Cyr61與胃腸道腫瘤的關(guān)系

張曼曼(綜述)，王 恒，趙 逵(審校)，方興國

(1.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，貴州 遵義 563099;2.貴陽市肺科醫(yī)院，貴州 貴陽 550006)

Cyr61與胃腸道腫瘤的關(guān)系

張曼曼1(綜述)，王 恒2，趙 逵1(審校)，方興國1

(1.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，貴州 遵義 563099;2.貴陽市肺科醫(yī)院，貴州 貴陽 550006)

Cyr61；食管癌；胃癌；結(jié)腸癌

Cyr61是CCN(Cyr61、CTGF、NOV)家族中一個重要的成員，Cyr61蛋白具有多種生物學(xué)功能，在不同的腫瘤組織中表達(dá)量及所起的作用并不相同，同時與胚胎發(fā)育、傷口愈合過程密切相關(guān)。研究表明，Cyr61在食管癌、胃癌及結(jié)腸癌組織中高表達(dá)，并參與腫瘤血管的形成及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移等多種過程。

1 Cyr61蛋白的構(gòu)成及主要功能

CCN家族蛋白有六個成員，分別是CCN1-6，包括VWC因子、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白、羧基蛋白和類血小板凝聚蛋白[1]。它們同樣富含半胱氨酸，且具有相似的結(jié)構(gòu)域。這些特殊的結(jié)構(gòu)決定了它們在組織中具有比較復(fù)雜的功能。

Cyr61作為一種新的調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的基質(zhì)蛋白，具有多重生物學(xué)功能，其中的一些功能是和其受體結(jié)合后而產(chǎn)生的。目前比較明確的Cyr61蛋白受體有整聯(lián)蛋白αvβ5、αvβ3、αⅡbβ3、α6β1[2]。Cyr61與其受體整聯(lián)蛋白結(jié)合后可進(jìn)一步激活下游區(qū)域信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而在腫瘤細(xì)胞的存活、分化、增殖及抗凋亡等過程中發(fā)揮作用。

2 Cyr61在腫瘤中的作用

腫瘤的發(fā)生多與腫瘤細(xì)胞所處的外環(huán)境改變有關(guān)，外環(huán)境中某種物質(zhì)的增加、減少或者性狀改變均有可能致使腫瘤的形成。Cyr61作為細(xì)胞外環(huán)境中一種重要的蛋白與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關(guān)系。然而，Cyr61是促進(jìn)還是抑制腫瘤的發(fā)生則主要取決于它所作用的腫瘤組織類型的不同。在原發(fā)性食管癌、胃癌、結(jié)腸癌等組織中Cyr61高表達(dá)，對癌細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移起到促進(jìn)作用[3-4]，而在非小細(xì)胞肺癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮平滑肌瘤、前列腺癌等組織中則低表達(dá)，對腫瘤細(xì)胞的生長可能起到抑制作用[5-6]。Cyr61促進(jìn)腫瘤形成中的機(jī)制可能為：Cyr61蛋白與整合素結(jié)合后可增強核因子-kB(NF-kB)的轉(zhuǎn)錄活性，激活其信號通路下游靶基因COX-2，從而導(dǎo)致COX-2的過量表達(dá)來促進(jìn)腫瘤發(fā)生；Cyr61過量表達(dá)也可導(dǎo)致整聯(lián)蛋白偶聯(lián)激酶(LK)的活性增強，致使糖原合成激酶—3β(GSK-3β)磷酸化，激活β-連鎖蛋白、T細(xì)胞因子/淋巴細(xì)胞增強因子(β-catenin、TCF/LEF)通路，此通路可以使得促進(jìn)細(xì)胞增殖的一些基因活性增強，參與腫瘤的形成；高表達(dá)的Cyr61還可以通過一系列的復(fù)雜機(jī)制影響PI-3K/AKT通路，進(jìn)而下調(diào)其下游的促凋亡蛋白Bal的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞的凋亡受到抑制最終導(dǎo)致腫瘤的產(chǎn)生。故Cyr61基因的表達(dá)情況可以作為多種腫瘤組織的診斷及預(yù)后指標(biāo)[7-9]。

2.1 Cyr61與食管癌 食管癌作為一種預(yù)后較差的惡性腫瘤，大多數(shù)患者在確診后的1年內(nèi)死亡[10]，其5年生存率也較低，研究影響食管癌預(yù)后的相關(guān)因素，對于指導(dǎo)臨床治療有著重要的作用。

研究表明Cyr61mRNA及其蛋白表達(dá)在食管癌組織中明顯高于正常食管組織，且Cyr61的表達(dá)水平與患者是否有家族史、吸煙、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分型、腫瘤大小及浸潤深度等相關(guān)。腫瘤組織的分化程度越低，體積越大，浸潤深度越深則Cyr61的表達(dá)越高。而這些因素也與患者的預(yù)后及生存率相關(guān)，食管癌組織中Cyr61高表達(dá)的患者較低表達(dá)的患者預(yù)后較差，其生存率明顯低于低表達(dá)的患者[11]。這些研究結(jié)果提示，Cyr61可能促進(jìn)食管癌的發(fā)生，反映食管癌的惡性程度并且可以作為食管癌患者預(yù)后的重要指標(biāo)之一。但是，Cyr61在食管癌中的具體作用機(jī)制目前仍不清楚，需進(jìn)一步探究。

2.2 Cyr61與胃癌 作為消化道比較常見的惡性腫瘤之一，很多因素都參與了胃癌的發(fā)生，而大多數(shù)胃癌患者確診時已經(jīng)發(fā)生了局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，Cyr61可能在這個過程中發(fā)揮重要的作用。

研究顯示Cyr61在胃癌組織中的表達(dá)高于正常胃粘膜組織，其高表達(dá)與腫瘤組織的大小、浸潤深度及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，而與腫瘤組織的分化程度則無相關(guān)，且在女性病人中的表達(dá)率高于男性病人[12]。王麗萍等[13]研究發(fā)現(xiàn)，Cyr61和微血管密度(MVD)在胃癌中表達(dá)均高于正常胃癌組織，且兩者表達(dá)呈正相關(guān)。Lin等[14]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染了Cyr61的胃癌細(xì)胞其侵襲性明顯增強。這些研究結(jié)果表明Cyr61在胃癌組織中擔(dān)當(dāng)著癌基因的角色，起到促進(jìn)胃癌發(fā)生的作用。其作用可能與其參與腫瘤血管的形成、作為誘導(dǎo)因子促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)[15]、與基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)相互作用，共同導(dǎo)致腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。MMP-9是細(xì)胞外基質(zhì)中重要的組成成分，在多種胞外基質(zhì)的生成及降解中起到重要作用，Cyr61可以促進(jìn)MMP-9的表達(dá)，高表達(dá)的MMP-9一方面可以通過降解血管基底膜從而為血管內(nèi)皮細(xì)胞的“出芽”及新生血管的形成做準(zhǔn)備，另一方面MMP-9還可以通過降解細(xì)胞外基質(zhì)，為新生血管的生成提供足夠的空間，MMP-9還可以激活TGF-β(轉(zhuǎn)化生長因子-β)并釋放VEGF、TNF-α及其它生長因子，促進(jìn)腫瘤血管的生成。Cyr61促進(jìn)腫瘤血管形成的機(jī)制比較復(fù)雜，仍需要更進(jìn)一步研究。

2.3 Cyr61與結(jié)腸癌 結(jié)腸癌發(fā)生一個是多因子、多通路共同作用所致的結(jié)果，近年來結(jié)腸癌的發(fā)病率有逐年上升的趨勢，因此，深入研究Cyr61在結(jié)腸癌中的作用機(jī)制可為結(jié)腸癌的防治提供新的治療策略。

2.3.1 Cyr61與結(jié)腸癌新生血管的關(guān)系 新生血管的形成與多種腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為密切相關(guān)。Cyr61在結(jié)腸癌血管形成中的作用與其促進(jìn)胃癌血管的形成相似。研究表明，Cyr61、VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)、VEGFR(血管內(nèi)皮生長因子受體)在結(jié)腸癌組織中高表達(dá)，且三者表達(dá)呈正相關(guān)[16]。故推測Cyr61可能通過調(diào)節(jié)VEGF的表達(dá)參與VEGF/VEGFR信號通路?；罨腣EGF與其受體VEGFR結(jié)合后可以激活其下游的各種信號分子，并進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)控下游靶基因的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞新生血管的生成。Cyr61也可以通過其它的機(jī)制參與結(jié)腸癌血管的形成，它可直接促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及新生血管的生成[17-18]，Cyr61也可以通過結(jié)合其受體來促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、粘附及新生血管的生成等過程[19]。

2.3.2 結(jié)腸癌中Cyr61參與的通路 腫瘤的發(fā)生幾乎都與信號通路的激活密切相關(guān)，結(jié)腸癌的發(fā)展也涉及多種信號通路，其中Cyr61在這些信號通路中起到重要的作用。Cyr61在結(jié)腸癌的形成中可能參與多種信號通路；Cyr61蛋白通過上調(diào)并結(jié)合細(xì)胞膜上的配體，可以致使整聯(lián)蛋白偶聯(lián)激酶(LK)的活性增強，活化的LK一方面通過Wnt/β-catenin信號通路促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)生與轉(zhuǎn)移，另一方面LK也可以通過活化PKB/AKT信號通路在結(jié)腸癌中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，Cyr61的過度表達(dá)也可以與其整聯(lián)蛋白受體αvβ3而不是αvβ3結(jié)合從而參與PI3K/AKT信號通路，此信號通路的激活可促進(jìn)NF-kB的轉(zhuǎn)錄活性及蛋白的表達(dá)，發(fā)揮抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡并促進(jìn)其生長及轉(zhuǎn)移等作用[20]。在結(jié)腸癌的發(fā)生、發(fā)展中還有很多信號通路的參與，例如G蛋白偶聯(lián)受體通路，MAP信號通路等。

3 展望

Cyr61的生物學(xué)功能比較復(fù)雜，它在腫瘤的發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移及預(yù)后中有著重要的作用。Cyr61在食管癌、胃癌及結(jié)腸癌組織中高表達(dá)，表明它在胃腸道腫瘤的發(fā)展中有著不可替代的作用，但Cyr61在這些腫瘤組織中到底起到什么樣的作用以及其具體的分子機(jī)制、信號通路仍不清楚。目前對于Cyr61與胃腸道腫瘤的報道及研究尚較少，在以后的研究中，可以通過在腫瘤組織中加用藥物來動態(tài)監(jiān)測Cyr61的變化，則有可能為胃腸道腫瘤的防治提供一個新的藥物治療理論依據(jù)。

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貴州省高層次人才科研條件特助經(jīng)費資助項目(NO:TZJF-2011-32)。

趙逵，男，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：大腸癌，E-mail:kuizhao95868@MSN.com。

R735

A

1000-2715(2013)05-0500-03

[收稿2012-12-27;修回2013-03-10]

(編輯：王福軍)