他汀類藥在脂肪肝治療中的應(yīng)用與肝臟安全性

劉麗萍(解放軍第302醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100039)

脂肪肝是指由各種原因引起的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積過多的病變，當(dāng)脂肪含量超過肝臟質(zhì)量的5%或顯微鏡下每單位面積1/3以上肝細(xì)胞脂肪變時稱為脂肪肝。根據(jù)脂肪肝發(fā)病的主要原因，臨床上可分為酒精性脂肪肝(AFLD)和非酒精性脂肪肝(NAFLD)。目前，日益高發(fā)的肥胖、糖尿病和(或)高脂血癥所致的NAFLD同時合并心腦血管疾病的概率遠(yuǎn)較普通人群高，這就要求對高脂血癥的脂肪肝患者進(jìn)行調(diào)節(jié)血脂治療。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，調(diào)節(jié)血脂藥并不能有效減少肝臟脂質(zhì)沉積，有時反而有可能誘發(fā)和加劇肝損害。因此，調(diào)節(jié)血脂藥在脂肪肝防治中的作用和安全性一直是臨床關(guān)注的問題?，F(xiàn)就他汀類藥在脂肪肝治療中的應(yīng)用與肝臟安全性綜述如下。

1 脂肪肝患者降脂治療的必要性

當(dāng)前，脂肪肝在全世界的發(fā)病率不斷攀升，為歐美國家的第一大肝病。在我國，脂肪肝的患病率迅速增長，已經(jīng)成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病，患病率達(dá)到15%左右［1］。脂肪肝與高脂血癥關(guān)系密切，脂肪肝的流行主要與肥胖癥的患病率迅速增長密切相關(guān)。肥胖、高三酰甘油血癥和2型糖尿病是脂肪肝的主要危險因素，NAFLD是代謝綜合征累及肝臟的表現(xiàn)。

脂肪肝可以引起肝損害，如相關(guān)的肝硬化和肝細(xì)胞癌，而且與糖尿病、代謝綜合征以及相關(guān)心腦血管事件密切相關(guān)。脂肪肝的發(fā)生與高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥有關(guān)，與心腦血管疾病具有共同的危險因子;而且高總膽固醇和高三酰甘油的人群患脂肪肝的危險性也明顯增加。NAFLD與頸動脈粥樣硬化密切相關(guān)，不僅可以引起與肝病相關(guān)的殘疾和死亡，還可促進(jìn)2型糖尿病和動脈粥樣硬化發(fā)病。血清總膽固醇(TC)和三酰甘油(TG)每降低1%，冠心病的發(fā)病率下降2%。因此，有必要對合并高脂血癥的脂肪肝患者進(jìn)行降脂治療［2］。降低肝脂含量是脂肪肝治療的一個重要原則，用藥目的主要是防治動脈粥樣硬化和糖尿病，減少心腦血管事件發(fā)生，而非促進(jìn)肝內(nèi)脂肪消退和降低血清轉(zhuǎn)氨酶。

由于我國是乙型病毒性肝炎大國，脂肪肝可以與病毒性肝炎合并存在。在西方國家和日本，脂肪肝主要與丙型病毒性肝炎并存。事實(shí)上，慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染患者的肝脂肪變主要與肥胖和代謝紊亂有關(guān)，而與病毒無關(guān)。對于低病毒載量(HBV DNA)的慢性乙型肝炎病毒感染者，脂肪肝是血清轉(zhuǎn)氨酶增高的常見原因。這些慢性肝臟疾病患者動脈硬化性心腦血管疾病的患病率顯著高于普通人群，心腦血管疾病相關(guān)殘疾和死亡在脂肪肝預(yù)后中的作用通常比肝臟疾病本身還重要［1-3］。

2 他汀類藥在脂肪肝治療中的應(yīng)用

他汀類藥是一類羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，目前，以他汀類藥為主的調(diào)節(jié)血脂藥已成為防治心腦血管疾病的重要措施。國內(nèi)上市的藥物有:洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)和瑞舒伐他汀(rosuvastatin)等。他汀類藥具有抑制膽固醇合成作用，可降低TC、TG、低密度脂蛋白及極低密度脂蛋白水平，提高高密度脂蛋白水平，對于降低血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-ch)具有明確效果，是防治高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化性疾病的重要藥物。20世紀(jì)后期，冠心病防治史上具有里程碑意義的5項大規(guī)模臨床試驗(4S、CARE、LlPID、WOSCOPS 和 AFCAPS/TexCAPS)為他汀類藥防治冠心病提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，他汀類藥降脂治療后TC和LDL-ch降低明顯;冠心病死亡率和致殘率顯著下降。

他汀類藥的不良反應(yīng)較輕且短暫，包括頭痛、失眠、抑郁及腹瀉、腹痛、惡心等消化道癥狀;出現(xiàn)肝臟丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)異常者約0.5% ～2.0%，且與劑量相關(guān);罕見引起肝衰竭。降低劑量肝酶可減低或復(fù)常。他汀類藥還可引起肌病，包括肌痛、肌炎和橫紋肌溶解癥，橫紋肌溶解癥是他汀類藥最危險的不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可致死。他汀類藥的禁忌證是膽汁郁積和活動性肝病。

隨著他汀類藥的廣泛應(yīng)用，長療程、大劑量服藥或聯(lián)合用藥日益增多，對這類藥的安全性也引起了廣泛關(guān)注。最大限度地發(fā)揮他汀類藥的心血管保護(hù)作用、關(guān)注他汀類藥的肝臟不良反應(yīng)，是臨床非常重視的問題。

越來越多的臨床研究表明，他汀類藥對肝酶持續(xù)異常、NAFLD患者有治療效果，而且其不良反應(yīng)可以耐受［4-6］。對使用他汀類藥治療伴有肥胖的NAFLD進(jìn)行隨訪，時間長達(dá)10.3～16.3 a，結(jié)果表明患者的肝臟脂肪變性改善，但不能改善肝臟纖維化，提示慢性肝臟疾病患者可以安全地使用他汀類藥，并從治療中獲益。對于伴有高脂血癥的脂肪肝患者，如果沒有明顯的肝損害(如血清轉(zhuǎn)氨酶＞3倍正常值上限)、肝功能不全或失代償性肝硬化等，可以使用他汀類藥進(jìn)行降脂治療。而對于經(jīng)飲食控制及常規(guī)劑量的他汀類藥治療后膽固醇水平仍不能達(dá)標(biāo)的患者，可聯(lián)合用藥［7］，以更好地控制血脂。聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)發(fā)生率與單獨(dú)應(yīng)用他汀類藥治療沒有明顯差異［8］。

3 他汀類藥的肝臟安全性評價

他汀類藥是世界上處方量最大的一類藥，有學(xué)者甚至將他汀類藥對于動脈粥樣硬化的意義類同于青霉素對感染性疾病的意義。但隨著他汀類藥應(yīng)用范圍的拓寬，尤其是西立伐他汀(拜斯亭)的撤市，其安全性問題也日益受到關(guān)注。西立伐他汀(拜斯亭)于1997年上市，由于可引起嚴(yán)重的甚至危及生命的橫紋肌溶解癥，于2001年8月宣布撤市。雖然在整個處方中，由藥物引起的橫紋肌溶解癥和肝毒性少見，但對藥物安全性的關(guān)注是影響這類藥臨床應(yīng)用的重要因素。

他汀類藥的肝毒性是臨床廣為關(guān)注的問題。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，調(diào)節(jié)血脂藥可以導(dǎo)致血清轉(zhuǎn)氨酶增高和肝損害，慢性肝臟疾病患者須謹(jǐn)慎用調(diào)節(jié)血脂藥。從理論上講，調(diào)節(jié)血脂藥在降脂的同時，可促進(jìn)脂質(zhì)在肝內(nèi)蓄積，使血脂集中在肝臟代謝，加重肝臟負(fù)擔(dān)，進(jìn)而損害肝功能。雖然臨床研究已經(jīng)證實(shí)他汀類藥明確的降脂效果［9］，但由于對肝毒性的擔(dān)憂，影響了使用，許多高?；颊卟⑽唇邮芷渲委煟浣抵饔脦淼囊嫣帥]能得到充分體現(xiàn)。對于脂肪肝患者，考慮到他汀類藥明確的用藥禁忌，包括膽汁郁積和活動性肝病，更是嚴(yán)重限制了其的臨床應(yīng)用，使很多患者喪失了治療可帶來的獲益。

事實(shí)上，所有藥物都可能存在潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，而藥物治療應(yīng)對風(fēng)險和獲益進(jìn)行權(quán)衡。美國心臟病學(xué)會、美國心臟協(xié)會與美國國家心、肺、血研究所(ACC/AHA/NHLBI)建議，應(yīng)用他汀類藥治療時，應(yīng)加強(qiáng)對用藥注意事項、禁忌證的認(rèn)識，以及加強(qiáng)安全性監(jiān)測。其目的是加強(qiáng)合理用藥的監(jiān)管，而并非限制使用。對于合適的高危患者，合理使用他汀類藥的獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過風(fēng)險。目前，由于擔(dān)憂他汀類藥引起肝毒性，已經(jīng)影響了高脂血癥的常規(guī)降脂治療。正確評價藥物的肝臟安全性，有助于使患者從降脂治療中獲益，也有利于他汀類藥的風(fēng)險管理。

他汀類藥引起肝酶升高為0.5% ～2.0%，而且呈劑量依賴性。減量或停藥后多能恢復(fù)正常。對于一過性的肝酶升高，即使不調(diào)整藥物劑量或停藥，70%也可自行下降;對于肝酶升高的患者，繼續(xù)用藥未見肝衰竭的報道;使用大劑量他汀類藥，也沒有證據(jù)表明與明顯的肝損害及肝衰竭有關(guān)［10］。美國國家脂質(zhì)協(xié)會肝病專家組所起草的系統(tǒng)綜述中指出，血清轉(zhuǎn)氨酶增高雖然與他汀類藥治療相關(guān)，但這種不伴有血清膽紅素升高的孤立性轉(zhuǎn)氨酶異常，與嚴(yán)重的肝損害(如黃疸、膽汁淤積、肝硬化等)之間并沒有臨床或組織學(xué)上的必然聯(lián)系，也沒有發(fā)現(xiàn)他汀類藥與肝衰竭之間有因果關(guān)系，上述不良反應(yīng)可能是由于藥物引起的脂代謝變化而不是藥物本身所致。目前的臨床研究也表明，他汀類藥引起嚴(yán)重的肝損害較少見，是比較安全的調(diào)節(jié)血脂藥。來自美國食品藥品管理局(FDA)不良事件報告系統(tǒng)的資料顯示，使用他汀類藥的患者肝衰竭發(fā)生率并不高于對照組人群，至今還未見相關(guān)肝病導(dǎo)致死亡的報道。英國藥物安全委員會也對藥品不良事件資料匯總分析，認(rèn)為在2006年前的15年里，接受辛伐他汀治療者未發(fā)現(xiàn)與肝臟相關(guān)的致死性不良事件。因此，對于他汀類藥治療過程中常規(guī)定期監(jiān)測肝功能的做法，已經(jīng)受到質(zhì)疑。

《中國成人血脂異常防治指南》指出，輕度肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高［＜3倍正常上限(ULN)］不是他汀類藥的治療禁忌證，他汀類藥治療的明確禁忌證是膽汁淤積和活動性肝病。研究表明，NAFLD所致的肝功能輕中度異常的冠心病患者長期接受他汀類藥治療安全有效，可以降低心血管事件風(fēng)險，并有益于改善肝功能。英國《柳葉刀》雜志2010年發(fā)表的一項臨床研究報道(GREACE)［11］對阿托伐他汀與冠心病進(jìn)行評估分析，入選的冠心病患者中437例有輕中度肝功能異常(主要由NAFLD所致)，227例接受阿托伐他汀(24 mg·d－1)治療，210例未服用他汀類藥，結(jié)果顯示，阿托伐他汀組患者肝功能明顯改善(P＜0.000 1)，阿托伐他汀組與對照組心血管事件發(fā)生率分別為10%、30%(P＜0.000 1)，服用阿托伐他汀后相對風(fēng)險降低68%。GREACE研究還顯示，患者如果僅有肝臟轉(zhuǎn)氨酶輕度或中度升高，但不伴有器質(zhì)性肝損害證據(jù)，如肝腫大、黃疽、直接膽紅素升高和(或)凝血酶原時間延長等，就不應(yīng)作為拒絕使用他汀類藥的依據(jù)。在肝損害組，他汀類藥治療可以使已發(fā)生肝損害的患者獲益，能進(jìn)一步降低心血管事件風(fēng)險，與未接受他汀類藥治療的患者相比，接受他汀類藥治療者心血管事件的相對風(fēng)險顯著降低(P＜0.001)，這一獲益甚至超過了肝功能正常組接受他汀類藥與未接受他汀類藥的獲益(39%，P＜0.001)。同時也提示，對于肝功能輕度異常的冠心病患者或者冠心病合并脂肪肝或非酒精性肝損害者，他汀類藥除可降低心血管事件風(fēng)險外，還可改善肝功能。

4 他汀類藥在脂肪肝治療中的應(yīng)用與肝功能監(jiān)護(hù)

他汀類藥至今仍被明確禁止用于肝臟疾病活動期和不明原因肝臟轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高患者，而這些患者中很多合并高脂血癥，包括脂肪肝患者。這種明確的禁忌限制了很多已確診為具有心血管疾病危險因素的患者，包括脂肪肝患者的臨床獲益。他汀類藥對慢性乙型、丙型病毒性肝炎引起的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高患者的預(yù)后沒有影響，可以使伴高脂血癥的脂肪肝患者原先升高的肝臟轉(zhuǎn)氨酶下降［12］，也可降低乙型病毒性肝炎患者患肝細(xì)胞癌的危險［13］，只有失代償性肝硬化或急性肝衰竭才禁用他汀類藥。

綜合大量臨床證據(jù)［14，15］，他汀類藥治療脂肪肝引起嚴(yán)重肝毒性反應(yīng)的總體風(fēng)險很低，其獲益超過治療風(fēng)險。對NAFLD患者，因動脈粥樣硬化性血管事件和2型糖尿病通常是這部分患者致死、致殘的主要因素，故應(yīng)積極應(yīng)用他汀類藥治療，而不應(yīng)限制其使用。降脂治療的獲益不僅存在于單純性脂肪肝患者，甚至對病毒感染性肝病也有改善肝功能的作用［16］。他汀類藥改善NAFLD患者肝功能的機(jī)制尚不明確，考慮這類藥在預(yù)防心腦血管病方面的獲益，故應(yīng)加強(qiáng)其在臨床的使用。

與他汀類藥相關(guān)的轉(zhuǎn)氨酶增高，常見于用藥初期或增大劑量的前3個月內(nèi)，多為一過性無癥狀的血清ALT增高，減量或停藥后可恢復(fù)。70%的患者即使用藥劑量維持不變，血清轉(zhuǎn)氨酶也會自行下降;無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶異常與藥物劑量相關(guān);還未發(fā)現(xiàn)他汀類藥不同品種和劑量、年齡、性別、并存疾病(包括肝臟疾病)等因素與明顯的肝損害有關(guān)［17-20］。

目前，國內(nèi)外通行的做法依然是在他汀類藥治療前和治療中定期檢查肝功能生化指標(biāo)。盡管這種建議既缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，也沒有很好的經(jīng)濟(jì)學(xué)效益，還可引起沒有必要或者是不適當(dāng)?shù)耐Ｋ?。事?shí)上，轉(zhuǎn)氨酶增高并不是潛在的慢性肝臟疾病的敏感指標(biāo)，治療前的血清轉(zhuǎn)氨酶監(jiān)測并不能有效篩查出潛在的肝臟疾病患者，因為進(jìn)展性的肝纖維化和肝硬化患者的轉(zhuǎn)氨酶水平大多處于正常范圍。他汀類藥治療中所出現(xiàn)的無癥狀的單純轉(zhuǎn)氨酶升高也不等于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損傷。研究顯示，每年監(jiān)測10萬例患者，僅有110例ALT持續(xù)顯著異常，而其中的0.1%可能并發(fā)肝衰竭。但是，這種常規(guī)監(jiān)測導(dǎo)致很多患者喪失了治療機(jī)會，也喪失了他汀類藥治療的獲益［21］，在治療前及治療中定期監(jiān)測肝功能的臨床意義受到質(zhì)疑。但考慮到醫(yī)學(xué)和法律問題，在他汀類藥品說明書未變更之前，停止常規(guī)監(jiān)測肝功能的做法還有待時日。

美國脂質(zhì)學(xué)會(NLA)肝臟安全性專家組建議:(1)使用他汀類藥治療中，不需要常規(guī)監(jiān)測肝功能，但必須監(jiān)測出現(xiàn)的黃疸、疲乏、無力等肝中毒癥狀。(2)建議測定膽紅素，而不僅僅依靠ALT和(或)AST監(jiān)測肝功能。(3)治療期間，如果 ALT或AST在1～3倍ULN時，不必停藥。(4)如果ALT或AST超過3倍ULN，應(yīng)復(fù)查肝功能并隨訪患者，但不必停用他汀類藥。(5)如發(fā)現(xiàn)肝損害的客觀證據(jù)，需停藥。(6)慢性肝臟疾病、非酒精性和酒精性脂肪性肝炎患者，均可安全接受他汀類藥治療。

綜上所述，目前認(rèn)為，對于血脂異常的脂肪肝患者，如果存在轉(zhuǎn)氨酶輕度增高(＜3倍ULN)并且膽紅素和血清白蛋白正常，可應(yīng)用他汀類藥治療，但應(yīng)注意劑量的選擇(最低有效劑量)。治療中應(yīng)加強(qiáng)肝功能的監(jiān)測，必要時輔助保護(hù)肝細(xì)胞藥治療。治療中如果轉(zhuǎn)氨酶明顯增高或出現(xiàn)其他肝中毒癥狀時，應(yīng)立即停藥。從肝臟角度看，應(yīng)用他汀類藥進(jìn)行降脂治療是安全的，從預(yù)防心血管死亡的獲益來看，長期使用他汀類藥獲益更多。但在臨床治療中，也應(yīng)避免過于強(qiáng)調(diào)他汀類藥的降脂效果，而忽略對其用藥安全性的考慮。

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