d。楊艷敏等[3]長(zhǎng)期應(yīng)用氯沙坦治療老年原發(fā)性高血壓波動(dòng)較大患者，發(fā)現(xiàn)收縮壓和舒張壓均顯著降低，用藥期間服藥后24h測(cè)量血壓的結(jié)果與正常人相類似，呈現(xiàn)較為明顯的節(jié)律性變化（表現(xiàn)為雙峰1谷的構(gòu)型），該藥物的抗高血壓效果同每天正常生理節(jié)律一致，在用藥末期血壓降低程度一般在服藥后5～6h的70%～80%左右，首劑用藥后3～4周便能夠達(dá)到最大的降壓效果，并且不會(huì)嚴(yán)重影響心率。

2.2 治療充血性心力衰竭

研究表明，心臟局部RAS被激活是患者出現(xiàn)心肌肥厚和心力衰竭的一個(gè)重要調(diào)控因素，AngⅡ能強(qiáng)效收縮血管，增加心肌收縮力，對(duì)醛固酮和加壓素分泌產(chǎn)生刺激，促進(jìn)心臟和血管生長(zhǎng)，在增加心肌機(jī)械負(fù)荷的同時(shí)激活心肌RAS，明顯提高了心肌組織中AngⅡ的含量，明顯增強(qiáng)了肥厚心肌對(duì)AngⅡ的反應(yīng)性，有效抑制了AngⅡ拮抗劑對(duì)RAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性，致使AngⅡ含量降低，阻斷了兒茶酚胺促進(jìn)心肌細(xì)胞生長(zhǎng)和血管平滑肌細(xì)胞分裂增殖作用，阻斷了兒茶酚胺刺激內(nèi)表皮的分泌效果[4]。

2.3 保護(hù)腎臟功能，延緩腎病的進(jìn)一步發(fā)展

血管緊張素受體Ⅱ在高血壓腎病尤其是糖尿病腎病惡化中發(fā)揮重要作用，其介導(dǎo)收縮腎小球小動(dòng)脈，導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管性高血壓，且會(huì)利用其他機(jī)制損害腎臟，包括升高腎小球壓力而使流入系膜巨分子得以有效提高，刺激細(xì)胞因子和系膜基質(zhì)的擴(kuò)張，出現(xiàn)蛋白尿且程度逐漸增加[5]。所以，應(yīng)用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑能夠有效保護(hù)腎臟作用，特別可以逆轉(zhuǎn)糖尿病性腎病的惡化。抑制血管緊張素受體Ⅱ松弛腎小球出球小動(dòng)脈，降低了腎小球毛細(xì)血管壓力，有效降低蛋白尿而延緩腎病的進(jìn)展和惡化。分別應(yīng)用氯沙坦和阿替洛爾治療未發(fā)生蛋白尿的高血壓患者后發(fā)現(xiàn)，前者新發(fā)生蛋白尿患者的概率為后者的一半，說(shuō)明該藥能延緩腎臟病變的發(fā)展[6]。

2.4 延緩或阻滯房顫的進(jìn)程

血管緊張素Ⅱ是一種心肌纖維化的強(qiáng)力促進(jìn)劑，針對(duì)房顫患者心房?jī)?nèi)ACE表達(dá)增加的現(xiàn)狀，血管緊張素的表達(dá)也會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的變化，AT1受體激活會(huì)致使心房肌肥大或纖維變性。應(yīng)用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑能夠有效降低心房纖維化的發(fā)生率，有效預(yù)防心房顫動(dòng)，有效的減少房顫的持續(xù)時(shí)間[7]。

2.5 預(yù)防腫瘤的作用

血管緊張素Ⅱ能夠刺激血小板衍化生長(zhǎng)因子、蛋白質(zhì)生成和細(xì)胞的增生，還參與了腫瘤基因的表達(dá)過(guò)程。研究表明，氯沙坦可以顯著抵制動(dòng)物移植性腫瘤艾氏腹水癌的實(shí)體瘤，但對(duì)腹水瘤則未起到任何作用。這說(shuō)明該藥物的抗腫瘤作用可能是受到拮抗AT1受體的影響，從理論上說(shuō)而言血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可以減低癌腫發(fā)病率，但在實(shí)際應(yīng)用時(shí)能否有效降低癌腫發(fā)病率尚有待證實(shí)[8]。

3 應(yīng)用時(shí)的注意事項(xiàng)

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ受體，從而降低血管緊張素Ⅱ的升壓作用。對(duì)于存在高血壓和大量蛋白尿的糖尿病腎病患者，推薦使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。但兒童、妊娠和哺乳婦女禁用。

使用中應(yīng)注意的問(wèn)題包括：①患者可出現(xiàn)輕微而短暫的頭暈，以及與劑量相關(guān)的體位性低血壓。②罕見(jiàn)皮疹、蕁麻疹，血管神經(jīng)性水腫（包括面、唇或舌腫脹）、腹瀉和偏頭痛。③偶有高血鉀，轉(zhuǎn)氨酶升高較為罕見(jiàn)。④敏感個(gè)體和動(dòng)脈狹窄的患者，可出現(xiàn)腎功能異常。⑤血容量不足的患者，應(yīng)先補(bǔ)充血容量，減少起始劑量。⑥有肝功能損害患者，應(yīng)使用較低劑量。⑦用藥期間，應(yīng)定期復(fù)查血象、尿蛋白、血肌酐、肝功能。

[1] 張躍偉.高血壓藥物治療的回顧與展望[J].實(shí)用醫(yī)技雜志,2007, 14(27):3820-3821.

[2] 李志玲,徐新偉,顏奎香.替米沙坦治療老年原發(fā)性高血壓80例療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2009,3(18):131-132.

[3] 楊艷敏,何平,張賀,等.氯沙坦鉀對(duì)老年收縮期高血壓左室肥厚患者的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2002,31(2):57-58.

[4] 夏增勝.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑預(yù)防房顫復(fù)發(fā)療效觀察[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志,2007,7(12):2724.

[5] 張石革,宋菲,宗怡.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的進(jìn)展與合理應(yīng)用[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2002,5(7):567-568.

[6] 朱文玲.展望血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的應(yīng)用[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2003,6(2):169-170.

[7] 華琦.血管緊張素Ⅱ型受體拮抗劑在抗動(dòng)脈粥樣硬化中的作用[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2006,9(14):1180-1181.

[8] 鄧驥,劉軍,葉琳,等.纈沙坦在臨床中的應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2006,26(18):1012-1014.

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1671-8194（2013）15-0087-02