慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治療的進(jìn)展

斯崇文(北京大學(xué)第一醫(yī)院，北京 100034)

乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布，全球慢性HBV感染者約為3.5億人;每年約有100萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞性肝癌(HCC)［1，2］。我國(guó)自 1992年起對(duì)全國(guó)新生兒接種乙肝疫苗納入計(jì)劃免疫后，1～59歲一般人群乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性率已由1992年的9.75%降至2006年的7.18%。其中慢性乙型肝炎患者約為2 000萬(wàn)人，是我國(guó)肝硬化和HCC的主要病因，對(duì)人民健康危害極大。

1 抗病毒治療的重要性和必要性

慢性乙型病毒性肝炎(CHB)是進(jìn)展性、難治性的傳染病，可進(jìn)展為肝硬化和HCC，發(fā)生的原因與持續(xù)高病毒水平密切相關(guān)，而感染性疾病最重要的治療就是病原學(xué)治療。Mommeja－Marin等［3］對(duì)26個(gè)前瞻性研究中血清乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV－DNA)水平與肝組織病變的相關(guān)性進(jìn)行回顧分析，發(fā)現(xiàn)病毒載量水平或變化與組織學(xué)分級(jí)、生化及血清學(xué)反應(yīng)具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和相關(guān)性，經(jīng)過(guò)抗病毒治療患者的肝組織炎癥活動(dòng)指數(shù)(HAI)得到了顯著改善，由此可見(jiàn)，抗HBV治療的目標(biāo)應(yīng)該是深刻和持久的病毒抑制。同時(shí)，有研究顯示，高病毒載量與肝硬化和HCC的發(fā)生成正相關(guān)［4，5］。因此，抗病毒治療是非常重要與必要的。

2 慢性乙型病毒性肝炎的治療目標(biāo)與治療終點(diǎn)

2.1 CHB的治療目標(biāo)

歐洲肝病研究學(xué)會(huì)(EASL)指南2009版治療目標(biāo)為:通過(guò)持續(xù)和最大限度抑制HBV復(fù)制，減輕肝組織病變，減少和防止疾病進(jìn)展至肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、HCC，改善生活質(zhì)量和提高生存率。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)、感染病分會(huì)2010年版指南關(guān)于CHB治療的總體目標(biāo)是:最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。從2個(gè)指南可看出:持久和最大限度抑制HBV才能達(dá)到CHB的治療目標(biāo)。

2.2 CHB的治療終點(diǎn)

(1)乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)(+)CHB理想的治療終點(diǎn)為持續(xù)地HBsAg轉(zhuǎn)陰伴有或不伴有血清轉(zhuǎn)換;滿(mǎn)意的治療終點(diǎn)為持續(xù)地病毒學(xué)應(yīng)答、生化應(yīng)答和HBeAg血清轉(zhuǎn)換;基本的治療終點(diǎn)為持續(xù)地HBV DNA檢測(cè)不出［實(shí)時(shí)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)檢測(cè)法顯示HBV DNA＜10～15 IU·mL－1或用最敏感的 PCR檢測(cè)法顯示 HBV DNA＜下限值］［6］。(2)HBeAg(－)CHB理想的治療終點(diǎn)為持續(xù)地HBsAg轉(zhuǎn)陰和伴有或不伴有血清轉(zhuǎn)換;基本的治療終點(diǎn)為持續(xù)地HBV DNA檢測(cè)不出。(3)HBeAg(+)和(－)CHB理想的治療終點(diǎn)為停止治療后持續(xù)HBsAg轉(zhuǎn)陰伴有或不伴有血清轉(zhuǎn)換;滿(mǎn)意的治療終點(diǎn)為停止治療后持續(xù)病毒學(xué)和生化應(yīng)答［HBeAg(+)CHB，持續(xù)HBeAg血清轉(zhuǎn)換］，基本的治療終點(diǎn)為長(zhǎng)期治療中維持病毒學(xué)應(yīng)答。

3 慢性乙型病毒性肝炎的抗病毒治療藥物及療效

國(guó)內(nèi)、外批準(zhǔn)上市的主要抗HBV藥有二類(lèi)，一類(lèi)是α干擾素，包括普通α干擾素、聚乙二醇化α干擾素(有pegIFN α－2a和pegIFN α－2b);另一類(lèi)為核苷(酸)類(lèi)似物，主要有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋(國(guó)內(nèi)正在做臨床試驗(yàn)，美國(guó)、歐盟已批準(zhǔn)上市)。這二類(lèi)抗病毒藥各有其優(yōu)缺點(diǎn)，α干擾素的優(yōu)點(diǎn)為:(1)有免疫調(diào)控和抗病毒作用;(2)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率較高，療效較持久;(3)無(wú)耐藥性;(4)有固定療程。α干擾素的缺點(diǎn)為:(1)抑制病毒作用較弱、較慢;(2)不良反應(yīng)較明顯;(3)需要注射給藥;(4)適應(yīng)證較窄，不宜用于肝臟失代償期患者。核苷(酸)類(lèi)似物的優(yōu)點(diǎn)為:(1)抑制病毒作用強(qiáng)而快;(2)不良反應(yīng)少而輕微;(3)可口服給藥;(4)適應(yīng)證較廣，可用于肝臟失代償期患者。核苷(酸)類(lèi)似物的缺點(diǎn)為:(1)療效不夠持久，停藥后易復(fù)發(fā);(2)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低;(3)不產(chǎn)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換者，無(wú)固定療程，須長(zhǎng)期維持治療;(4)長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥，使病毒突破和反彈、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高及病情惡化;(5)未達(dá)到治療終點(diǎn)而停藥者可出現(xiàn)病情惡化，尤其對(duì)肝硬化患者可發(fā)生肝衰竭。

多項(xiàng)研究對(duì)目前各抗病毒藥治療HBeAg(+)CHB的療效進(jìn)行了觀察，結(jié)果顯示，治療1 a療效顯著。其中HBeAg血清轉(zhuǎn)換率方面，除阿德福韋酯為12%外，聚二乙醇化α干擾素、拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋均超過(guò)20%，分別為30%、22%、22%、26%、21%;HBV DNA檢測(cè)不出的比例方面，聚二乙醇化α干擾素為25%，拉米夫定為39%，阿德福韋酯為21%，恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋則更顯著，分別為67%、60%、74%;ALT復(fù)常率方面，除聚二乙醇化α干擾素為39%、阿德福韋酯為48%外，拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋均超過(guò)65%，分別為66%、68%、77%、69%。另有研究對(duì)各抗病毒藥治療HBeAg(－)CHB的療效進(jìn)行了觀察，治療1 a，HBV DNA檢測(cè)不到的比例方面，聚二乙醇化α干擾素為63%，拉米夫定為72%，阿德福韋酯為51%，恩替卡韋為90%，替比夫定為88%，替諾福韋為92%;ALT復(fù)常率方面，各藥分別為38%、74%、72%、78%、74%、77%，各抗病毒藥對(duì)HBeAg(－)CHB均顯示出很好的療效。

4 慢性乙型病毒性肝炎的抗病毒治療策略

CHB需要長(zhǎng)期抗病毒治療，在評(píng)估選擇哪種抗病毒藥治療時(shí)，應(yīng)考慮療效、安全性、耐藥性、藥品價(jià)格、使用的方便性和患者的意愿及依從性?？共《境跏贾委煈?yīng)首選高效、低耐藥的抗病毒藥，如恩替卡韋、替諾福韋;優(yōu)化的個(gè)體化治療;加強(qiáng)核苷(酸)類(lèi)似物耐藥的預(yù)防和管理，以提高療效及減少耐藥，達(dá)到治療目標(biāo)和終點(diǎn)。

4.1 核苷(酸)類(lèi)似物抗病毒強(qiáng)度及耐藥基因屏障

耐藥基因屏障指產(chǎn)生抗病毒耐藥需要的耐藥位點(diǎn)數(shù)。拉米夫定于1998年上市，至今已十余年，其抗病毒強(qiáng)度為(++)，耐藥基因屏障為1;2002年上市的阿德福韋酯抗病毒強(qiáng)度為(+)，耐藥基因屏障為1;2005年上市的恩替卡韋、2006年上市的替比夫定、2008上市的替諾福韋抗病毒強(qiáng)度均為(++++)，但替諾福韋的耐藥基因屏障尚未發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋的耐藥基因屏障為3，替比夫定為1。

有研究［7－9］觀察了各核苷(酸)類(lèi)似物治療后的耐藥率，結(jié)果顯示，替諾福韋尚未發(fā)現(xiàn)耐藥位點(diǎn)，但對(duì)阿德福韋酯有交叉耐藥;拉米夫定、阿德福韋酯治療5 a后的耐藥率呈遞進(jìn)趨勢(shì)，分別為 23%、46%、55%、63%、71% 和 0、3%、11%、18%、29%，但阿德福韋酯耐藥率要顯著低于拉米夫定;替比夫定在第1年耐藥率為5%，第2年增至25%;恩替卡韋治療6 a后仍顯示出極低的耐藥率，第1、2年均＜1%，后面4 a均＜1.2%。另有研究分別觀察了恩替卡韋治療初治CHB患者和拉米夫定耐藥的CHB患者6 a的耐藥率，結(jié)果顯示，對(duì)于拉米夫定耐藥患者，恩替卡韋耐藥率也遞增，從6%增至57%，但對(duì)于初治患者，恩替卡韋的耐藥率則極低，第1年為0.2%，第2年為0.5%，后面4 a均為1.2%。

Marcellin［10］進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性對(duì)照、多中心試驗(yàn)觀察了替諾福韋治療CHB患者48周的臨床療效，對(duì)照組使用阿德福韋酯，結(jié)果顯示，治療48周后，替諾福韋組(日劑量300 mg)的臨床療效更顯著，與阿德福韋酯組(日劑量10 mg)比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且2組的安全性一致。另有研究對(duì)替諾福韋治療初治CHB患者、拉米夫定及阿德福韋酯耐藥CHB患者的療效進(jìn)行回顧性隊(duì)列分析發(fā)現(xiàn)，替諾福韋治療12個(gè)月療效顯著，治療中無(wú)病毒突破，僅1例患者有一過(guò)性的輕度肌酐升高。

van B?mmel等［11］對(duì)替諾福韋與阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥的CHB患者抗HBV療效進(jìn)行對(duì)比，高病毒載體的53例患者，35例給予替諾福韋治療72～130周，18例給予阿德福韋酯治療60～80周，觀察治療48周后患者HBV DNA水平的變化。替諾福韋治療的所有患者僅在幾周就表現(xiàn)出強(qiáng)大的、早期的HBV DNA ， ， HBV DNA下降水平則存在著相當(dāng)大的個(gè)體差異，僅44%患者HBV DNA水平低于下限值，而替諾福韋組為100%，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001);2組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。長(zhǎng)期治療至130周時(shí)，無(wú)證據(jù)表明使用替諾福韋治療的患者中存在HBV表型耐藥。因此，替諾福韋可能成為拉米夫定耐藥的HBV感染患者治療的有效替代。

國(guó)內(nèi)、外指南對(duì)CHB患者抗病毒治療的推薦:EASL(2012年版)建議使用聚乙二醇化α干擾素與核苷(酸)類(lèi)似物治療，后者首選恩替卡韋或替諾福韋。AASLD(2009年版)推薦初治首選聚乙二醇化干擾素α－2a、替諾福韋或恩替卡韋治療。我國(guó)CHB防治指南(2010年版)建議，如條件允許，初治時(shí)宜選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物。APASL(2012年版)亦優(yōu)先推薦使用恩替卡韋或替諾福韋。

4.2 CHB的優(yōu)化治療

應(yīng)實(shí)現(xiàn)優(yōu)化的個(gè)體化治療方案，治療前基線低HBV DNA(2×7 lg IU·mL－1)載量和高ALT［≥2個(gè)正常上限值(ULN)］水平可獲得更好的抗病毒療效;抗病毒治療后的早期病毒學(xué)應(yīng)答，可以預(yù)測(cè)持久療效和降低耐藥率;建立核苷(酸)類(lèi)似物治療的路線圖概念。

總之，對(duì)于CHB患者，早期病毒應(yīng)答可預(yù)測(cè)抗病毒治療的長(zhǎng)期療效和耐藥率;核苷酸類(lèi)似物治療路線圖是根據(jù)早期病毒應(yīng)答，決定下一步優(yōu)化治療方案，提高療效，降低耐藥率，實(shí)現(xiàn)優(yōu)化的個(gè)體化治療;早期病毒應(yīng)答觀察時(shí)間因不同核苷(酸)類(lèi)似物而異，拉米夫定或替比夫定為24周，阿德福韋酯為48周，恩替卡韋或替諾福韋的觀察時(shí)間尚有爭(zhēng)論;HBV DNA檢測(cè)應(yīng)盡可能使用敏感性高、重復(fù)性好的實(shí)時(shí)PCR法檢測(cè);早期病毒應(yīng)答指HBV DNA降至低于檢測(cè)值下限。

4.3 加強(qiáng)核苷(酸)類(lèi)似物耐藥的預(yù)防、治療與管理

抗病毒耐藥會(huì)使治療失敗，使病毒學(xué)突破、ALT升高及組織學(xué)病變惡化;導(dǎo)致肝臟疾病進(jìn)展，如肝炎急性發(fā)作、肝臟失代償、肝衰竭和提高發(fā)生肝硬化、HCC的風(fēng)險(xiǎn)及導(dǎo)致肝移植失敗;發(fā)生交叉耐藥、多藥耐藥，給后續(xù)抗病毒治療造成困難。

因此，為預(yù)防核苷(酸)類(lèi)似物耐藥，應(yīng)做到:(1)仔細(xì)詢(xún)問(wèn)抗病毒治療史，如是否用過(guò)核苷(酸)類(lèi)似物治療，如用過(guò)，應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)藥物種類(lèi)、劑量及療程、療效和耐藥。如有條件，應(yīng)作耐藥突變檢測(cè)。(2)避免不必要和不規(guī)則的治療。(3)初始治療選用高效、低耐藥的核苷(酸)類(lèi)似物，如恩替卡韋、替諾福韋，以快速持續(xù)抑制病毒載量至不可測(cè)水平，應(yīng)選擇高耐藥基因屏障的抗病毒藥。(4)加強(qiáng)耐藥監(jiān)測(cè):定期(3～6個(gè)月)進(jìn)行HBV DNA定量檢測(cè)，早期發(fā)現(xiàn)病毒學(xué)突破;必要時(shí)作耐藥突變檢測(cè)。(5)加強(qiáng)患者對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)和提高患者依從性。(6)早期應(yīng)答不完全，則應(yīng)及時(shí)換藥或加藥。(7)避免低耐藥基因屏障的核苷(酸)類(lèi)似物如拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯單藥或(和)序貫治療。

在患者依從情況下，早期發(fā)現(xiàn)病毒學(xué)突破時(shí)，應(yīng)及時(shí)換用或加用無(wú)交叉耐藥的抗病毒藥進(jìn)行挽救治療。拉米夫定耐藥者，首選換用替諾福韋或加用阿德福韋酯，或者換用恩替卡韋(但有恩替卡韋耐藥風(fēng)險(xiǎn));阿德福韋酯耐藥者，首選換用恩替卡韋(以前沒(méi)有拉米夫定耐藥)，或者加用拉米夫定或替比夫定，或者換用替諾福韋(但存在交叉耐藥);替比夫定耐藥者，首選換用替諾福韋或加用阿德福韋酯，或者換用恩替卡韋(但有恩替卡韋耐藥風(fēng)險(xiǎn));恩替卡韋耐藥者，首選換用替諾福韋，或者加用阿德福韋酯。

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