干擾素在兒科感染性疾病中的應(yīng)用進(jìn)展

李渝華，郭 梅，蔣 怡

(重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院兒科，重慶 401520)

干擾素(interferon，IFN)作為病毒干擾現(xiàn)象中的重要細(xì)胞因子，于1957年由Isaacs和Lindenmann首次描述。經(jīng)過(guò)多年研究，干擾素在抗病毒感染領(lǐng)域已越來(lái)越為人們所認(rèn)識(shí)，但在其他免疫相關(guān)的復(fù)雜領(lǐng)域如細(xì)菌感染、自身免疫、腫瘤等方面的研究尚顯不足。現(xiàn)就干擾素的相關(guān)基礎(chǔ)研究及其在兒科感染性疾病中的臨床應(yīng)用進(jìn)展作一介紹。

1 分類及產(chǎn)生

干擾素通常指 IFN－α，IFN－β，IFN－γ。其中 IFN－α 及IFN－β表達(dá)廣泛，最具特征，研究最深入，統(tǒng)稱為Ⅰ型干擾素[1]。IFN－γ又稱Ⅱ型干擾素，為單基因產(chǎn)物。另外特殊的類Ⅰ型干擾素通常是指Ⅲ型干擾素，包括IFN－λ家族。各型干擾素又可分為若干亞型，如 IFN －α1，IFN －α2，IFN －α3，IFN－γ1、IFN － γ2、IFN－γ3等。

干擾素在體內(nèi)可由多種細(xì)胞的刺激應(yīng)答產(chǎn)生。在大多數(shù)細(xì)胞中，Ⅰ型干擾素誘生的常見(jiàn)途徑是細(xì)胞質(zhì)受體識(shí)別病毒，異種或自體核酸尤其是雙鏈RNA的活化。維A酸誘導(dǎo)的基因Ⅰ樣受體通過(guò)線粒體集中連接分子IFN－β誘生因子－1，或線粒體抗病毒信號(hào)蛋白和TANK結(jié)合激酶1、IKKi激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)激活I(lǐng)FN調(diào)控因子3，進(jìn)而誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素基因的轉(zhuǎn)錄[2]。Ⅰ型干擾素也可被結(jié)核分枝桿菌在巨噬細(xì)胞中使核苷酸寡聚域蛋白2活化而誘導(dǎo)產(chǎn)生[3]，能被幽門(mén)螺旋桿菌在上皮細(xì)胞中通過(guò)核苷酸寡聚域蛋白1誘導(dǎo)產(chǎn)生[4]。

ifng基因周?chē)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)與組織選擇性IFN－γ的表達(dá)有關(guān)。IFN－γ通過(guò)與雙鏈IFN－γ受體1和受體2形成的異二聚體受體結(jié)合，通過(guò)蛋白酪氨酸激酶1和2轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子1同型二聚體磷酸化[5]。在IFN－γ誘導(dǎo)的基因啟動(dòng)子中，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子1同型二聚體再與IFN－γ激活的序列結(jié)合。

2 抗炎、抗病毒作用

干擾素常常在細(xì)菌感染過(guò)程中產(chǎn)生，效應(yīng)復(fù)雜，并且不一定都參與宿主抗細(xì)菌感染免疫應(yīng)答，如同病毒感染中干擾素有時(shí)參與抗細(xì)菌感染一樣。LuisM等于1985年首先觀察到了Ⅰ型干擾素能阻止沙眼衣原體在人非造血細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制。后來(lái)的研究表明，Ⅰ型干擾素不是誘導(dǎo)致病菌在胞內(nèi)被殺滅，而是在原體到網(wǎng)狀包涵體的轉(zhuǎn)錄點(diǎn)抑制衣原體的生長(zhǎng)周期[6]。在人內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)源性IFN－β以及IFN調(diào)控因子3和7等是控制肺炎衣原體復(fù)制的必需因子[7]。干擾素的抗菌效應(yīng)也可能與其介導(dǎo)NK細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞的激活以及抗體的產(chǎn)生有關(guān)。

干擾素抗病毒機(jī)制的研究較為深入。干擾素受體通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)和活化RNA活化蛋白酶、Mx蛋白等內(nèi)源性抗病毒因子。干擾素也能通過(guò)直接或間接作用于NK細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、吞噬細(xì)胞等，有效地調(diào)節(jié)固有或適應(yīng)性免疫應(yīng)答[8]。當(dāng)然，病毒也在進(jìn)化，例如許多病毒能夠妨礙Ⅰ型干擾素的誘生，或者通過(guò)受體阻斷其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[9]。然而，干擾素可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞的活力和機(jī)能而影響許多抗性細(xì)胞效應(yīng)的發(fā)生，如誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、自噬、分化、遷移、抑制細(xì)胞增殖和血管發(fā)生等[10]。

3 在兒科感染性疾病中的應(yīng)用

小兒毛細(xì)支氣管炎:這是一種嬰幼兒較常見(jiàn)的下呼吸道感染疾病，可由多種不同的病毒所致，其中呼吸道合胞病毒最常見(jiàn)，少數(shù)為人肺炎衣原體，個(gè)別情況可能為病毒與細(xì)菌混合感染。有研究顯示[11]，重癥患兒血清IFN－γ的濃度低，病毒復(fù)制多，臨床癥狀重，因而采用干擾素治療是合理的。霧化吸入干擾素可使藥物通過(guò)氣道直接抵達(dá)病灶區(qū)，大大增強(qiáng)了病灶區(qū)的藥物濃度，可迅速而明顯地改善臨床癥狀，不良反應(yīng)少，患兒易接受，依從性好。多項(xiàng)研究表明[12－14]，干擾素霧化吸入治療小兒毛細(xì)支氣管炎療效顯著，不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。

兒童乙型病毒性肝炎:是由乙型肝炎病毒引起的以肝臟損害為主的全身性傳染病，其中母嬰傳播或?qū)m內(nèi)感染占很大比例。我國(guó)屬該病毒高感染區(qū)，雖然對(duì)本病的防治作了大量工作，已使兒童中的感染率已大大下降，但要控制本病，尚需艱苦努力。臨床薈萃分析[15]表明，不同劑量和療程的IFN－α在治療結(jié)束及隨訪6個(gè)月或以上時(shí)，對(duì)乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)陰轉(zhuǎn)、乙型肝炎病毒DNA(HBV－DNA)陰轉(zhuǎn)、乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)陰轉(zhuǎn)、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)復(fù)常均有效，與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在HBsAg、乙型肝炎病毒表面抗體(抗－HBs)血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面，與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。俞海英等[16]的研究顯示，治療后2～4歲組HBV－DNA定量下降時(shí)間、HBeAg陰轉(zhuǎn)時(shí)間最快，HBeAg/HBeAb抗體血清轉(zhuǎn)換率最高，提示2～4歲是使用INF－α的最佳時(shí)間段。

嬰兒輪狀病毒腸炎:輪狀病毒感染是引起嬰幼兒腹瀉的主要病原體之一。研究顯示[17]，IFN－γ參與了嬰幼兒輪狀病毒腸炎的病理過(guò)程，表明該病存在免疫失衡，應(yīng)使用免疫調(diào)節(jié)劑予以調(diào)節(jié)。國(guó)內(nèi)有研究[18－19]顯示，干擾素治療嬰幼兒輪狀病毒腸炎療效顯著，不良反應(yīng)少。歐文聞等[20]使用干擾素灌腸治療輪狀病毒性腸炎，臨床癥狀好轉(zhuǎn)快，總治療時(shí)間縮短，避免了靜脈或肌肉注射導(dǎo)致的患兒疼痛或恐懼，操作簡(jiǎn)單方便，效果良好，值得推廣。

手足口病:引起手足口病的腸病毒有20多種，以柯薩奇病毒A16型(CA16)及腸病毒71(EV71)最常見(jiàn)，特別是EV71易導(dǎo)致嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。干擾素能抑制病毒復(fù)制及誘導(dǎo)淋巴因子的產(chǎn)生，國(guó)內(nèi)有研究[21－22]顯示，干擾素在兒童手足口病的治療中安全有效。歐其偉[23]報(bào)道，干擾素局部涂擦皮疹，可減少傳染性，同時(shí)部分干擾素還可吸收入血，發(fā)揮局部及全身作用，達(dá)到促進(jìn)機(jī)體康復(fù)的目的。

4 結(jié)語(yǔ)

近年，干擾素的產(chǎn)生機(jī)制及其在感染、免疫、自身免疫等方面的作用研究取得了很大進(jìn)展。作為目前抗病毒譜最廣的藥物之一，干擾素已在臨床多個(gè)領(lǐng)域包括治療兒童病毒感染性疾病方面顯示了較好療效，能有效縮短病程，不良反應(yīng)少，安全性好，值得臨床推廣。

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