抗N－甲基－D天冬氨酸受體腦炎1例報告并文獻復習

吳 勇 陳 秀 譚 華 李小剛（通訊作者）

瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 瀘州 646000

抗NMDAR腦炎是一種剛被認識的自身免疫性腦炎，目前國內(nèi)報道多以個案為主。抗NMDAR腦炎常發(fā)生于伴有卵巢畸胎瘤的年輕女性，其臨床表現(xiàn)包括精神異常、意識障礙、異常運動和自主神經(jīng)功能紊亂、癲發(fā)作等，其中疾病早期出現(xiàn)中樞性通氣功能障礙為其突出的臨床特征，腦脊液抗NMDAR抗體陽性可確診。近幾年來才對該疾病有一定程度的了解，且其臨床表現(xiàn)復雜多樣，故在臨床診治過程中易出現(xiàn)漏診或誤診。早期明確診斷、及時進行免疫治療及腫瘤切除對疾病的預后有重要意義。因此作者報道此病例并進行相關(guān)文獻復習，以提高對抗NMDAR腦炎認識。

1 臨床資料

患者女，24歲。于2011－05－01入我科，入院前4d出現(xiàn)幻聽、記憶力減退和不能控制自己的言行，偶有躁狂，伴發(fā)熱、頭昏，無頭痛、嘔吐、肢體抽搐及意識不清。既往否認精神病及癲史。入院體檢：T 38℃，意識清楚，吐詞清晰，對答基本切題，時哭時笑，腦神經(jīng)（－），四肢肌力5級，肌張力不高，無感覺障礙，腱反射對稱（＋＋），病理征（－），腦膜刺激征（－）。血生化無異常，腦脊液檢查（2011－05－01）：壓力正常，細胞數(shù)12×105／L，蛋白1.133g／L，糖和氯化物正常。頭顱CT及MRI正常。視頻腦電圖提示全導聯(lián)慢波增多，波幅偏低，波幅調(diào)節(jié)差，無棘波、尖波。胸片正常。入院診斷：病毒性腦炎，予以抗病毒治療。但患者病情呈進行性加重，出現(xiàn)意識模糊，反應遲鈍，胡言亂語，煩躁不安，雙眼凝視，小便潴留，拒絕進食。復查腦脊液（2011－05－09）：壓力正常，細胞數(shù)120×106／L，多核60%，單核40%，蛋白0.543g／L，糖和氯化物正常。患者于2011－05－10出現(xiàn)呼吸困難，呼吸節(jié)律淺慢3～6次，氧飽和度進行性下降，維持在40%～60%，立即給予氣管插管，呼吸機輔助呼吸，氧飽和度維持在90%，意識呈淺昏迷。2011－05－17出現(xiàn)性發(fā)作，呈全面強直－陣攣發(fā)作，每天發(fā)作數(shù)次，給予地西泮、卡馬西平等治療，發(fā)作次數(shù)有所減少，未完全控制。住院期間患者月經(jīng)推遲，行腹部B超檢查發(fā)現(xiàn)：右下腹大小約12.3cm×5.6cm的混合性團塊，考慮畸胎瘤。腫瘤標志物正常。行腦脊液抗NMDAR抗體檢測，抗NMDAR抗體陽性（＋＋＋），結(jié)合其臨床表現(xiàn)，診斷為抗NMDAR腦炎，給予激素、靜脈注射免疫球蛋白，呼吸機輔助呼吸、抗癲及康復鍛煉和理療等處理，1個月后病情逐漸好轉(zhuǎn)，脫機，意識清楚，對答基本切題，記憶力較前有所好轉(zhuǎn)，未再抽搐，好轉(zhuǎn)出院。住院期間，由于病情危重，家屬拒絕行畸胎瘤外科治療。

2 討論

邊緣葉腦炎［1］（LE）是一種涉及大腦海馬、杏仁核、島葉皮質(zhì)的炎癥性疾病，LE通常分為3類，即病毒感染性、自身抗體介導性及自身免疫疾病伴隨性，抗NMDAR腦炎為邊緣葉腦炎的一種類型，屬于自身抗體介導性，該類腦炎首先發(fā)現(xiàn)于伴有畸胎瘤的女性患者中［2－3］，但也可見于兒童及成年男性腫瘤患者，甚至不伴腫瘤的患者［4］。抗NMDAR腦炎臨床表現(xiàn)一般分3期［5］，但各階段并無嚴格界限。（1）前驅(qū)期（prodromal phase）癥狀不典型，在精神癥狀出現(xiàn)前多數(shù)呈類感冒癥狀，發(fā)熱、頭疼、疲勞、不適。精神癥狀表現(xiàn)為焦慮、情緒不穩(wěn)、抑郁、行為和性格改變，偏執(zhí)、妄想、幻覺［6］甚至伴隨短時記憶喪失或抽搐。（2）無反應期（unresponsive phase）此期患者激惹與無動癥狀交替出現(xiàn)，對刺激反應減弱或反常，部分患者表現(xiàn)為喃喃自語，或有模仿語言。此期緩和后可出現(xiàn)中樞性通氣不足（需要機械通氣輔助呼吸）、運動障礙以及自主神經(jīng)功能紊亂。（3）不隨意運動期（hyperkinetic phase）運動障礙最常見者為口面不自主運動?；颊呖勺龉窒?，口面不自主運動；還可出現(xiàn)手足徐動、肌陣攣、肌顫、失張力及節(jié)律性收縮；自主神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn)為心律失常、瞳孔散大、呼吸急促、血壓不穩(wěn)等。經(jīng)歷前幾階段后，大多數(shù)患者逐漸進入恢復期慢慢康復（75%），少數(shù)遺留嚴重殘疾或死亡。本例為24歲女性，前期表現(xiàn)為發(fā)熱、頭昏、幻聽、記憶力減退和精神行為異常，隨后出現(xiàn)通氣功能障礙、意識障礙、抽搐。根據(jù)腦脊液檢查及腦電圖結(jié)果，初期按照病毒性腦炎治療，給予抗病毒治療，效果不佳，病情加重，后期再結(jié)合腹部B超結(jié)果和腦脊液抗NMDA抗體陽性（＋＋＋），加用激素、丙種球蛋白、呼吸機輔助通氣等治療，病情逐漸好轉(zhuǎn)。臨床工作中，此類腦炎缺乏特征性癥狀，早期往往不能與病毒性腦炎相鑒別，因此增加了診斷難度。

抗NMDAR腦炎的血清學檢查一般無特異性發(fā)現(xiàn)，極少數(shù)病例可有肌酸激酶水平增高。腫瘤標志物無明顯異常，極少數(shù)患者可出現(xiàn)癌胚抗原、癌抗原和甲胎蛋白水平升高。腦脊液常規(guī)生化檢測可出現(xiàn)非特異性炎性改變，多為淋巴細胞增多，部分患者蛋白水平增高，糖及氯化物含量多正常，偶可見寡克隆區(qū)帶陽性者。血清和腦脊液抗NMDAR抗體檢測為該病的特異性檢查項目。一般癥狀改善后患者腦脊液和血清抗體滴度呈平行降低，而癥狀未改善者將持續(xù)增高。本例患者血清學檢查無明顯異常，腫瘤標志物正常，腦脊液細胞數(shù)細胞數(shù)120×106個／L，多核60%，單核40%，蛋白0.543g／L，糖和氯化物正常。腦脊液抗NMDAR抗體陽性（＋＋＋），患者病情好轉(zhuǎn)后由于家屬拒絕，未再復查腦脊液抗NMDAR抗體。目前認為抗NMDAR腦炎的診斷有賴于血清及腦脊液中檢測到抗NMDAR抗體。

抗MDAR腦炎患者頭顱MRI表現(xiàn)無特異性，約55%的患者可有液體衰減反轉(zhuǎn)恢復脈沖序列（FLAIR）或T2信號增強，主要出現(xiàn)于顳葉中部，極少數(shù)可見于胼胝體、腦干等部位，部分患者可出現(xiàn)大腦皮質(zhì)、腦膜表面或基底節(jié)輕度或暫時性強化。掃描和超聲檢查一般用于查找腫瘤，多數(shù)患者可發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤，腦電圖檢查可見額顳慢波或δ波但均無特異性。本例患者頭顱CT及頭顱MRI正常，視頻腦電圖提示全導慢波增多。

目前抗NMDAR腦炎作為一種剛被認識的自身免疫性腦炎，常伴畸胎瘤，其發(fā)病機制還未完全闡明，診斷和治療尚處于積累經(jīng)驗階段。對臨床新發(fā)精神癥狀伴隨性發(fā)作、記憶喪失、意識水平降低甚至出現(xiàn)中樞性通氣功能障礙的年輕女性患者，應考慮到這種疾病的可能，并盡快查找腫瘤（應重點關(guān)注卵巢），并檢測抗NMDAR抗體，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤即使為良性也應盡早切除。盡管抗NMDAR腦炎一般癥狀很嚴重（即使出現(xiàn)中樞性通氣不足也并不一定代表病情惡化，此類患者需延長機械輔助通氣支持治療時間），但相對于其他類型副腫瘤性腦炎預后好。本病的預后和早期診斷、早期治療關(guān)系密切，經(jīng)過適當?shù)拿庖咧委煟に?、丙種球蛋白、利妥昔單抗），Dalmau等［7］報道約75%的患者完全康復或僅遺留輕微殘障，其余病情仍重或死亡。抗NMDAR抗體檢測對患者的及時診治、疾病預后與發(fā)現(xiàn)潛在腫瘤均具有十分重要的臨床意義，另外在臨床診斷病毒性腦炎患者中也應盡早檢測腦脊液和（或）血清中的抗體NMDAR抗體。

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